Η αλκαπτονουρία (McKusick 203500) είναι πολύ σπάνιο μεταβολικό νόσημα χαρακτηριζόμενο από αποβολή ομογεντισικού οξέος από τα ούρα, τα οποία σκουραίνουν όταν εκτεθούν στον ατμοσφαιρικό αέρα, αρθρίτιδα και ωχρονοσία. Ως ωχρονοσία χαρακτηρίζεται η κυανόμαυρη χρώση ορισμένων ιστών, όπως τα πτερύγια των ώτων και οι οφθαλμικοί ιστοί, η οποία παρατηρείται στην αλκαπτονουρία (Wirchow R, 1866; Osler W, 1904).

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα : Στις ΗΠΑ είναι 1/1.000.000 πληθυσμού. Στην Τσεχοσλοβακία και τον Αγιο Δομίνικο, 1/25.000 πληθυσμού.

Φυλή : Η αλκαπτονουρία παρατηρείται σε όλες τις φυλές, αν και είναι συχνότερη στη Σλοβακία (Cervenansky J et al, 1959) και την Δομινικανή Δημοκρατία (Milch RA, 1960).

Φύλο : Η αλκαπτονουρία είναι βαρύτερη στους άρρενες, αν και  παρατηρείται σε ίση συχνότητα και στα 2 φύλα (Harrold AJ, 1956).

Ηλικία : Η αλκαπτονουρία υπάρχει στη γέννηση.

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Η αλκαπτονουρία είναι αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα (Hogben L et al, 1932) οφειλόμενο σε ανεπάρκεια της οξειδάσης του ομογεντισικού οξέος, ενός ενζύμου το οποίο συμμετέχει στον καταβολισμό των αρωματικών αμινοξέων. Το ένζυμο αυτό καταλύει την μετατροπή του ομογεντισικού οξέος σε μαλεϋλακετοοξεικό, το οποίο τελικά μετατρέπεται σε φουμαρικό και ακετοξεικό οξύ (La Du BN, 1991). Στη διάρκεια του μεταβολισμού της φαινυλαλανίνης και της τυροσίνης σε φουμαρικό και ακετοξεικό οξύ, η ενζυμική αυτή ανεπάρκεια οδηγεί σε άθροιση ομογεντισικού οξέος σε διάφορα όργανα και ιστούς, προκαλώντας την διάχυτη κυανόμαυρη χρώση του δέρματος που χαρακτηρίζει την νόσο.

Το ομογεντισικό οξύ είναι άχρωμο σε διάλυμα, αλλά όταν εκτεθεί στον ατμοσφαιρικό αέρα, ιδιαίτερα με την παρουσία αλκαλίων, οξειδώνεται σε έγχρωμο πολυμερές υλικό, το οποίο ευθύνεται για την σκούρα χροιά των ούρων. Το φαινόμενο αυτό αυξάνεται σε αλκαλικό pH, γι΄αυτό και τα όξινα ούρα μπορεί να μην σκουρήνουν, ακόμα και μετά από πολλές ώρες παραμονής τους στον ατμοσφαιρικό αέρα. Αυτός είναι ένας από τους λόγους που η διάγνωση συχνά γίνεται στην ενηλικίωση, μόνον όταν εμφανισθεί η αρθρίτιδα ή η ωχρονοσία.

Προοδευτικά, το ομογεντισικό οξύ εναποτίθεται στους χόνδρους ολόκληρου του σώματος, όπου μετατρέπεται σε έγχρωμο πολυμερές υλικό μέσω ενζυμικής διαδικασίας η οποία συντελείται κυρίως στους κολλαγονικούς ιστούς. Με τον τρόπο αυτό, βαθμιαία οι φυσιολογικά διαφανείς ιστοί αποκτούν κυανή χροιά, η οποία όμως κανονικά δεν παρατηρείται μέχρι την ενηλικίωση, και αναπτύσσεται η ωχρονοτική αρθροπάθεια.

Η ανεπάρκεια της σουκράσης – ισομαλτάσης (Garnica AD et al, 1981) και ο νεογνικός υπερπαραθυρεοειδισμός (Stenn FF et al, 1977) μπορεί να συγκληρονομούνται με την αλκαπτονουρία. Η ωχρονοσία μπορεί να είναι και εξωγενής, οφειλόμενη σε διάφορες βλαπτικές ουσίες, όπως η φαινόλη, η τρινιτροφενόλη, το βενζένιο και η υδροκινόνη. Στην εξωγενή ωχρονοσία η αρθροπάθεια η παρατηρούμενη στην αλκαπτονουρία απουσιάζει.

Ωχρονοτικές δερματικές αλλοιώσεις παρατηρούνται και στο 35% των Αφρικανών που χρησιμοποιεί σκευάσματα υδροκινόνης 6-8% και μετά από την τοπική εφαρμογή καρβολικού οξέος σε δερματικά έλκη. Παρόμοιες δερματικές και χόνδρινες αλλοιώσεις μπορεί να εμφανισθούν μετά την χορήγηση κινακρίνης και σε περιοχές ενέσεων κινίνης. Οι κινίνες αναστέλλουν άμεσα την οξειδάση του ομογεντισικού οξέος.

Oι αλκαπτονουρικοί ασθενείς έχουν αυξημένη συχνότητα HLA-DR7 συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό (Aliberti G et al, 2001), ένδειξη ότι το αντιγόνο αυτό παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία και την κλινική έκφραση της νόσου.

Νοσήματα συνδεόμενα με αλκαπτονουρία :

• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
• Αληθής πολυκυτταραιμία
• Νόσος Addison
• Πολυκυστικοί νεφροί
• Σακχαρώδης διαβήτης
• Υπερουριχαιμία
• Ψωρίαση

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι αλκαπτονουρικοί ασθενείς είναι συνήθως ασυμπτωματικοί στην παιδική και νεανική ηλικία (Cooper PA, 1951; Bunim JJ et al, 1957; Minno AM and Rogers JA, 1957), αν και η υπέρχρωση των ούρων μπορεί να παρατηρηθεί και στην παιδική ηλικία. Τα συμπτώματα οφείλονται στις ωχρονοτικές εναποθέσεις σε διάφορα όργανα και ιστούς.

ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

Σκουρόχρωμα ούρα, τα οποία χρωματίζουν τις πάνες του βρέφους και συνήθως θέτουν την διάγνωση της νόσου μετά την γέννηση.

Λέπτυνση και κυανόμαυρη χρώση των πτερυγίων των ώτων, ακολουθούμενη από δομικές αλλοιώσεις με δυσκαμψία, ανωμαλίες του περιγράμματος και αποτιτάνωση (στη 4η δεκαετία της ζωής). Κυανόμαυρη χρώση μπορεί να παρατηρηθεί και σε άλλες περιοχές του σώματος, όπως βλέφαρα, παρειές, μέτωπο, άκρη ρινός, οδόντες (Siekert RG and Gibilisco JA, 1970), μασχάλες, πλευροστερνικές και πλευροσπονδυλικές αρθρώσεις, γεννητικά όργανα, κυψελίδα ώτων, κοίτες ονύχων, δέρμα, παλάμες και πέλματα (Vijaikumar M et al, 2000), σκληρά μήνιγγα (Liu W and Prayson RA, 2001), στοματικός βλεννογόνος, λάρυγγας, τύμπανο ωτός, εκτείνοντες τένοντες χεριών. Στα χέρια, φαίνεται καλύτερα όταν ο ασθενής κάνει γροθιά.

Κυανόμαυρες κηλίδες μεταξύ σκληρού και έσω κανθού. Παρατηρούνται συνήθως στην 3^η δεκαετία της ζωής και σπάνια στην παιδική ηλικία.

ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Αρτηριοσκλήρυνση
• Εμφρακτα
• Καρδιακά φυσήματα
• Δευτεροπαθής ασβέστωση αορτικής βαλβίδας (Mori S et al, 1994), η οποία μπορεί να είναι τόσο σοβαρή, ώστε να απαιτήσει επείγουσα αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (Dereymaeker L et al, 1990)
• Στένωση της αορτής (Vavuranakis M et al, 1998; Gonzales ME, 1999; Cercek M et al, 2002; Yoshikai M et al, 2004)
• Ισχαιμική καρδιοπάθεια (Vavuranakis M et al, 1998), η οποία οδηγεί σε έμφραγμα του μυοκαρδίου, είναι συχνή αιτία θανάτου.

ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ

• Διόγκωση και λιθίαση προστάτη
• Νεφρολιθίαση
• Νεφρική ανεπάρκεια, συνήθως σε όψιμα στάδια (Venkataseshan VS et al, 1992; Kazancioglu R et al, 2004)

ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ

• Ξηρότητα φάρυγγα
• Δυσφαγία
• Βράγχος φωνής
• Δύσπνοια

ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ.

Η προσβολή των αρθρώσεων (ωχρονοτική αρθροπάθεια) παρουσιάζεται την 3η και 4η δεκαετία της ζωής, αν και μπορεί να εμφανισθεί ενωρίτερα και είναι βαρύτερη στους άνδρες. Ηπια, ακόμα και εκτεταμένη, ωχρονοτική αρθροπάθεια έχει αναφερθεί και στα παιδιά. Οι πλέον χαρακτηριστικές εκδηλώσεις της ωχρονοτικής αρθροπάθειας είναι διάχυτη ασβέστωση του μεσοσπονδυλίου δίσκου με στένωση του μεσάρθριου διαστήματος, και ειδικού τύπου αρθροπάθεια του αξονικού σκελετού και των περιφερικών αρθρώσεων.

Περιφερική αρθρίτιδα. Παρατηρείται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με την πάροδο της ηλικίας (Yules JH, 1957; O’ Brien WM et al, 1961). Αφορά αρχικά στα χέρια, τις πηχεοκαρπικές, τα ισχία, τα γόνατα και τους ώμους και εκδηλώνεται με πόνο, περιορισμό της κινητικότητας και ύδραρθρο. Οι ύδραρθρος είναι αποτέλεσμα ερεθισμού του αρθρικού υμένα από τα τμήματα του κατεστραμμένου χόνδρου.

Η αρθροπάθεια κλινικά είναι παρόμοια με οστεοαρθρίτιδα, αλλά, σε αντίθεση με αυτήν, εντοπίζεται σε ασυνήθιστες για εκφυλιστική αρθροπάθεια περιοχές, ενώ φείδεται συνήθως των ιερολαγονίων διαρθρώσεων. Η ωχρονοτική αρθροπάθεια των ισχίων και των γονάτων μπορεί να είναι τόσο βαριά, ώστε να απαιτήσει ολική αρθροπλαστική (Carrier DA and Harris CM, 1990). Μπορεί ακόμα να προκαλέσει οξείες εξάρσεις, υποδυόμενες ΡΑ, και να οδηγήσει σε πλήρη, ανεπανόρθωτη αναπηρία. Στις περιπτώσεις αυτές έχει τα κλινικά χαρακτηριστικά ρευματοειδούς αρθρίτιδας, αλλά ακτινολογική εικόνα βαριάς οστεοαρθρίτιδας.

Δυσκαμψία και χαμηλή οσφυαλγία, κατάργηση της φυσιολογικής οσφυικής λόρ-δωσης, θωρακική κύφωση, περιορισμός της κινητικότητας της ΣΣ και της έκπτυξης του θώρακα. Η όλη εικόνα υποδύεται αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα

Κήλη μεσοσπονδυλίου δίσκου, η οποία μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου (Reddy DR and Prasad VS, 1998) ή να προκαλέσει οξέα συμπτώματα σε ασθενείς με χρόνια νόσο.

Προσβολή της ατλαντοαξονικής άρθρωσης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού (Kusakabe N et al, 1995).

Αυτόματη ρήξη τενόντων, η οποία μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου (Manoj Kumar RV and Rajasekaran S, 2003).

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Αυξημένα ποσά ομογεντισικού οξέος ανευρίσκονται στα ούρα, το αίμα και άλλους ιστούς. Επειδή συχνά η αλκαπτονουρία δεν εκδηλώνεται με σκουρόχροα ούρα, συνιστάται αναζήτηση του ομογεντισικού οξέος στα ούρα όλων των ασθενών με ακτινολογική εικόνα οστεοαρθρίτιδας, ιδιαίτερα σε ασυνήθιστες περιοχές (π.χ. ώμοι, αγκώνες, κ.ά.).

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Σπονδυλική στήλη 

• Ασβέστωση μεσοσπονδυλίων δίσκων. Είναι το πλέον χαρακτηριστικό ακτινολογικό εύρημα της αλκαπτονουρίας στην ΣΣ, ιδίως την ΟΜΣΣ. Οφείλεται στην εναπόθεση κρυστάλλων απατίτη, κυ ρίως στις εσωτερικές ίνες του ινώδους δακτυλίου.
• Οστεοπόρωση των γειτονικών με την ασβέστωση σπονδυλικών σωμάτων
• Στένωση μεσοσπονδυλίων διαστημάτων  με φαινόμενο κενού
• Οστεοποίηση μεσοσπονδυλίων δίσκων με σχηματισμό μεσοσπονδύλιων γεφυρών στα χείλη των σωμάτων και κατάργηση του μεσοσπονδυλίου διαστήματος. Οι γέφυρες αυτές μπορεί να υποδύονται τα συνδεσμόφυτα της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας
• Μικρά οστεόφυτα
• Κατάργηση οσφυικής λόρδωσης

Περιφερικές αρθρώσεις. Τα ακτινολογικά ευρήματα ποικίλλουν ανάλογα με την εκάστοτε προσβληθείσα αρθρική περιοχή και παρατηρούνται κυρίως στα γόνατα :

• Στένωση μεσάρθριου διαστήματος
• Οστική σκλήρυνση
• Καταστροφή και κατάτμηση με ενδαρθρικά οστικά σωμάτια
• Μικρά οστεόφυτα
• Ασβέστωση, οστεοποίηση και ρήξη τενόντων

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Επισκοπικά, οι προσβληθέντες ιστοί (π.χ. λάρυγγας, πλευροχόνδρινες συμβολές, τρα-χεία) έχουν κυανόμαυρη χροιά. Ιστολογικά παρατηρούνται εναποθέσεις καφε-κίτρινων κοκκίων κυρίως στο χόριο, όπως και στα μακροφάγα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τους αποκρινείς αδένες και την βασική μεμβράνη της επιδερμίδας, τους χόνδρους και τους ελαστικούς ιστούς. Στην εξωγενή ωχρονοσία παρατηρούνται ωχρονοτικές κολλαγόνες ίνες και ποικίλη, συχνά κοκκιωματώδης, κυτταρική διήθηση του δέρματος.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Το 25% των ατόμων με αλκαπτονουρία δεν εμφανίζει σκουρόχροα ούρα, γι΄αυτό και πολλοί ασθενείς με ωχρονοσία παραμένουν αδιάγνωστοι μέχρι την ενήλικη ζωή. Αλλοτε, η αλκαπτονουρία είναι ασυμπτωματική και η διάγνωσή της γίνεται στο 30ό-39ο έτος της ηλικίας από τις κυανόμαυρες κηλίδες του σκληρού. Η διάγνωση της αλκαπτονουρίας γίνεται από την κλινική εικόνα (σκουρόχροα ούρα, κυανόχροες κηλίδες σκληρού) και τα ακτινολογικά ευρήματα (κυρίως ασβέστωση μεσοσπονδυλίων δίσκων, εικόνα εκφυλιστικής αρθροπάθειας ασυνήθιστων αρθρικών περιοχών) και επισφραγίζεται με την ανεύρεση αυξημένων ποσοτήτων ομογεντισικού οξέος στα ούρα (Seegmiller JE et al, 1961; Hill A et al, 1972).

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

• Ρευματική καρδιοπάθεια (στένωση αορτής – μιτροειδούς)
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Οστεοαρθρίτιδα

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

• Αρθροπάθεια
• Πιθανώς καρδιαγγειακή νόσος

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Οι ασθενείς με αλκαπτονουρία έχουν φυσιολογική διάρκεια ζωής.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία της αλκαπτονουρίας.

• Φυσιοθεραπεία
• Αναλγητικά
• Ανάπαυση
• Διαιτητική μείωση πρόσληψης φαινυλαλανίνης και τυροσίνης, η οποία ελαττώνει την απέκκριση του ομογεντισικού οξέος
• Βιταμίνη C (έως 1 gr ημερησίως), σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες. Το ασκορβικό οξύ, λόγω της αντιοξειδωτικής δράσης του, αναστέλλει την μετατροπή του ομογεντισικού οξέος στο πολυμερές υλικό που εναποτίθεται στους χόνδρινους ιστούς. Ο διαιτητικός περιορισμός των πρωτεϊνών, σε συνδυασμό με βιταμίνη C (1 gr/24ωρο σε 2 δόσεις) μπορεί να μειώσει σημαντικά την απέκκριση του ομογεντισικού οξέος, τον αρθρικό πόνο και τις ακτινολογικές αλλοιώσεις (Morava E et al, 2003).
• Νιτισινόνη. Σε χαμηλές δόσεις (0.35 mg bid ακολουθούμενες από 1.05 mg bid), μειώνει σημαντικά την απέκκριση του ομογεντισικού οξέος από τα ούρα και τον αρθρικό πόνο (Suwannarat P et al, 2005).
• Ολική αρθροπλαστική γόνατος – ισχίου (εάν είναι απαραίτητη).