Η οξαπροζίνη, λόγω του μακρού της t(1/2), μπορεί να χορηγηθεί σε μία καθημερινή δόση, αλλά δεν υπερέχει θεραπευτικά των άλλων ΜΣΑΦ που είναι σε χρήση. Από πλευράς ασφάλειας, έχει περίγραμμα τοξικότητας παρόμοιο με  των άλλων ΜΣΑΦ.

16.3.7.1   ΧΗΜΕΙΑ

Οξαπροζίνη (Oxaprozin)

• Χημικό όνομα : 4,5-diphenyl-2-oxazole-propionic acid
• Μοριακός τύπος : C₁₈H₁₅NO₃

ΕΙΚΟΝΑ 40 : Συντακτικός τύπος οξαπροζίνης

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ : Η οξαπροζίνη είναι λευκή έως υπόλευκη σκόνη, με ελαφρά οσμή, μοριακό βάρος 293,3 και σημείο τήξης 162-163^ο C. Είναι ελαφρώς διαλυτή στο οινόπνευμα και αδιάλυτη στο ύδωρ, με συντελεστή μερισμού οκτανόλης/ύδωρ 4.8 σε φυσιολογικό pH (7.4) και pKa σε ύδωρ 4.3.

16.3.7.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η οξαπροζίνη έχει αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες σε πειραματόζωα. Αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών στην οδό του αραχιδονικού οξέος, αν και ο ακριβής τρόπος δράσης της δεν είναι γνωστός. Η αντιφλεγμονώδης δράση της, μετά από την χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 1.200 mg, δεν είναι σταθερή. Λόγω του μακρού της t(1/2), η οξαπροζίνη φθάνει σε σταθερή κατάσταση μετά από αρκετές ημέρες.

ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ - ΤΡΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ :

• Έχει σημαντική συνεργική κατασταλτική δράση στο προκαλούμενο από καραγενίνη οίδημα των άκρων ποδών, σε συνδυασμό με διφλουνιζάλη, σε αρουραίους (Palmer DG et al, 1985).
• Έχει οξεία αναλγητική δράση, χορηγούμενη εφάπαξ σε δόση 1.200 mg, στον άνθρωπο. Η αναλγητική δράση οφείλεται τόσο στην αναστολή της κυκλοξυγενάσης, όσο και της υδρολάσης της ανανδαμίδης.
• Μειώνει το ουρικό οξύ του ορού, λόγω ουρικοζουρικής δράσης (Goldfarb S et al, 1985).

16.3.7.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση :

• Mπορεί να προκαλέσει έξαρση νεοπλασμάτων του ήπατος (αδενωμάτων και καρκινωμάτων), χορηγούμενη μακροχρόνια σε άρρενες CD ποντικούς, αλλ΄όχι σε θήλεις CD ποντικούς ή αρουραίους
• Δεν έχει γενοτοξική ή μεταλλαξιογόνο δράση.
• Δεν επηρεάζει την γονιμότητα σε θήλεις και άρρενες αρουραίους, σε δόσεις έως 200 mg/kg /24ωρο (1.180 mg/m²). Πάντως, χορηγούμενη επί 6 μήνες σε δόσεις 37.5-150 mg/kg/24 ωρο (750-3.000 mg/m²) ή 37.5 mg/kg/24ωρο επί 42 ημέρες, προκαλεί εκφύλιση των όρχεων σε σκύλους
• Δεν προκαλεί ανωμαλίες της ανάπτυξης σε αρουραίους και ποντικούς, σε δόσεις 50-200 mg/kg/24 ωρο (225-900 mg/m²), Πάντως, χορηγούμενη σε κουνέλια σε δόσεις 7.5-30 mg/kg/24ωρο (συνήθης ανθρώπινη δόση), προκαλεί δυσπλασία των εμβρύων.

Δράση στο γαστρεντερικό (γαστροτοξικότητα) : Η οξαπροζίνη έχει πολύ ηπιότερες ελκογόνες ιδιότητες από άλλα ΜΣΑΦ στα πειραματόζωα και τον άνθρωπο (Rainsford KD, 1988).

Σε ποντικούς και αρουραίους, χορηγούμενη per os σε δόση 100 mg/kg, μειώνει τις συγκεντρώσεις της PGE₂, αλλά δεν προκαλεί αλλοιώσεις ή ερεθισμό του γαστρικού βλεννογόνου (Rains-ford KD, 1988).

Σε ποντικούς, προκαλεί ηπιότερη γαστρεντερική αιμορραγία από την ιμπουπροφαίνη, την ασπιρίνη και το [4-(3-μεθυλ-2-βουτενυλ)φαινυλ]προπιονικό οξύ (Suwa T et al, 1987). Η μικρότερη γαστροερεθιστικότητά της στους ποντικούς μπορεί να οφείλεται στη μικρή σχετικά απορρόφησή της από τον γαστρικό βλεννογόνο και κυρίως από το λεπτό έντερο, στην ήπια ανασταλτική της δράση στην παραγωγή των προσταγλανδινών, κυρίως του γαστρικού βλεννογόνου, και πιθανώς στις μοναδικές δομικές ιδιότητές της.

Σε υγιή άτομα, σε δόσεις 600-1.200 mg/24ωρο, έχει ηπιότερη γαστροερεθιστική δράση από 50 mg ινδομεθακίνης (Lucker PW et al, 1987) και 3.9 gr ασπιρίνης (Lussier A et al, 1982).

16.3.7.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Η οξαπροζίνη, χορηγούμενη per os, έχει μεγάλη βιοδιαθεσιμότητα (95%). Μετά την per os χορήγησή της, απορροφάται και φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από 3-5 ώρες. Οι τροφές μπορεί να μειώσουν τον βαθμό, αλλ’ όχι την έκταση, της απορρόφησης της οξαπροζίνης. Τα αντιόξινα δεν επηρεάζουν την απορρόφηση της οξαπροζίνης.

Μετά από επανειλημμένες δόσεις, η κάθαρση της ολικής οξαπροζίνη αυξάνεται, ενώ του ελεύθερου φαρμάκου μειώνεται. Η ανάστροφη αυτή φαρμακοκινητική συμπεριφορά αποδίδεται στην εξαρτώμενη από την πρωτεϊνική σύνδεση συγκέντρωση και στον κορεσμένο μεταβολισμό της οξαπροζίνης (Karim A, 1996).

Στον άνθρωπο, η οξαπροζίνη, σε δόση 1.200 mg, έχει τον μεγαλύτερο σχεδόν t(1/2) (55 ώρες) απ’ όλα τα ΜΣΑΦ, γι’ αυτό και μπορεί να χορηγηθεί σε μίαν ημερήσια δόση. Έχει ισχυρή συγγένεια με την περιοχή της βενζοδιαζεπίνης/ινδόλης και συνδέεται με την περιοχή της βαρφαρίνης, αλλά με μικρότερη συγγένεια (Aubry AF et al, 1995). Η οξαπροζίνη συνδέεται σε ποσοστό 99.9% με τις λευκωματίνες του πλάσματος.

Στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος, η ποσότητα του φαρμάκου που υπάρχει στους ιστούς αποτελεί το 40-60% του συνολικού φαρμάκου του σώματος και είναι ανάλογο με την δόση, δεδομένου ότι οι ιστοί δεν κορέννυνται με τις συνήθεις κλινικές δόσεις.

Η ελεύθερη οξαπροζίνη αποτελεί το φαρμακολογικά ενεργό συστατικό. Το μέσο επίπεδο των ελεύθερων συγκεντρώσεων του φαρμάκου αυξάνεται αναλογικά με την δόση του. Όσο οι συγκεντρώσεις του στους ιστούς αυξάνονται σε μεγαλύτερες δόσεις, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται με κορεσμό της πρωτεϊνικής σύνδεσης. Επιπρόσθετα, η αύξηση της ελεύθερης οξαπροζίνης οδηγεί σε αύξηση της κάθαρσης.

Όταν η δόση της οξαπροζίνης αυξάνεται από 600 σε 1.200 mg ημερησίως, η κάθαρση κατά την σταθερή κατάσταση της ολικής οξαπροζίνης αυξάνεται από 0.25, σε 0.34 l/ώρα και ο φαινόμενος όγκος κατανομής κατά την σταθερή κατάσταση, από 10, σε 12.5 L, ενώ o Cmax μειώνεται από 25, σε 21, ώρες.

Ο τελικός t(1/2) της απομάκρυνσης της οξαπροζίνης είναι σχεδόν διπλάσιος από τον t(1/2) της άθροισης, λόγω αύξησης της σύνδεσης και μείωσης της κάθαρσης σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στην κλινική πράξη επιτυγχάνονται μετά από 4-7 ημέρες. Σε ασθενείς που παίρνουν 600-1.200 mg οξαπροζίνης ημερησίως επί πολλούς μήνες, τα επίπεδα της ελεύθερης και της συνδεδεμένης με πρωτείνες οξαπροζίνης στο πλάσμα κυμαίνονται μεταξύ 98-230 μg/ml, ανταποκρινόμενα σε επίπεδα ελεύθερου φαρμάκου 0.10-0.40 μg/ml.

Σε ασθενείς που κάνουν αιμοδιύλιση ή έχουν νεφρική ανεπάρκεια, η φαρμακοκινητική της οξαπροζίνης μπορεί να μεταβληθεί σημαντικά. Στους ασθενείς αυτούς, η οξαπροζίνη πρέπει να χορηγείται σε δόσεις <600 mg/24ωρο, αυξανόμενες με προσοχή εάν δεν έχουν ικανοποιητικό αποτέλεσμα. Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να επηρεάσει την σύνδεση και μειώνει την ελεύθερη κάθαρση και τον ελεύθερο όγκο κατανομής της οξαπροζίνης. Η οξαπροζίνη, λόγω της ισχυρής σύνδεσής της με τις πρωτείνες του πλάσματος, δεν καθαίρεται με την αιμοδιύλιση.

Η ηλικία, το φύλο και η αντισταθμιζόμενη καρδιακή ανεπάρκεια δεν επηρεάζουν την σύνδεση με τις πρωτείνες του πλάσματος ή την φαρμακοκινητική της οξαπροζίνης.

Σε ασθενείς με ΡΑ, η οξαπροζίνη συγκεντρώνεται πολύ περισσότερο στον αρθρικό υμένα, παρά στο αρθρικό υγρό ή το αίμα (Kurowski M and Thabe H, 1989).

Η οξαπροζίνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ με μικροσωμική οξείδωση (65%) και σύνδεση με γλυκουρονικό οξύ (35%) και στη συνέχεια παράγεται μικρή ποσότητα (<5%) ενεργών φαινολικών μεταβολιτών. Όλοι οι συνδεδεμένοι με γλυκουρονικό οξύ μεταβολίτες είναι ανενεργοί.

Η αναλλοίωτη οξαπροζίνη απεκκρίνεται σε μικρό μόνο βαθμό στη χολή και δεν συμμετέχει σημαντικά στον εντεροηπατικό κύκλο. Οι γλυκουρονιδικοί μεταβολίτες της οξαπροζίνης αποβάλλονται από τα ούρα (65%) και τα κόπρανα (35%), ενώ το αναλλοίωτο φάρμακο απεκκρίνεται ελάχιστα.

16.3.7.5   ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ - ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.3.7.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Αμινογλυκοσίδες

Αλληλεπιδράσεις : Στα πρόωρα νεογνά, η οξαπροζίνη, όπως άλλα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα.

Μηχανισμός : Η οξαπροζίνη μπορεί να προκαλέσει άθροιση των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα μειώνοντας την σπειραματική διήθηση.

Συστάσεις :

• Η δόση των αμινογλυκοσιδών πρέπει να μειώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με οξαπροζίνη.
• Στη διάρκεια της θεραπείας με οξαπροζίνη η δόση των αμινογλυκοσιδών πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με τα επίπεδά τους στον ορό και την νεφρική λειτουργία.

Η₂-αναστολείς

Αλληλεπιδράσεις : Η σιμετιδίνη και η ρανιτιδίνη αυξάνουν την AUC και επομένως μειώνουν κατά 20% την ολική σωματική κάθαρση της οξαπροζίνης (Scavone JM et al, 1986; Dixon JS and Page MC, 1991).

Συστάσεις : Η αλληλεπίδραση αυτή δεν έχει κλινική σημασία, γι΄αυτό και ιδιαίτερες συστάσεις δεν χρειάζονται.

Αντιπηκτικά

Αλληλεπιδράσεις : Η οξαπροζίνη μπορεί να παρέμβει στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, να παρατείνει την αιμορραγία και να προκαλέσει γαστρεντερικό έλκος, αλλά δεν επηρεάζει την in vitro σύνδεση της βαρφαρίνης με τις πρωτείνες του πλάσματος και τον χρόνο προθρομβίνης.

Συστάσεις :

• Οι ασθενείς που θεραπεύονται με οξαπροζίνη ταυτόχρονα με αντιπηκτικά πρέπει να παρακολουθούνται μήπως εμφανίσουν κλινικά σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας
• Οι ασθενείς που θεραπεύονται με αντιπηκτικά per os μπορεί να εμφανίσουν, αν και σπάνια, αυξημένη υποπροθρομβιναιμική ανταπόκριση, γι΄αυτό και πρέπει να παρακολουθούν τον χρόνο προθρομβίνης όταν αρχίζουν την θεραπεία με οξαπροζίνη.

Β-αναστολείς

Αλληλεπιδράσεις : Η οξαπροζίνη, σε δόση 1.200 mg/24ωρο, χορηγούμενη ταυτόχρονα με 100 mg μετοπρολόλης, μπορεί να αυξήσει σημαντικά, αλλά παροδικά, την αρτηριακή πίεση (Halabi A et al, 1989).

Συστάσεις : Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται τακτικά σε ασθενείς θεραπευόμενους με β-αναστολείς που αρχίζουν θεραπεία με οξαπροζίνη.

Επτιφιμπατίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η επτιφιμπατίδη αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, γι΄αυτό και πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση (θρομβολυτικά, αντιπηκτικά per os, ΜΣΑΦ, διπυριδαμόλη, τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη). Εκτός από την επτιφιμπατίδη, και άλλοι αναστολείς GP IΙb/IIIa των αιμοπεταλίων μπορεί να προκαλέσουν φαρμακολογική συνέργεια. 

Συστάσεις : Η ταυτόχρονη θεραπεία με οξαπροζίνη και επτιφιμπατίδη πρέπει να αποφεύγεται για να μην προκύψουν δυνητικά αθροιστικές φαρμακολογικές δράσεις.

Κυκλοσπορίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση της κυκλοσπορίνης με οξαπροζίνη μπορεί να αυξήσει την νεφροτοξικότητα και των 2 αυτών φαρμάκων. 

Μηχανισμός : Είναι άγνωστος. Γενικά, τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν την νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης, πιθανώς λόγω ελάττωσης της σύνθεσης της νεφρικής προστακυκλίνης.

Συστάσεις : Η οξαπροζίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοσπορίνη και κάτω από προσεκτικό, συχνό, έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας.

Μεθοτρεξάτη

Αλληλεπιδράσεις : Η οξαπροζίνη, όπως άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να μειώσει την νεφρική κάθαρση και/ή την σωληναριακή απέκκριση και να αυξήσει τις φαρμακολογικές και τοξικές δράσεις (καταστολή μυελού, ηπατοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, σοβαρή στοματίτιδα, κ.α.) της μεθοτρεξάτης.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος.

Συστάσεις :

• Εάν υπάρχουν ενδείξεις αλληλεπίδρασης της οξαπροζίνης με μεθοτρεξάτη, μπορεί να χρειασθεί μείωση της δόσης της μεθοτρεξάτης ή μεγαλύτερη δόση λευκοβορίνης.
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με οξαπροζίνη ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα και να τροποποιείται κατάλληλα η δόση της.

Προβενεσίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η προβενεσίδη μπορεί να αναστείλει τον ηπατικό μεταβολισμό και να αυξήσει τις φαρμακολογικές και τοξικές δράσεις της οξαπροζίνης.

Συστάσεις : Εάν η τοξικότητα της οξαπροζίνης αυξηθεί, η δόση της προβενεσίδης πρέπει να τροποποιείται ανάλογα.

Σαλικυλικά

Αλληλεπιδράσεις : Η ασπιρίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της οξαπροζίνης, όπως και άλλων ΜΣΑΦ, στον ορό.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι γνωστός. Τα σαλικυλικά πιθανώς ανταγωνίζονται την σύνδεση των ΜΣΑΦ στα σημεία σύνδεσής τους με τις πρωτείνες και αυξάνουν τον μεταβολισμό των ΜΣΑΦ.

Συστάσεις : Ο συνδυασμός της ασπιρίνης με ένα άλλο ΜΣΑΦ δεν έχει μεγαλύτερο όφελος από την θεραπεία με κάθε ένα φάρμακο ξεχωριστά και δεν δικαιολογεί τον κίνδυνο επιπρόσθετης τοξικότητας.

Φάρμακα που δεν αλληλεπιδρούν με την οξαπροζίνη

• Αντιόξινα
• Ακεταμινοφαίνη
• Συζευγμένα οιστρογόνα

16.3.7.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Οστεοαρθρίτιδα
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
• Νόσος Αδαμαντιάδη-Behcet
• Εξωαρθρικός ρευματισμός
• Πόνος μετά από χειρουργικές επεμβάσεις

16.3.7.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Υπερευαισθησία στο φάρμακο ή τα συστατικά του
• Ιστορικό ρινικών πολυπόδων, αγγειοοιδήματος και βρογχόσπασμου από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ.
• Κύηση
• Γαλουχία
• Ενεργό πεπτικό έλκος ή γαστρεντερική αιμορραγία

16.3.7.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.3.7.9.1   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η οξαπροζίνη, σε δόσεις 600-1.200 mg/24ωρο, βελτιώνει τον πόνο, την δυσκαμψία και την λειτουργικότητα σε ασθενείς με ΟΑ του ισχίου ή/και του γόνατος (Ginsberg F and Famaey JP, 1984;  Weaver A et al, 1995; Makarowski W et al, 1996).

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την οξαπροζίνη

• Δικλοφενάκη

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την οξαπροζίνη

• Ασπιρίνη (2.600-3.200 mg/24ωρο)
• Πιροξικάμη (20 mg/24ωρο)
• Ναβουμετόνη (1.000-1.500 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου (Makarowski W et al, 1996) ή λιγότερο (Weaver A et al, 1995) αποτελεσματική από την οξαπροζίνη
• Ναπροξένη (750 mg/24ωρο)

16.3.7.9.2   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η οξαπροζίνη, σε δόση 600-1.800 mg/24ωρο, μειώνει τον αριθμό των επώδυνων αρθρώσεων, τον πόνο, την ευαισθησία και την διάρκεια της πρωινής δυσκαμψίας και βελτιώνει την κινητικότητα των αρθρώσεων (Jamar R and Dequeker J, 1978; Reynolds WJ et al, 1979).

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την οξαπροζίνη

• Ασπιρίνη (3.9 gr/24ωρο) : Είναι λιγότερο ή εξίσου αποτελεσματική με την οξαπροζίνη (Hubsher JA et al, 1979)
• Ιμπουπροφαίνη
• Ναπροξένη
• Πιροξικάμη

ΜΣΑΦ περισσότερο αποτελεσματικά από την οξαπροζίνη

• Σουλινδάκη (400 mg/24ωρο) (Zuccollo R et al, 1983) : Βελτιώνει την πρωινή δυσκαμψία, τον χρόνο βάδισης και τον δείκτη Ritchie στον ίδιο βαθμό με την οξαπροζίνη, αλλά και την λειτουργικότητα των χειρών.

16.3.7.9.3   ΝΕΑΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η οξαπροζίνη, σε δόση 10-20 mg/kg/24ωρο, είναι αποτελεσματική στη ΝΡΑ (Miller LG, 1992).

16.3.7.9.4   ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ

Η οξαπροζίνη, σε δόση 1.200 mg/24ωρο, είναι εξίσου αποτελεσματική και τοξική με 100 mg δικλοφενάκης/24ωρο (Santo JE and Queiroz MV, 1988).

16.3.7.9.5   ΝΟΣΟΣ ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ - BEHCET

Η οξαπροζίνη μπορεί να βελτιώσει την αρθρίτιδα και το οζώδες ερύθημα της νόσου (Takeuchi A et al, 1984).

16.3.7.9.6   ΟΞΕΙΑ ΤΕΝΟΝΤΙΤΙΔΑ ΚΑΙ ΘΥΛΑΚΙΤΙΔΑ

Η οξαπροζίνη είναι αποτελεσματική και ασφαλής εξίσου με την φαινυλοβουταζόνη (400 mg/24ωρο).

16.3.7.9.7   ΠΟΝΟΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΣΤΟΜΑΤΙΚΕΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ 

Ανακουφίζεται με την οξαπροζίνη περισσότερο από την ασπιρίνη (Winter L Jr and Post A, 1983).

16.3.7.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Οι συχνότερες επιπλοκές της οξαπροζίνης προέρχονται από το γαστρεντερικό.

16.3.7.10.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Κοιλιακή ενόχληση/πόνος, κράμπες (<3%)
• Ανορεξία (<3%)
• Διάρροια (3-9%)
• Δυσκοιλιότητα (3-9%)
• Δυσπεψία (3-9%)
• Ναυτία με/ή χωρίς εμέτους (3-9%)
• Εμετοι (<3%)
• Μετεωρισμός κοιλιάς (<3%)
• Διαταραχές της γεύσης
• Στοματίτιδα (<1%)
• Πεπτικό έλκος και/ή γαστρεντερική αιμορραγία
• Αιμορραγία από το ορθό ή τις αιμορροΐδες
• Παγκρεατίτιδα

16.3.7.10.2   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

• Διαταραχές ηπατικής λειτουργίας
• Ηπατίτιδα
• Θανατηφόρα οξεία ηπατική ανεπάρκεια (Purdum PP 3rd et al, 1994)

16.3.7.10.3   ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Κατάθλιψη
• Καταπράϋνση
• Υπνηλία
• Σύγχυση
• Διαταραχές ύπνου
• Αδυναμία
• Κακουχία

16.3.7.10.4   ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Οίδημα
• Μεταβολές αρτηριακής πίεσης
• Παλμοί

16.3.7.10.5   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Αναιμία
• Θρομβοπενία
• Λευκοπενία
• Εκχυμώσεις
• Ακοκκιοκυττάρωση
• Παγκυτταροπενία

16.3.7.10.6   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Συμπτώματα λοίμωξης ανώτερου αναπνευστικού

16.3.7.10.7   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

• Κνησμός
• Κνίδωση
• Φωτοευαισθησία
• Αποφολιδωτική δερματίτιδα
• Πολύμορφο ερύθημα
• Θανατηφόρα τοξική επιδερμόλυση (Paul CN et al, 1998)
• Σύνδρομο Stevens-Johnson
• Ψευδοπορφυρία (Ingrish G and Rietschel RL, 1996; Al-Khenaizan S et al, 1999)
• Αλωπεκία
• Εξάνθημα

16.3.7.10.8   ΑΠΟ ΤΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ

• Θόλωση όρασης
• Επιπεφυκίτιδα
• Βαρηκοΐα
• Ίλιγγος

16.3.7.10.9   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Δυσουρία
• Συχνουρία
• Αιματουρία
• Οξεία διάμεση νεφρίτιδα
• Μεμβρανώδης νεφροπάθεια
• Νεφρωσικό σύνδρομο
• Νεφρική ανεπάρκεια
• Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
• Μείωση/αύξηση εμμηνορρυσίας

16.3.7.10.10   ΑΛΛΕΣ

• Σύνδρομο «πανικού» (Hough DW et al, 1995)
• Απόκτηση/απώλεια βάρους
• Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

16.3.7.11   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Εκδηλώσεις : Δεν έχουν αναφερθεί με την οξαπροζίνη. Γενικά, οι εκδηλώσεις υπερδοσολογίας από άλλα ΜΣΑΦ συνίστανται σε λήθαργο, υπνηλία, ναυτία, εμέτους και επιγαστρικό πόνο, ενίοτε γαστρεντερική αιμορραγία και κώμα και σπάνια υπέρταση, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και αναπνευστική καταστολή. Οι περισσότερες αναστρέφονται με την υποστηρικτική αγωγή.

Θεραπεία : Δεν υπάρχουν ειδικά αντίδοτα. Η αντιμετώπιση είναι συμπτωματική :

• Έμετος και/ή ενεργός άνθρακας (60-100 gr σε ενήλικες, 1-2 gr/kg στα παιδιά), με ένα ωσμωτικό καθαρτικό, εάν ο ασθενής αντιμετωπισθεί μέσα στις 4 πρώτες ώρες από της λήψης μεγάλων δόσεων του φαρμάκου (5-10 φορές μεγαλύτερες της συνήθους) ή έχει συμπτώματα
• Προκλητή διούρηση, αλκαλοποίηση των ούρων ή αιμοδιύλιση : Μπορεί να μην έχουν αποτέλεσμα, λόγω της ισχυρής σύνδεσης της οξαπροζίνης με τις πρωτείνες.

16.3.7.12   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Η οξαπροζίνη, λόγω διασταυρούμενης αντιδραστικότητας, μπορεί να δώσει ψευδώς θετικά αποτελέσματα στην ανίχνευση των βενζοδιαζεπινών στα ούρα με ανοσοπροσδιορισμό (Camara PD et al, 1995). Ο διαχωρισμός της οξαπροζίνης από τις βενζοδιαζεπίνες μπορεί να γίνει με αέρια χρωματογραφία/φασματογραφία μάζας.

16.3.7.13   ΚΥΗΣΗ

Στα ζώα : Τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν δυστοκία, να καθυστερήσουν τον τοκετό και να επιταχύνουν την σύγκλειση του εμβρυϊκού βοτάλειου πόρου. Η οξαπροζίνη ελαττώνει την επιβίωση των νεαρών αρουραίων, γι΄ αυτό και πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια του 3^ου τριμήνου της κύησης.

Στον άνθρωπο : Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες με την χρήση της οξαπροζίνης στη διάρκεια της κύησης, γι΄ αυτό και η οξαπροζίνη πρέπει να χορηγείται στη διάρκεια της κύησης μόνον όταν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο.

16.3.7.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Η οξαπροζίνη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν. Δεν είναι γνωστό κατά πόσον απεκκρίνεται στο γυναικείο γάλα και, επειδή η δράση της στα νεογνά δεν έχει προσδιορισθεί, η χορήγησή της στη διάρκεια της γαλουχίας πρέπει να γίνεται με προσοχή.

16.3.7.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : H οξαπροζίνη δεν συνιστάται στα νεογνά.

Παιδιά : Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της οξαπροζίνης στα παιδιά δεν έχει προσδιορισθεί.

Ηλικιωμένοι : Η οξαπροζίνη, παρά τον μακρό της t(1/2), δεν είναι τοξικότερη σε ηλικιωμένα άτομα από την ασπιρίνη ή την ιμπουπροφαίνη, αν και οι παρενέργειες της προέρχονται από τα ίδια όργανα (γαστρεντερικό, νεφροί, αιμοποιητικό, ήπαρ). Γι΄ αυτό και, σε ηλικιωμένα άτομα, τροποποίηση της δόσης της οξαπροζίνης για φαρμακοκινητικούς λόγους δεν είναι απαραίτητη, αν και, λόγω του μικρότερου σωματικού βάρους και άλλων νοσημάτων που συχνά έχουν οι ηλικιωμένοι, πρέπει να χορηγείται σε μειωμένη δόση.

Κύηση : Η χορήγηση της οξαπροζίνης πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια της κύησης.

Γαλουχία : H οξαπροζίνη είναι προτιμότερο να αποφεύγεται σε γυναίκες που θηλάζουν.

Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, σπάνια, κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ επί 3-6 ή 12 μήνες, η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται περίπου σε 1% και 2-4%, αντίστοιχα.

Ο κίνδυνος ανάπτυξης πεπτικού έλκους και γαστρεντερικής αιμορραγίας, εκτός από το ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών νοσημάτων, αλκοολισμού, καπνίσματος, κ.ά., δεν φαίνεται να συνδέεται με άλλους παράγοντες κινδύνου (π.χ. ηλικία, φύλο). Πάντως, οι ηλικιωμένοι ή εξασθενημένοι ασθενείς φαίνεται ότι ανέχονται το έλκος ή την αιμορραγία λιγότερο από άλλους. Η γαστρεντερική αιμορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε οξέως πάσχοντες από άλλες καταστάσεις, στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα. Η θεραπεία με μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ πιθανώς ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο γαστρεντερικών επιπλοκών. 

Όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, η οξαπροζίνη μπορεί να προκαλέσει έξαρση πεπτικού έλκους ή γαστρεντερική αιμορραγία. Γι΄ αυτό οι ασθενείς που θεραπεύονται μακροχρόνια με οξαπροζίνη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή μήπως αναπτύξουν έλκος και γαστρεντερική αιμορραγία, ακόμα και χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα. Ακόμα, η οξαπροζίνη συνιστάται να χορηγείται στη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση.

Ηπατοτοξικότητα : Σε ασθενείς με αντισταθμιζόμενη ηπατική κίρρωση δεν μεταβάλλεται η διάθεση της ελεύθερης οξαπροζίνης, γι’ αυτό και τροποποίηση της δόσης δεν είναι απαραίτητη. Πάντως, επειδή η οξαπροζίνη αποβάλλεται κυρίως με ηπατικό μεταβολισμό, οι πάσχοντες από σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά.

Η οξαπροζίνη μπορεί να προκαλέσει οριακή αύξηση μιας ή περισσότερων ηπατικών δοκιμασιών έως το 15% των ασθενών. Οι διαταραχές αυτές μπορεί να επιδεινωθούν, να παραμείνουν αμετάβλητες ή να υποχωρήσουν παρά την συνέχιση του φαρμάκου. Σε <1% των ασθενών, η SGOT αυξάνεται πάνω από το 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων.

Συμπτώματα και/ή σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών στη διάρκεια της θεραπείας με οξαπροζίνη πρέπει να διερευνώνται με προσοχή, γιατί μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερος, θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια). Αν και οι αντιδράσεις αυτές είναι σπάνιες, εάν οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), η οξαπροζίνη πρέπει να διακόπτεται.

Νεφροτοξικότητα : Σε ασθενείς με προϋπάρχουσες καταστάσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση της νεφρικής αιματικής ροής (νεφρική, ηπατική ή καρδιακή ανεπάρκεια, μεγάλη ηλικία ασθενούς, θεραπεία με διουρητικά), στις οποίες οι νεφρικές προσταγλανδίνες βοηθούν στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, η οξαπροζίνη μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη μείωση της παραγωγής προσταγλανδινών και απορρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας.

Όπως και άλλα ΜΣΑΦ, η οξαπροζίνη μπορεί να προκαλέσει μικρή αύξηση των επιπέδων της ουρίας και της κρεατινίνης στον ορό χωρίς κλινικά σημεία ή συμπτώματα. Γι’ αυτό και, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου θεραπευόμενους μακροχρόνια με οξαπροζίνη, πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία εάν εμφανισθούν εκδηλώσεις αζωθαιμίας, όπως κακουχία, κόπωση ή απώλεια της όρεξης.

Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή υποβαλλόμενους σε αιμοκάθαρση, η  φαρμακοκινητική της οξαπροζίνης μπορεί να μεταβληθεί σημαντικά, γι’ αυτό και η αρχική δόση της οξαπροζίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 600 mg, με προσεκτική αύξηση της δόσης, εάν δεν έχει αποτέλεσμα. Η οξαπροζίνη δεν απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση λόγω της ισχυρής σύνδεσής της με τα λευκώματα.

Καρδιαγγειακά νοσήματα : Σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η σύνδεση της οξαπροζίνης με τις πρωτείνες μειώνεται λόγω της υποκείμενης νόσου ή ταυτόχρονης χορήγησης άλλων φαρμάκων, οδηγώντας σε αντισταθμιστική μείωση των επιπέδων της ολικής οξαπροζίνης και αύξηση του όγκου κατανομής και της κάθαρσης της οξαπροζίνης (Ochs HR et al, 1986).

Σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, η οξαπροζίνη, λόγω της δράσης της στις νεφρικές προσταγλανδίνες, μπορεί να επιδεινώσει την κατακράτηση των υγρών από τους νεφρούς, γι΄ αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης, μη αντιρροπούμενη καρδιοπάθεια ή θεραπευόμενους μακροχρόνια με διουρητικά ή με καταστάσεις που ευνοούν την κατακράτηση υγρών.

Αναιμία : Μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς θεραπευόμενους με οξαπροζίνη, σαν αποτέλεσμα κατακράτησης υγρών, απώλειας αίματος από το γαστρεντερικό ή καταστολής της ερυθροποίησης. Οι ασθενείς που παίρνουν μακροχρόνια οξαπροζίνη πρέπει να ελέγχουν την αιμοσφαιρίνη και τον αιματοκρίτη τους κατά διαστήματα, ανάλογα με την κλινική τους κατάσταση.

Διαταραχές της πήξης του αίματος : Η οξαπροζίνη μπορεί να επηρεάσει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και να παρατείνει τον χρόνο ροής. Γι’ αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχές της αιμόστασης που πρόκειται να χειρουργηθούν.

Λοιμώξεις : Η οξαπροζίνη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να συγκαλύψει τις συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις των λοιμώξεων, γι΄ αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσες λοιμώξεις. 

Περιφερικό οίδημα-κατακράτηση υγρών : Έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς θεραπευόμενους με οξαπροζίνη, γι΄ αυτό και η οξαπροζίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε κατακράτηση υγρών.

16.3.7.16   ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Οστεοαρθρίτιδα : 1.200 mg εφάπαξ ημερησίως. Σε κανονικού βάρους ασθενείς με ήπια έως μέτρια νόσο, η συνήθης αρχική δόση είναι 600 mg ημερησίως. Εάν επιβάλλεται ταχεία έναρξη δράσης, η οξαπροζίνη μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ σε δόση 1.200-1.800 mg (όχι >26 mg/ kg).

Δόσεις >1.200 mg/24ωρο πρέπει να επιφυλάσσονται για ασθενείς βάρους >50 kg, με φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία, μικρό κίνδυνο πεπτικού έλκους και βαρύτερη νόσο. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1.800 mg, σε διηρημένες δόσεις.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα : 1.200 mg εφάπαξ ημερησίως, σε ασθενείς με φυσιολογικό σωματικό βάρος. Σε μερικούς ασθενείς μπορεί να χορηγηθούν μικρότερες ή μεγαλύτερες δόσεις. Σε ασθενείς με αζωθαιμία η αρχική δόση συνιστάται να μην υπερβαίνει τα 600 mg.

Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα : 10-20 mg/kg/24ωρο.

16.3.7.17   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

 16.3.7.18   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Δισκία : Κάθε δισκίο περιέχει 600 mg οξαπροζίνης και άλλα, ανενεργή, συστατικά (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μεθυλκυτταρίνη, στεαρικό μαγνήσιο, πολακρυλινικό κάλιο, άμυλο, πολυαιθυλενογλυκόλη και διοξείδιο τιτανίου).

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΟΞΑΠΡΟΖΙΝΗΣ

Η οξαπροζίνη, λόγω του μακρού της t(1/2), μπορεί να χορηγηθεί σε μία καθημερινή δόση, αλλά δεν υπερέχει θεραπευτικά των άλλων ΜΣΑΦ που είναι σε χρήση. Από πλευράς ασφάλειας, έχει περίγραμμα τοξικότητας παρόμοιο των άλλων ΜΣΑΦ.