ΝΟΣΟΣ STILL ΤΩΝ ΕΝΗΛΙΚΩΝ (Adult onset Still’s disease; AOSD)

«Η νόσος του Still των ενηλίκων είναι ένα σπάνιο φλεγμονώδες νόσημα χαρακτηριζόμενο από υψηλούς αιχμηρούς πυρετούς, παροδικό, μη κνιδωτικό, κηλιδώδες ή κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα χρώματος σολομού στον κορμό και τα μέλη, αρθρίτιδα και πολυοργανική προσβολή».

Η ετήσια συχνότητα της AOSD ανέρχεται σε 0.16 περιπτώσεις/100. 000 άτομα, με ίση κατανομή μεταξύ των 2 φύλων.

Ο επιπολασμός της είναι <1 άτομο/100,000 πληθυσμού. Οι γυναίκες προσβάλλονται συχνότερα από τους άνδρες.

Δεν γνωρίζουμε που οφείλεται η AOSD. Ενοχοποιούνται διάφοροι λοιμογόνοι παράγοντες, όπως ορισμένοι ιοί, η yersinia enterocolitica και το μυκόπλασμα της πνευμονίας. Υποστηρίζεται ακόμα ότι στη γένεσή της μπορεί να παίζουν ρόλο γενετικοί παράγοντες. Σε μερικές περιπτώσεις η AOSD έχει οικογενή επίπτωση και έχει αναφερθεί σε διδύμους.

• Αιματολογικές διαταραχές (αντιδραστικό αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία)
• Απώλεια βάρους
• Εξάνθημα
• Καρδιοπνευμονική νόσος (περικαρδίτιδα, πλευριτικές συλλογές, παροδικές πνευμονικές διηθήσεις, οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, μυοκαρδίτιδα)
• Κοιλιακός πόνος
• Λεμφαδενοπάθεια και σπληνομεγαλία
• Μυοσκελετικές εκδηλώσεις (μυαλγίες, αρθραλγίες, αρθρίτιδα)
• Πονόλαιμος
• Προσβολή ήπατος
• Πυρετός

Εξάνθημα

Το κλασσικό εξάνθημα της AOSD έρχεται και φεύγει, έχει χρώμα σολομού, είναι κηλιδώδες ή κηλιδοβλατιδώδες και παρουσιάζεται μαζί με τον πυρετό. Εντοπίζεται κυρίως στον κορμό, τα χέρια και τα πόδια, αλλά μπορεί να εμφανισθεί ακόμα και στις παλάμες, τα πέλματα και, μερικές φορές, το πρόσωπο.

Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα νόσου Still των ενηλίκων

Πρέπει να το ψάχνουμε σε περιοχές που πιέζονται από τα ρούχα ή την ζώνη, όπως και κάτω από τους μαστούς. Μπορεί να εμφανισθεί σε περιοχές του δέρματος που έχουν ερεθισθεί ή ξυστεί με τα νύχια ή με ένα αιχμηρό αντικείμενο (φαινόμενο Koebner ή ισομορφική απάντηση).

Φαινόμενο Koebner

Καρδιοπνευμονική νόσος

• Περικαρδίτιδα
• Πλευριτικές συλλογές
• Παροδικές πνευμονικές διηθήσεις
• Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια
• Μυοκαρδίτιδα

Λεμφαδενοπάθεια και σπληνομεγαλία

• Μικρή ευαισθησία και διόγκωση των αυχενικών λεμφαδένων. Η λεμφαδενοπάθεια μπορεί να συνυπάρχει με σπληνομεγαλία. Όταν συνδυάζεται με τον πυρετό και την λευκοκυττάρωση της νόσου μπορεί να αποδοθεί σε λέμφωμα.

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις :

Αρθραλγίες, αρθρίτιδα και μυαλγίες. Η αρθρίτιδα συνήθως είναι ήπια, παροδική και ολιγοαρθρική. Αργότερα όμως μπορεί να εξελιχθεί σε βαρύτερη, καταστρεπτική πολυαρθρίτιδα. Προσβάλλει τα γόνατα, καρπούς, ποδοκνημικές, αγκώνες, εγγύς φαλαγγοφαλαγγικές και ώμους. Σύντηξη των αρθρώσεων του καρπού είναι χαρακτηριστική της AOSD.

Οι μυαλγίες μπορεί να είναι έντονες και αναπηρικές και συμπίπτουν με τις εξάρσεις του πυρετού. 

Προσβολή ήπατος

Η AOSD παρουσιάζεται συνήθως με εκδηλώσεις ήπιας ηπατίτιδας και, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, με οξεία, απειλητική για την ζωή, ηπατική ανεπάρκεια.  

Πυρετός

Ο πυρετός της AOSD είναι συνήθως αμφημερινός ή διπλός αμφημερινός, έχει δηλ. τα εξής χαρακτηριστικά :

• Εμφανίζεται καθημερινά και ανεβαίνει 1-2 φορές την ημέρα στους 39^ο ή και περισσότερο και στη συνέχεια υποχωρεί σε φυσιολογικά ή και χαμηλότερα από τα φυσιολογικά επίπεδα
• Είναι χαρακτηριστικός της συστηματικής νόσου, αλλά μπορεί να μην παρουσιάζεται με την μορφή αυτή
• Μπορεί να παρατηρηθεί οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, αλλά τυπικά παρουσιάζεται τις απογευματινές ή βραδινές ώρες μαζί με το εξάνθημα. Τις πρωϊνές ώρες μπορεί να κάτω από τα φυσιολογικά επίπεδα
• Συνδέεται με το εξάνθημα και τις αρθραλγίες.

Η AOSD μπορεί επίσης να παρουσιασθεί με πυρετό άγνωστης αιτιολογίας (FUO) και, σε μερικές περιοχές, είναι συχνό αίτιο FUO.

Αμφημερινός πυρετός

Φαρυγγίτιδα

Σοβαρή, μη πυώδης φαρυγγίτιδα είναι συχνή.

Eργαστηριακά ευρήματα παθογνωμονικά της AOSD δεν υπάρχουν, αλλά, σε συνδυασμό με τις κλινικές εκδηλώσεις, πρέπει να βάζουν στη σκέψη την AOSD.

Εργαστηριακά ευρήματα AOSD :

• Aύξηση ΤΚΕ και CRP
• Ορθόχρωμη, νορμοκυτταρική αναιμία (Hb ≤10 g/dL)
• Αντιδραστική θρομβοκυττάρωση (συχνά)
• Αύξηση SGOT/SGPT και LDH
• Αύξηση φερριτίνης ορού. Τιμές φερριτίνης >3.000 ng/mL σε ασθενείς με εκδηλώσεις συμβατές με AOSD πρέπει να βάζουν στην σκέψη την AOSD, εφ΄ όσον ο άρρωστος δεν έχει βακτηριδιακές ή ιογενείς λοιμώξεις. Πάντως, η υπερφερριτιναιμία δεν είναι ειδική της AOSD.
• Ελάττωση γλυκοζυλιωμένης φερριτίνης ορού
• Μεγάλη αύξηση της IL-18 στον ορό
• Αύξηση IL-6 και IL-8, TNF-a και ιντερφερόνης-γ
• Αντιπυρηνικά αντισώματα, RF : Είναι αρνητικά. Η απουσία τους είναι ένα από τα ελάσσονα κριτήρια της AOSD. Πάντως, σε χαμηλούς τίτλους μπορεί να βρεθούν σε <10% των ασθενών και να αποπροσανατολίσουν την διάγνωση
• Υπεργαμμασφαιριναιμία (>60%).
• Συμπλήρωμα ορού : Είναι φυσιολογικό ή υψηλό, σε αντίθεση με ενεργό ΣΕΛ με νεφρίτιδα.

Kλασικό ακτινολογικό εύρημα της AOSD είναι η μη διαβρωτική στένωση των καρπομετακάρπιων (ιδιαίτερα του 2^ου και 3^ου μετακαρπίου) και των μεσοκάρπιων αρθρώσεων, η οποία συχνά εξελίσσεται σε οστική αγκύλωση.

Λιγότερο συχνά ακτινολογικά ευρήματα είναι αγκύλωση της ΑΜΣΣ, των αρθρώσεων του ταρσού ή των άπω φαλαγγοφαλαγγικών αρθρώσεων.

Ασυνήθιστη επιπλοκή της AOSD είναι η καταστροφή του ισχίου και, λιγότερο συχνά, του γόνατος, η οποία μπορεί να χρειασθεί ολική αρθροπλαστική.

Η διάγνωση της AΟSD γίνεται αφού αποκλείσουμε άλλες νοσολογικές καταστάσεις, κυρίως συστηματικές λοιμώξεις, κακοήθη νεοπλάσματα (π.χ. λέμφωμα) και διάχυτες αγγειίτιδες.

Δεν υπάρχει εξέταση ειδική για να μπεί η «σφραγίδα» της AΟSD. Χρησιμοποιούνται μερικά διαγνωστικά κριτήρια, όπως τα κριτήρια του Yamaguchi και συν. και του Fautrel. Στην καθημέρα πράξη χρησιμοποιούνται τα κριτήρια του Yamaguchi γιατί είναι περισσότερο ευαίσθητα.  

Μείζονα κριτήρια

• Πυρετός (θερμοκρασία >39^ο C για διάστημα >1 εβδομάδας)
• Λευκοκυττάρωση >10x109 /L
• Τυπικό εξάνθημα
• Αρθραλγίες (που υπάρχουν >2 εβδομάδες)

Ελάσσονα κριτήρια

• Πονόλαιμος
• Λεμφαδενοπάθεια
• Σπληνομεγαλία
• Τρανσαμινασαιμία 
• Αρνητικός ρευματοειδής παράγοντας ή ΑΝΑ  

Τα κριτήρια αυτά απαιτούν την παρουσία 5 εκδηλώσεων, από τα οποία τουλάχιστον τα 2 είναι μείζονα.

Για την διάγνωση χρειάζονται χρειάζονται 4 μείζονα ή 3 μείζονα και 2 ελάσσονα κριτήρια.

Μείζονα κριτήρια :

• Πυρετός ≥39ο C
• Αρθραλγίες
• Παροδικό ερύθημα
• Φαρυγγίτιδα
• Πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα ≥80% ή
• Γλυκοζυλιωμένη φερριτίνη ≤20%.

Ελάσσονα κριτήρια

• Τυπικό εξάνθημα ή λευκοκυττάρωση ≥10,000/mm3.

Λοιμώξεις

Βακτηριδιακές

• Λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα
• Φυματίωση
• Βρουκέλλωση
• Υερσινίωση

Ιογενείς

• Ηπατίτιδα Β και C
• HIV
• Epstein-Barr
• Παρβοϊός Β19
• Ερυθρά

Κακοήθη νοσήματα

• Λευχαιμία
• Λέμφωμα Hodgkinκαι μη-Hodgkin
• Νεοπλάσματα συμπαγών οργάνων
• Μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα  

Συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα

• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
• Σύνδρομο Sjogren
• Σαρκοείδωση
• Αγγειίτιδες (συνδεόμενη με αντιουδετεροφιλικά κυτταροπλασματικά αντισώματα, από υπερευαισθησία)
• Κοκκιωμάτωση Wegener
• Οζώδης πολυαρτηρίτιδα
• Οροαρνητική ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Σαρκοείδωση
• Σύνδρομο Churg-Strauss
• Σύνδρομο Schnitzler
• Σύνδρομο Sweet
• Φλεγμονώδης μυοσίτιδα

Αλλα νοσήματα

• Αιμοφαγοκυτταρικά σύνδρομα
• Αυτοάνοση ουδετεροπενία
• Υποτροπιάζοντα σύνδρομα πυρετού (π.χ. οικογενής μεσογειακός πυρετός)
• Φλεγμονώδης εντεροπάθεια
• Φαρμακευτικές αντιδράσεις

Η φυσική ιστορία της AOSD μπορεί να διακριθεί σε 3 τύπους :

1.  Αυτοπεριοριζόμενος (μονοκυκλικός τύπος)

Αποτελεί το 19-44% των περιπτώσεων.

Συνδέεται συνήθως με μία απλή έξαρση της νόσου, η οποία φεύγει μετά από 2-4 εβδομάδες

2.  Διαλείπων (πολυκυκλικός τύπος)

Αποτελεί το 10-41% των περιπτώσεων.

Υποτροπιάζουσες συστηματικές ή αρθρικές εξάρσεις της νόσου. Μεταξύ των εξάρσεων μεσολαβούν διαστήματα κλινικής ύφεσης διάρκειας 2 εβδομάδων έως 2 ετών.

3.  Χρόνιος τύπος (περίπου 30-50%)

Επίμονη ενεργός νόσος οφειλόμενη κυρίως σε εγκατεστημένη καταστρεπτική αρθρίτιδα, αν και στο 25% έχει προσωρινή ύφεση σε διάστημα ενός έτους.

• Κεραυνοβόλος ηπατίτιδα
• Ηπατική εγκεφαλοπάθεια
• Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC)
• Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο

Αρχίζουμε με ένα ΜΣΑΦ

Σε ασθενείς με σχετικά ήπια νόσο, η θεραπεία αρχίζει με ένα ΜΣΑΦ, συνήθως ινδομεθακίνη (2 mg/kg/24ωρο), αλλά και άλλα ΜΣΑΦ, όπως π.χ. ιμπουπροφαίνη 800 mg/6ωρο ή ναπροξένη 500 mg/12ωρο.

Πότε δίνουμε κορτιζόνη ;

• Πρεδνιζόνη per os (0.5-1.0 mg/kg/24ωρο) σε αρρώστους με επίμονη αναιμία, περικαρδίτιδα, υψηλό πυρετό, αναπηρικές αρθρικές εκδηλώσεις, ορογονίτιδα ή μεγάλη τρανσαμινασαιμία.
• Δεξαμεθαζόνη ή ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης, εάν αποτύχει η πρεδνιζόνη
• Ενδοφλέβιες ώσεις κορτικοστεροειδών σε εκδηλώσεις απειλητικές για την ζωή (σοβαρή προσβολή ήπατος, καρδιακός επιπωματισμός, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη).
• Ενδαρθρικές εγχύσεις κορτικοστεροειδών (σε αρρώστους με χρόνια αρθρίτιδα)

Τροποποιητικά αντιρευματικά φάρμακα (DMARDS)

Είναι εναλλακτική θεραπεία της AOSD. Προτιμάται η μεθοτρεξάτη (συνήθως σε συνδυασμό με βιολογικούς παράγοντες) και η κυκλοσπορίνη. Σαν θεραπεία συντήρησης δώστε αζαθειοπρίνη, κυκλοσπορίνη/τακρόλιμους, λεφλουνομίδη ή κυκλοφωσφαμίδη.

Αρρωστοι ανθεκτικοί στα ΜΣΑΦ, κορτιζόνη και DMARDs ;  

Αναστολείς του TNF-a (ινφλιξιμάμπη, αδαλιμουμάμπη και ετανερσέπτη) ή ανακίνρα. Το ανακίνρα είναι πολύ αποτελεσματικό και προκαλεί ταχεία ύφεση της νόσου, ακόμα και σε ανθεκτικές περιπτώσεις. Παρόμοιο αποτέλεσμα έχουν η ριτουξιμάμπη και η τοσιλιζουμάμπη.

Άλλες θεραπείες σε περιπτώσεις ανθεκτικές στις παραπάνω θεραπείες

Πλασμαφαίρεση και IVIG.