Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Ενημερωτικές εκπομπές

ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Μύθοι και Αλήθειες
See video
Βότανα - Φυσικές ουσίες
See video
Τι είναι ο Ρευματολόγος
See video
Πόνοι στις αρθρώσεις
See video
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
See video
Έχω ρευματοειδή αρθρίτιδα;
See video
Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθροπάθεια
See video

Νόσος Still των ενηλίκων

ΝΟΣΟΣ STILL ΤΩΝ ΕΝΗΛΙΚΩΝ (ADULT-ONSET STILL'S DISEASE; AOSD)

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η νόσος του Still των ενηλίκων είναι ένα σπάνιο φλεγμονώδες νόσημα χαρακτηριζόμενο από υψηλούς αιχμηρούς πυρετούς, παροδικό, μη κνιδωτικό, κηλιδώδες ή κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα χρώματος σολομού στον κορμό και τα μέλη, αρθρίτιδα και πολυοργανική προσβολή.

Η νόσος του Still των ενηλίκων πρωτοπεριγράφηκε από τον ΄Αγγλο γιατρό Sir George Frederic Still, ο οποίος το 1897 ανεκοίνωσε στη μονογραφία του On Form of Chronic Joint Disease in Children, 22 παιδιά με σημεία και συμπτώματα μιάς νοσολογικής οντότητας, γνωστής ως συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (systemic onset juvenile idiopathic arthritis) [Still GF, 1941].

Το 1971, ο Eric Bywaters περιέγραψε 14 ενήλικες με παρόμοια παρουσίαση με την συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα [Bywaters EG, 1971] .

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα

Σύμφωνα με μία αναδρομική Γαλλική μελέτη, η ετήσια συχνότητα της AΟSD ανέρχεται σε 0.16 περιπτώσεις/100.000 άτομα, με ίση κατανομή μεταξύ των 2 φύλων (Magadur-Joly B et al, 1995).

Επιπολασμός

Ο επιπολασμός της AOSD ανέρχεται σε <1 άτομο/100,000 πληθυσμού [van de Putte LB and Wouters JM, 1991] .

Ηλικία

Η AΟSD παρουσιάζει δικόρυφη ηλικιακή κατανομή. Η πρώτη κορυφή παρουσιάζεται μεταξύ 16ου-55ου έτους και η δεύτερη, μεταξύ 36ου -46ου έτους της ηλικίας, αν και η νόσος έχει αναφερθεί ακόμα και σε άτομα ηλικίας >70 ετών [Steffe LA αnd Cooke CL, 1983; Uson J et al, 1993].

Φύλο

Τα θήλεα προσβάλλονται από AOSD συχνότερα από τους άρρενες [Bywaters EG, 1971].

Συσχέτιση με αντιγόνα ιστοσυμβατότητας

H AOSD σχετίζεται με τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας HLA-DR4, B17, B18, B35, DR2, DR5 και DQ1 [Pouchot J et al, 1991].

Ο ρόλος του HLA-DRB1*04 μπορεί να είναι προστατευτικός απέναντι στη νόσο, ενώ το HLA-Bw35 συνδέεται με καλύτερη πρόγνωση  [Terkeltaub R et al, 1981].

Τα αλλήλια HLA-DRB1*14 είναι συχνότερα σε ασθενείς με μονοκυκλική συστηματική AOSD [Joung CI et al, 2006], ενώ ο χρόνιος αρθρικός τύπος της νόσου συνδέεται με τα αλλήλια HLA-DR2, DR5 και DQ1 [Fujii T et al, 2001].

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Η παθογένεση της AOSD δεν έχει κατανοηθεί πλήρως. Ενοχοποιούνται λοιμώδεις, γενετικοί, ανοσολογικοί και άλλοι παράγοντες.

Λοιμώδεις παράγοντες

Πιθανολογείται ότι η AOSD οφείλεται σε διάφορους λοιμογόνους παράγοντες, όπως μερικοί ιοί, η yersinia enterocolitica, το μυκόπλασμα της πνευμονίας, κ.α. (βλ. ΠΙΝΑΚΑ). Πάντως, η λοιμώδης αιτιολογία της δεν έχει αποδειχθεί.

ΠΙΝΑΚΑΣ

Λοιμώδεις παράγοντες εμπλεκόμενοι στην παθογένεση της AOSD

  • Ιός Epstein-Barr
  • Παρβοϊός B19
  • Κυτταρομεγαλοϊός
  • Ανθρώπινος ιός έρπητα  
  • HIV
  • Ιός coxxsackie
  • Ιός παρωτίτιδας
  • Ιός ερυθράς
  • Ιός ηπατίτιδας Α, Β και C
  • Ιός ECHO
  • Αδενοϊός  
  • Ιός γρίπης  
  • Ιός παραγρίπης
  • Campylobacter jejuni
  • Chlamydia pneumoniae
  • Mycoplasma pneumoniae

Γενετικοί παράγοντες

Μερικοί υποστηρίζουν ότι στην γένεση της AOSD μπορεί να παίζουν ρόλο γενετικοί παράγοντες. Σε μερικές περιπτώσεις η AOSD έχει οικογενή επίπτωση και έχει αναφερθεί σε διδύμους (Kahn MF, 1996).

Ο ρόλος των Τ-βοηθητικών κυττάρων

Σε μία μελέτη βρέθηκε πολύ μεγαλύτερο ποσοστό Th κυττάρων παραγόντων ιντερφερόνη-γ και υψηλότερη αναλογία Th1/Th2 κυττάρων στο περιφερικό αίμα ασθενών με AOSD, συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες [Chen DY et al, 2004].

Τόσο το ποσοστό των Th κυττάρων που παρήγαγαν ιντερφερόνη-γ, όσο και η αναλογία των Th1/Th2 κυττάρων σχετιζόντουσαν με το σκορ της κλινικής δραστηριότητας και τα επίπεδα της IL-18 στον ορό [Chen DY et al, 2004]. Με την θεραπεία, η κλινική ύφεση συνοδεύθηκε από σημαντική μείωση του αριθμού των Th1 κυττάρων που παρήγαγαν κυτταροκίνες.

Στην ίδια μελέτη παρατηρήθηκε αυξημένη αναλογία των Th1/Th2 μεταγραφών των κυτταροκινών στα βιοψιακά δείγματα του εφήμερου εξανθήματος και της υμενίτιδας των ασθενών με AOSD, συγκριτικά με το φυσιολογικό δέρμα των μαρτύρων και ασθενών με οστεοαρθρίτιδα [Chen DY et al, 2004].

Τα Th17 κύτταρα έχουν επίσης ενοχοποιηθεί για την παθογένεση της AOSD. Σε ασθενείς με AOSD η συχνότητα των κυκλοφορούντων Th17 κυττάρων σχετίζεται θετικά με το σκορ της ενεργότητας, τα επίπεδα της φερριτίνης και των ιντερλευκινών IL-1b, IL-6, IL-17, IL-18, IL-21 και IL-23 [Chen DY et al, 2010].

Σε μία άλλη μελέτη παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των TCR gamma delta + T κυττάρων του περιφερικού αίματος στην ενεργό φάση ασθενών με AOSD, συγκριτικά με τους μάρτυρες [Hoshino T et al, 1996].

Ρυθμιστικά κύτταρα (Treg)

Τα CD4+CD25 ρυθμιστικά T κύτταρα (Treg) εμπλέκονται στην παθογένεση της AOSD. Τα κύτταρα αυτά είναι ελαττωμένα σε ασθενείς με AOSD, συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες, και συνδέονται ανάστροφα με την δραστηριότητα της νόσου [Chen DY et al, 2010]. Υψηλότερα επίπεδα δραστηριότητας των CD4+ CD25 (high) Tregκυττάρων συνδέονται με τον μονοκυκλικό τύπο της νόσου.  

Ο ρόλος των κυτταροκινών

Πολλές κυτταροκίνες εμπλέκονται στην παθογένεση της AOSD, όπως :

  • TNF-α [BN14]
  • Διαλυτός υποδοχέας IL-2 (sIL-2R) 
  • IL-1β [BN15]
  • IL-6 [BN16]
  • IL-8 [BN16]
  • IL-17 [BN17]
  • IL-18 [BN18]

H ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων και των μακροφάγων παραμένει η σφραγίδα της AOSD και επάγεται από τον TNF-α και τις ιντερλευκίνες 1, 6, 8 και 18. Η τοπική έκφραση της IL-18 από τα μακροφάγα CD68+ του ήπατος είναι σημαντικά αυξημένη στο ηπατικό παρέγχυμα των ασθενών με AOSD και ενεργό ηπατίτιδα [Colafransesco S et al, 2012].

Τα επίπεδα της IL-18 είναι αρκετά αυξημένα σε ασθενείς με ενεργό νόσο και σχετίζονται με τα επίπεδα της φερριτίνης του ορού και τον αριθμό των ουδετεροφίλων.Τα επίπεδα της IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, IFN-γ και του TNF-α στον ορό και της καλπροτεκτίνης είναι αυξημένα σε ασθενείς με οξεία AOSD και σηψαιμία [Rau M et al, 2010].

Δείκτες δραστηριότητας και βαρύτητας της νόσου

  • CD64 [Komiya A et al, 2012]
  • Καλπροτεκτίνη [Jung SY et al, 2010]
  • Παράγοντας αναστολής των μακροφάγων [Zou YQ et al, 2008]
  • Ενδοκυττάριο μόριο συγκόλλησης -1 [Chen DY et al, 2005]
  • Παράγοντας διεγερτικός αποικιών μακροφάγων [Matsui K et al, 1999].

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Οι συχνότερες εκδηλώσεις της AOSD είναι πυρετός, αρθραλγίες, εξάνθημα και πονόλαιμος.

Άλλες εκδηλώσεις

  • Αιματολογικές διαταραχές
  • Αιματολογικές διαταραχές
  • Απώλεια βάρους
  • Καρδιοπνευμονική νόσος
  • Κοιλιακός πόνος
  • Λεμφαδενοπάθεια και σπληνομεγαλία
  • Μυοσκελετικές εκδηλώσεις
  • Προσβολή ήπατος
  • Αντιδραστικό αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο
  • Απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων
  • Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη
  • Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, περιλαμβανομένου του θρομβωτικού θρομβοπενικού πορφυρικού/αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου

Το αντιδραστικό αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο (reactive hemophagocytic syndrome; RHS) είναι ασυνήθιστη επιπλοκή της AΟSD (Arlet JB et al, 2006). Οταν παρουσιάζεται στην AΟSD ή στην συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα ονομάζεται επίσης σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων.

Το RHS μπορεί να παρουσιασθεί σε οποιαδήποτε φάση ή ταυτόχρονα με την εμφάνιση της AOSD. Οι εξάρσεις της AΟSD κλινικά δεν μπορούν να διακριθούν από το RHS. Οι ασθενείς με AΟSD και RHS παρουσιάζουν συχνότερα πλευρίτιδα, ARDS και παγκυτταροπενία.

Η διαγνωστική σφραγίδα του RHS είναι η ανεύρεση καλά διαφοροποιημένων μακροφάγων (ιστιοκύτταρα) στον μυελό των οστών, τα οποία συμμετέχουν ενεργά στη φαγοκυττάρωση των αιμοποιητικών στοιχείων [Coffernils M et al, 1992; Arlet JB et al, 2006).

Εξάνθημα

Το κλασσικό εξάνθημα της AOSD είναι εφήμερο, χρώματος σολομού, κηλιδώδες ή κηλιδοβλατιδώδες, μη κνιδωτικό και συμπίπτει με τις αιχμές του πυρετού. Εάν είναι κνιδωτικό πρέπει να αποκλείεται η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC) και το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο.

Το εξάνθημα εμφανίζεται κυρίως στον κορμό και τα μέλη, αλλά και στις παλάμες, τα πέλματα και περιστασιακά το πρόσωπο, και ιδιαίτερα σε περιοχές πιεζόμενες από τα ενδύματα, όπως στην περιοχή της ζώνης ή κάτω από τους μαστούς. Μπορεί ακόμα να εμφανισθεί σε περιοχές ερεθισμού του δέρματος ή μετά από ξύσιμο του δέρματος (φαινόμενο Koebner ή ισομορφική απάντηση) (Koebner phenomenon; isomorphic response) [Clough JD, 2006]. Συχνά εκλαμβάνεται ως φαρμακευτικό.

Ιστολογικά παρουσιάζει οίδημα του δέρματος και ήπια περιαγγειακή φλεγμονή των επιπολής στιβάδων του χορίου, κυρίως από λεμφοκύτταρα και ιστιοκύτταρα. Ο ανοσοφθορισμός μπορεί να δείξει μικρές εναποθέσεις C3 στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων [Elkon KB et al, 1982). Τα ιστολογικά ευρήματα δεν είναι ειδικά της AΟSD, αλλά μπορεί να βοηθήσουν στη διάκριση της AΟSD από άλλα νοσήματα (αγγειίτιδα, σύνδρομο Sweet, κ.ά.).

Καρδιοπνευμονικές εκδηλώσεις

  • Περικαρδίτιδα
  • Πλευριτικές συλλογές
  • Παροδικές πνευμονικές διηθήσεις
  • Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια
  • Μυοκαρδίτιδα

Οι εκδηλώσεις αυτές παρατηρούνται στο 30-40% των ασθενών με AΟSD. Οι ασθενείς παραπονούνται για ελαφρό βήχα, πλευριτικό θωρακικό πόνο ή ήπια δύσπνοια, αλλά μπορεί να εμφανίσουν και σοβαρή διάμεση πνευμονοπάθεια [Van Hoeyweghen RJ et al, 1993] και μερικοί, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας [Cheema GS et al, 1999; Suleiman M et al, 2002; Manganelli, P et al, 2003].

Η μυοκαρδίτιδα είναι σπάνια επιπλοκή και μπορεί να προκαλέσει αρρυθμίες και καρδιακή ανεπάρκεια [Drouot MH et al, 1993].

Λεμφαδενοπάθεια και σπληνομεγαλία

Μικρή ευαισθησία και διόγκωση των αυχενικών λεμφαδένων παρουσιάζει το 50% περίπου των ασθενών με AΟSD. Η λεμφαδενοπάθεια μπορεί να συνυπάρχει με σπληνομεγαλία. Όταν συνδυάζεται με τον πυρετό και την λευκοκυττάρωση της νόσου μπορεί να αποδοθεί σε λέμφωμα.

Η βιοψία των λεμφαδένων δείχνει τυπικά έντονη, παραφλοιώδη ανοσοβλαστική υπερπλασία, η οποία διαφέρει από την ιστολογική εικόνα την παρατηρούμενη στην ΡΑ, τον ΣΕΛ, το σύνδρομο Sjögren και την νόσο Kikuchi [Valente RM et al, 1989). Οι αλλοιώσεις αυτές μπορεί να υποδύονται λέμφωμα, αλλά η ανοσοϊστοχημεία δείχνει καλοήθη, πολυκλωνική υπερπλασία των Β κυττάρων, η οποία διαχωρίζει την AΟSD από το λέμφωμα [Quaini F et al, 1991; Trotta F et al, 1993].

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις

Αρθραλγίες, αρθρίτιδα και μυαλγίες παρουσιάζουν όλοι οι ασθενείς με AΟSD.

Αρχικά, η αρθρίτιδα συχνά είναι ήπια, παροδική και ολιγοαρθρική και συμμετρική ή ασύμμετρη. Αργότερα όμως μπορεί να εξελιχθεί σε βαρύτερη, καταστρεπτική πολυαρθρίτιδα [Elkon KB et al, 1982).

Κατά φθίνουσα σειρά, συχνότερα προσβάλλονται τα γόνατα, οι καρποί, οι ποδοκνημικές, οι αγκώνες, οι εγγύς φαλαγγοφαλαγγικές και οι ώμοι. Σύντηξη των αρθρώσεων του καρπού είναι χαρακτηριστική της AΟSD, αν και παρατηρείται στη μειοψηφία μόνο των ασθενών.

Το αρθρικό υγρό είναι συνήθως φλεγμονώδες. Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων κυμαίνεται από 100-48.000/µL (μέσος όρος 13.000/ µL).

Η βιοψία του υμένα δείχνει χρόνια υμενίτιδα με ελαφρά υπερπλασία των κυττάρων του υμενικού επιθηλίου, μέτρια αγγειακή συμφόρηση και διηθήσεις από μονοπύρηνα κύτταρα [Reginato J et al, 1987; Pouchot J et al, 1991).

Οι μυαλγίες μπορεί να είναι έντονες και αναπηρικές και συμπίπτουν με τις αιχμές του πυρετού. 

Μυική αδυναμία δεν υπάρχει, αλλά οι συγκεντρώσεις της CK και της αλδολάσης μπορεί να αυξηθούν ελαφρά [Pouchot J et al, 1991). Οι ηλεκτρομυογραφικές μελέτες και η βιοψία του μυός είναι συνήθως φυσιολογικές ή δείχνουν μη ειδική φλεγμονώδη μυοπάθεια.

Προσβολή ήπατος

Η AOSD παρουσιάζεται συνήθως με εκδηλώσεις ήπιας ηπατίτιδας και, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, με οξεία, απειλητική για την ζωή, ηπατική ανεπάρκεια. Στη διάρκεια των συμπτωματικών εξάρσεων της νόσου οι τρανσαμινάσες και η αλκαλική φωσφατάση του ορού αυξάνονται σε ποικίλα επίπεδα. Η ηπατική βιοψία δείχνει συνήθως μέτριες περιπυλαίες μονοκυτταρικές διηθήσεις και, μερικές φορές, εστιακή ηπατική νέκρωση  [Pouchot J et al, 1991).

Οι ασθενείς με ίκτερο και βιοχημικές ενδείξεις σοβαρής ηπατίτιδας παρουσιάζουν λοβώδη ηπατίτιδα, με λεμφοπλασματοκυτταρική φλεγμονή, παρόμοια με αυτοάνοση ηπατίτιδα [Janssen HL et al, 1999).

Πυρετός

Ο πυρετός στην AOSD συνδέεται με το εξάνθημα και τις αρθραλγίες. Συνήθως είναι αμφημερινός ή διπλός αμφημερινός(quotidian ή double-quotidian), έχει δηλ. 2 εξάρσεις ημερησίως, συχνά είναι κυκλικός και παρουσιάζεται τις απογευματινές ώρες και συνοδεύεται από ρίγη. Μπορεί να υπερβαίνει τους 39ο C και οι διακυμάνσεις της θερμοκρασίας συχνά είναι μεγάλες, με μεταβολές 4ºC παρατηρούμενες σε διάστημα 4 ωρών [Still GF, 1897; Calabro JJ and Marchesano M, 1967). Στο 20% των περιπτώσεων ο πυρετός επιμένει μεταξύ των αιχμών [Pouchot J et al, 1991).

Η AOSD μπορεί επίσης να παρουσιασθεί με πυρετό άγνωστης αιτιολογίας (FUO) και, σε μερικές περιοχές, είναι συχνό αίτιο FUO [Mert A et al, 2003). Στους ενήλικες, η ΡΑ σπάνια παρουσιάζεται με υψηλό πυρετό. Οι ενήλικες με ΡΑ παρουσιάζουν πυρετό συνήθως αργότερα στη διαδρομή της νόσου, εάν εμφανίσουν αγγειίτιδα ή ορογονίτιδα ή έντονες εξάρσεις της νόσου.

Φαρυγγίτιδα

Οι ασθενείς με AOSD συχνά παρουσιάζουν σοβαρή, μη πυώδη φαρυγγίτιδα. Σε μία ανασκόπηση 341 περιπτώσεων, το 69% των ασθενών είχε πονόλαιμο λόγω φαρυγγίτιδας [Nguyen KH and Weisman MH, 1997). Η φαρυγγίτιδα μπορεί να παρατηρηθεί με τις υποτροπές της νόσου.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Κανένα από τα εργαστηριακά ευρήματα δεν είναι ειδικά της AOSD, αλλά, σε συνδυασμό με τις κλινικές εκδηλώσεις, πρέπει να βάζουν στη σκέψη την AOSD.

Αύξηση δεικτών οξείας φάσης (ΤΚΕ, CRP)

Παρατηρείται ουσιαστικά σε όλους τους ασθενείς με AOSD [Pouchot J et al, 1991) και συνδυάζεται με περιφερική λευκοκυττάρωση (15, 000 κύτταρα/µL), με επικράτηση των κοκκιοκυττάρων.

Αύξηση φερριτίνης ορού (υπερφερριτιναιμία)

Σε ασθενείς με AOSD οι συγκεντρώσεις της φερριτίνης στον ορό αυξάνονται σημαντικά, αλλά δυσανάλογα υψηλά συγκριτικά με τους άλλους δείκτες οξείας φάσης [Stam TC et al, 2002). Η ιντερφερόνη-α μπορεί να ευθύνεται για την υπερφερριτιναιμία [Stam TC et al, 2002).

Φυσιολογικά, τα επίπεδα της φερριτίνης στον ορό κυμαίνονται μεταξύ 40-200 ng/mL. Σε ασθενείς με AOSD τα επίπεδα αυτά μπορεί να προσεγγίσουν τις 3.000 ng/mLκαι ενίοτε υπερβαίνουν τα 10.000 ng/mL[Coffernils M et al, 1992; Kumakura S et al, 1997).

Τιμές φερριτίνης >3.000 ng/mL σε ασθενείς με εκδηλώσεις συμβατές με AOSD πρέπει να βάζουν στην σκέψη την AOSD, εφ΄ όσον ο ασθενής δεν έχει βακτηριδιακές ή ιογενείς λοιμώξεις [Coffernils M et al, 1992).

Η υπερφερριτιναιμία δεν είναι ειδική της AOSD, γιατί παρατηρείται και στο σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων [Emmenegger U et al, 2001). Το 40% των ασθενών με το σύνδρομο αυτό πληροί τα κριτήρια της AOSD, ένδειξη ότι δεν διαφέρει σαν οντότητα από την AOSD [Emmenegger U et al, 2002; Grom AA, 2004).

Υπερφερριτιναιμία έχει επίσης παρατηρηθεί και σε άλλα νοσήματα, όπως ηπατικά νοσήματα (ιδιαίτερα αιμοχρωμάτωση και νόσος του Gaucher), νεφρικά νοσήματα, καρκίνοι και διάφορες λοιμώξεις, ιδιαίτερα AIDS [Lee MH and Means RT, 1995].

Η υπερφερριτιναιμία είναι στην ουσία δείκτης οξείας φάσης, δοθέντος ότι η ανταπόκριση των ηπατοκυττάρων στις φλεγμονώδεις κυτταροκίνες αυξάνει την σύνθεση της φερριτίνης [Rogers J et al, 1994).

Τα επίπεδα της φερριτίνης σχετίζονται με την δραστηριότητα της νόσου και μπορεί να χρησιμεύσουν ως ορολογικός δείκτης παρακολούθησης της ανταπόκρισης στην θεραπεία [Schwarz-Eywill M et al, 1992; Van Reeth C et al, 1994; Akritidis N et al, 1996). Πάντως, τα επίπεδα της φερριτίνης έχουν πτωχή προγνωστική αξία για την διάγνωση της AOSD εάν δεν συνδυασθούν με τις κατάλληλες κλινικές εκδηλώσεις, ανεξάρτητα από το χρησιμοποιούμενο κατώτατο όριο [Fautrel B et al, 2001].

Γλυκοζυλιωμένη φερριτίνη ορού

Το ποσοστό της γλυκοζυλιωμένης φερριτίνης του ορού είναι χαμηλότερο στην AOSD από άλλα ρευματικά νοσήματα [Van Reeth C et al, 1994; Vignes S  et al, 2000; Fautrel B et al, 2001; Hamidou, MA et al, 2004) και μπορεί να παραμείνει σε χαμηλά επίπεδα τόσο στη διάρκεια της ενεργότητας, όσο και της ύφεσης, της νόσου [Vignes S  et al, 2000).

Αύξηση IL-8

Μεγάλη αύξηση των επιπέδων της IL-18 στον ορό σχετιζόμενη με τα επίπεδα της φερριτίνης και την βαρύτητα της νόσου έχει αναφερθεί σε ασθενείς με AOSD [Kawashima M et al, 2002).

Αύξηση IL-6 και IL-8, TNF-a και ιντερφερόνης-γ

Είναι συχνό αλλ΄ όχι ειδικό, εύρημα, της AOSD [Hoshino T et al, 1998; Kawashima M et al, 2001).

Αντιπυρηνικά αντισώματα και ρευματοειδής παράγοντας 

Τα ΑΝΑ και ο RF είναι αρνητικά στον AOSD. Η απουσία τους είναι ένα από τα ελάσσονα κριτήρια της AOSD. Πάντως, σε χαμηλούς τίτλους  μπορεί να ανευρεθούν σε <10% των ασθενών και να αποπροσανατολίσουν την διάγνωση [Pouchot J et al, 1991).

Συμπλήρωμα ορού 

Είναι φυσιολογικό ή υψηλό, σε αντίθεση με ενεργό ΣΕΛ με νεφρίτιδα.

Αλλα εργαστηριακά ευρήματα

  • Ορθόχρωμη, νορμοκυτταρική αναιμία (Hb ≤10 g/dL) (συχνά)
  • Αντιδραστική θρομβοκυττάρωση (συχνά)
  • Αύξηση SGOT/SGPT και LDH (75%)
  • Υπεργαμμασφαιριναιμία (>60%)

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Kλασικό ακτινολογικό εύρημα της AOSD είναι μη διαβρωτική στένωση των καρπομετακάρπιων (ιδιαίτερα του 2ου και 3ου) και των μεσοκάρπιων αρθρώσεων, η οποία συχνά εξελίσσεται σε οστική αγκύλωση [Medsger TA Jr and Christy WC, 1976; Bjorkengren AG et al, 1987). Ακτινολογικά ευρήματα παρουσιάζει τελικά το 40% των ασθενών [Pouchot J et al, 1991).

Λιγότερο συχνά ακτινολογικά ευρήματα είναι αγκύλωση της ΑΜΣΣ, των αρθρώσεων του ταρσού ή των άπω φαλαγγοφαλαγγικών αρθρώσεων. Ασυνήθιστη επιπλοκή είναι η ταχεία καταστροφή του ισχίου και, λιγότερο συχνά, του γόνατος, η οποία μπορεί να απαιτήσει ολική αρθροπλαστική.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της AΟSDγίνεται εξ αποκλεισμού άλλων νοσολογικών καταστάσεων, κυρίως συστηματικών λοιμώξεων, κακοήθων νεοπλασμάτων (π.χ. λέμφωμα) και διάχυτης αγγειίτιδας.

Δεν υπάρχει εξέταση ειδική για την επιβεβαίωση της διάγνωσης της AΟSD, γι΄αυτό και έχουν προταθεί τουλάχιστον 7 ομάδες διαγνωστικών κριτηρίων, όπως τα κριτήρια του Yamaguchi και συν. και του Fautrel. Εξ αυτών, τα κριτήρια του Yamaguchi και συν. [Yamaguchi M et al, 1992] είναι τα πλέον ευαίσθητα και χρησιμοποιούνται στην καθημέρα πράξη για την διάγνωση της AOSD.

ΤΑΞΙΝΟΜΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ YAMAGUCHI

Μείζονα κριτήρια

  • Πυρετός (θερμοκρασία >39ο Cγια διάστημα >1 εβδομάδας)
  • Λευκοκυττάρωση >10x109 /L
  • Τυπικό εξάνθημα
  • Αρθραλγίες χρονολογούμενες πέραν των 2 εβδομάδων

Ελάσσονα κριτήρια

  • Πονόλαιμος
  • Λεμφαδενοπάθεια
  • Σπληνομεγαλία
  • Τρανσαμινασαιμία 
  • Αρνητικός ρευματοειδής παράγοντας ή ΑΝΑ  

Η ταξινόμηση της AOSD απαιτεί την παρουσία 5 ή περισσότερων από τα κριτήρια αυτά, εκ των οποίων τα 2 πρέπει να είναι μείζονα. Η ευαισθησία και ειδικότητα των κριτηρίων του Yamaguchiκαι συν. ανέρχεται σε 96.2% και 92.1%, αντίστοιχα [Yamaguchi M et al, 1992].

Τα κριτήρια αυτά απαιτούν την παρουσία 5 εκδηλώσεων, εκ των οποίων τα 2 τουλάχιστον είναι μείζονα.

Αποκλεισμοί

Η παρουσία οποιασδήποτε λοίμωξης, κακοήθους νοσήματος ή άλλων ρευματικών νοσημάτων των οποίων οι κλινικές εκδηλώσεις υποδύονται AOSD αποκλείουν την διάγνωση της AOSD, τουλάχιστον για ερευνητικούς σκοπούς.

ΚΡΙΤΗΡΙΑ FAUTREL

Τα κριτήρια του Fautrel [Fautrel B et al, 2002] απαιτούν την παρουσία 4 μειζόνων κριτηρίων ή 3 μειζόνων και 2 ελασσόνων κριτηριων για την διάγνωση της AOSD.

Μείζονα κριτήρια :

  • Πυρετός ≥39ο C
  • Αρθραλγίες
  • Παροδικό ερύθημα
  • Φαρυγγίτιδα
  • Πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα ≥80% ή
  • Γλυκοζυλιωμένη φερριτίνη ≤20%.

Ελάσσονα κριτήρια

  • Τυπικό εξάνθημα ή λευκοκυττάρωση ≥10,000/mm3.

Η ευαισθησία και ειδικότητα των κριτηρίων του Fautrel είναι 80.6% και 98.5%, αντίστοιχα.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΝΟΣΟΥ STILL ΤΩΝ ΕΝΗΛΙΚΩΝ

Λοιμώξεις

Βακτηριδιακές

  • Λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα
  • Φυματίωση
  • Βρουκέλλωση
  • Υερσινίωση

Ιογενείς

  • Ηπατίτιδα Β και C
  • HIV
  • Epstein-Barr
  • Παρβοϊός Β19
  • Ερυθρά

Κακοήθη νοσήματα

  • Λευχαιμία
  • Λέμφωμα Hodgkinκαι μη-Hodgkin
  • Νεοπλάσματα συμπαγών οργάνων
  • Μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα  

Συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα

  • Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
  • Σύνδρομο Sjogren
  • Σαρκοείδωση
  • Αγγειίτιδες (συνδεόμενη με αντιουδετεροφιλικά κυτταροπλασματικά αντισώματα, εξ υπερευαισθησίας)
  • Κοκκιωμάτωση Wegener
  • Οζώδης πολυαρτηρίτιδα
  • Οροαρνητική ρευματοειδής αρθρίτιδα
  • Σαρκοείδωση
  • Σύνδρομο Churg-Strauss
  • Σύνδρομο Schnitzler
  • Σύνδρομο Sweet
  • Φλεγμονώδης μυοσίτιδα

Αλλα νοσήματα

  • Αιμοφαγοκυτταρικά σύνδρομα
  • Αυτοάνοση ουδετεροπενία
  • Υποτροπιάζοντα σύνδρομα πυρετού (π.χ. οικογενής μεσογειακός πυρετός)
  • Φλεγμονώδης εντεροπάθεια
  • Φαρμακευτικέςαντιδράσεις

Βακτηριδιακές και ιογενείς λοιμώξεις

Μπορεί να παρουσιασθούν με πονόλαιμο, καθημερινό πυρετό, εξάνθημα, αρθρίτιδα και μυαλγίες. Συχνότερα αίτια εξανθήματος, πυρετού και αρθρίτιδας είναι οι λοιμώξεις (ιογενείς, π.χ. ερυθρά, παρβοϊός, Epstein-Barr, κυτταρομεγαλοϊός, ηπατίτιδα Β και C και HIV, ή βακτηριδιακές, π.χ. Borrelia burgdorferi, Borrelia hermsii), η στρεπτοκοκκική αρθρίτιδα και η υποτροπή ρευματικού πυρετού, και η υποξεία βακτηριδιακή ενδοκαρδίτιδα.

Κακοήθη νοσήματα

Μπορεί να εκδηλωθούν με πυρετό, εξάνθημα, αρθραλγίες και πολλά από τα άτυπα εργαστηριακά ευρήματα που παρατηρούνται στην AΟSD. Οι ασθενείς με κακοήθη αιματολογικά νοσήματα συχνά έχουν λεμφαδενοπάθεια, υπερφερριτιναιμία, σπληνομεγαλία, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας και πυρετό, ο οποίος δύσκολα διακρίνεται από τον πυρετό της AΟSD.

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

Παρουσιάζεται συνήθως με πυρετό, πολυαρθρίτιδα και πλευριτικό θωρακικό πόνο, αλλά συνοδεύεται από θετικά ΑΝΑ, αντι-DsDNA και κυτταροπενίες.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Μπορεί να παρουσιασθεί με συμμετρική πολυαρθρίτιδα, αλλά πυρετός και εξάνθημα δεν είναι τυπικά της νόσου.

Λευχαιμία και λεμφώματα

Πρέπει να αποκλείονται, ιδιαίτερα σε ασθενείς με μεγάλη λευκοκυττάρωση ή κυτταροπενίες.

ΠΙΝΑΚΑΣ

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΝΟΣΟΥ STILLTΩΝ ΕΝΗΛΙΚΩΝ

ΝΟΣΗΜΑ

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΕΣ ΠΑΡΑΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Βακτηριδιακές λοιμώξεις

Ενδοκαρδίτιδα

Καρδιακά φυσήματα

Καλλιέργειες αίματος

Φυματίωση

Βήχας, αιμόπτυση, νυχτερινοί ιδρώτες

PPD

Ιογενείς λοιμώξεις

 

 

 

Ηπατίτιδα Β και C

Ικτερος, κοιλιακός πόνος

Ορολογικές δοκιμασίες, ιογενές PCR

AIDS

Λεμφαδενοπάθεια, πυρετός, απώλεια βάρους

Ορολογικές δοκιμασίες

Epstein -Barr

Λεμφαδενοπάθεια, σπληνομεγαλία, πονόλαιμος

Ορολογικές δοκιμασίες, άτυπα λεμφοκύτταρα στο περιφερικό δείγμα

Παρβοϊός Β19

Εξάνθημα, αρθρίτιδα

Ορολογικές δοκιμασίες

Φαρμακευτικές αντιδράσεις

Κνίδωση, κνησμός

Βιοψία δέρματος

Κακοήθη νοσήματα

Λευχαιμία

Νυχτερινές αρθραλγίες

Βλάστες στο περιφερικό αίμα, περιοστίτιδα στην α/α

Λέμφωμα

Λεμφαδενοπάθεια, ηπατοσπληνομεγαλία

Βιοψία λεμφαδένα

Νοσήματα συνδετικού ιστού

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

Εξάνθημα προσώπου, πυρετός, φωτοευαισθησία, νεφρική προσβολή, κυτταροπενίες

ΑΝΑ, αντι-DNAκαι αντι-Sm αντισώματα, πλήρεις εξετάσεις αίματος και ούρων

Σύνδρομο Sjogren

Ξηροστομία, ξηροφθαλμία

ΑΝΑ, αντι-Ro και αντι-La αντισώματα

Σαρκοείδωση

Εξάνθημα lupus pernio, δύσπνοια, βήχας

ACE, πυλαία αδενοπάθεια στην α/α θώρακα

Αγγειίτιδες

Αγγειίτιδα εξ υπερευαισθησίας

Ψηλαφητή πορφύρα

Βιοψία δέρματος

Κοκκιωμάτωση Wegener

Αιμόπτυση, παραρρινοκολπίτιδα, ωτίτιδα, νεφρική προσβολή

c-ANCA

Σύνδρομο Churg-Strauss

Ασθμα

Ηωσινοφιλία

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η φυσική ιστορία της AOSD μπορεί να διακριθεί σε 3 τύπους [Fautrel B, 2008]

1.  Αυτοπεριοριζόμενος (μονοκυκλικός τύπος)

Συνδέεται συνήθως με μία απλή έξαρση της νόσου με πλήρη ύφεση μέσα σε 2-4 εβδομάδες και αποτελεί το 19-44% των περιπτώσεων.

2.  Διαλείπων (πολυκυκλικός τύπος)

Ο πολυκυκλικός τύπος αποτελεί το 10-41% των περιπτώσεων και χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσες συστηματικές ή αρθρικές εξάρσεις της νόσου διαχωριζόμενες από περιόδους κλινικής ύφεσης διάρκειας 2 εβδομάδων έως 2 ετών.

3.  Χρόνιος τύπος (περίπου 30-50%)

Χαρακτηρίζεται από επίμονη ενεργό νόσο οφειλόμενη κυρίως σε εγκατεστημένη καταστρεπτική αρθρίτιδα, αν και περίπου το 25% μπαίνει σε προσωρινή ύφεση σε διάστημα ενός έτους [Elkon KB et al, 1982].

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ AOSD

Σημαντικές επιπλοκές της AOSD είναι ηπατική ανεπάρκεια δευτεροπαθώς σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, DIC και αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο.

Κεραυνοβόλος ηπατίτιδα

Παρατηρείται είτε ταυτόχρονα στην αρχική διάγνωση ή ακόμα και 3 χρόνια μετά απ’ αυτήν και χρειάζεται θεραπεία με MARS(molecular absorben trecirculating system) και, σε σπάνιες περιπτώσεις, μεταμόσχευση ήπατος [Taccone FS et al, 2008].

Ηπατική εγκεφαλοπάθεια

Είναι αποτέλεσμα οξείας ηπατικής ανεπάρκειας δευτεροπαθώς σε άθροιση τοξινών, όπως χολερυθρίνης, χολικών οξέων, τρυπτοφάνης, αρωματικών αμινοξέων και αμμωνίας στο αίμα. Οφείλεται σε αδυναμία των ηπατοκυττάρων να καθαρίσουν τα μόρια αυτά από την κυκλοφορία.

Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC)

Εκδηλώνεται με αιμορραγία των ούλων, στόματος, ρινός και σε περιοχές φλεβοπαρακέντησης. Εκδηλώσεις της DIC περιλαμβάνουν παράταση του χρόνου προθρομβίνης και ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης, χαμηλά επίπεδα φιμπρινογόνου και αυξημένα προϊόντα αποδόμησης της φιμπρίνης.

Η DIC, εάν δεν θεραπευθεί εγκαιρα μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγικά επεισόδια, αιμοθώρακα, και ενδο- ή εξω-περιτοναϊκή αιμορραγία, με κακή κατάληξη.

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο

Είναι σπάνια, αλλά απειλητική για την ζωή επιπλοκή της AOSD. Ο επιπολασμός του στους ασθενείς με AOSD είναι 12% [Arlet J et al, 2006]. Είναι επίσης γνωστό ως «αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση» ή «σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων».

Χαρακτηρίζεται από υπερπυρεξία, ηπατοσπληνομεγαλία, τρανσαμινασαιμία και αύξηση των επιπέδων της φερριτίνης στον ορό, εκδηλώσεις δηλ. παρόμοιες με της AOSD.

Διαφορές αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου από AOSD

  • Η ΤΚΕ είναι χαμηλή και συχνές είναι οι κυτταροπενίες, ενώ στις εξάρσεις της AOSD η ΤΚΕ και τα λευκά αιμοσφαίρια αυξάνονται  
  • Νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις (κώμα, σπασμοί, μηνιγγιτισμός, διαταραχές της διάθεσης, παραλήρημα, ψύχωση και δυσλειτουργία της αναγνώρισης) είναι συχνότερες συγκριτικά με την AOSD

Ιστολογικά παρατηρούνται αιμοφαγοκύτταρα στον μυελό των οστων, το ήπαρ, τον σπλήνα και τους λεμφαδένες. Πάντως, στο 20% των αρχικών δειγμάτων του μυελού των οστών τα αιμοφαγοκύτταρα απουσιάζουν [Arico M et al, 1996].

Διαγνωστικά κριτήρια αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου [Henter et al, 2007]

  • Πυρετός (>38.5ο C τουλάχιστον 7 ημέρες)
  • Σπληνομεγαλία
  • Κυτταροπενίες ≥2 από 3 κυτταρικές σειρές (Hb<90g/ L, αιμοπετάλια <100x109/L, ουδετερόφιλα <1x109/L)
  • Υπερτριγλυκεριδαιμία (τριγλυκερίδια νήστεος ≥3 mmol/L) ή υποϊνωδογοναιμία (≤1.5g/L)
  • Αιμοφαγοκυττάρωση στον μυελό των οστών ή τον σπλήνα ή τους λεμφαδένες  
  • Απουσία κακοήθειας  
  • Μικρή ή απουσία δραστηριότητας κυττάρων φυσικών – φονέων  
  • Φερριτίνη ≥500 μg/L ή διαλυτή CD25 ≥2400 U/ml 

Για την διάγνωση απαιτούνται 5 ή περισσότερα από τα παραπάνω κριτήρια.

Δευτεροπαθή αίτια αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου

Ρευματικά νοσήματα

  • Αγγειίτιδες
  • Ρευματοειδής αρθρίτιδα
  • Σύνδρομο Sjogren
  • Συστηματική σκληροδερμία
  • Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
  • Φλεγμονώδης μυοσίτιδα

Κακοήθη νοσήματα

  • Hodgkin και μη-Hodgkin λέμφωμα
  • Λεμφώματα εκ T-κυττάρων
  • Λεμφώματα εκ NK κυττάρων

Αυτοάνοσα νοσήματα

  • Σπειραματονεφρίτιδα
  • Φλεγμονώδεις εντεροπάθειες
  • Θυροειδίτιδα Hashimoto

Λοιμώξεις

  • Ιός Epstein-Barr
  • Βακτηριδιακές λοιμώξεις
  • Μυκητιασικές λοιμώξεις
  • Σπλαγχνική λεϊσμανίαση

Αλλα

  • Γαγγραινώδες πυόδερμα  
  • Φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικές εκδηλώσεις
  • Σαρκοείδωση

Προγνωστικοί παράγοντες

Πτωχοί προγνωστικοί παράγοντες για το αυτοάνοσο αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο είναι :

  • Η απουσία λεμφαδενοπάθειας
  • Η θρομβοπενία(<50x109/L)
  • Οι λοιμώξεις και
  • Η θεραπεία με κορτικοστεροειδή στο χρόνο της διάγνωσης του αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου [Fukaya S et al, 2008].

Θεραπεία αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου (ΑΦΣ)

Η θεραπεία του αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου συνίσταται σε αντιμετώπιση των υποκείμενων αυτοάνοσων νοσημάτων.

Κορτικοστεροειδή

Παραδοσιακά, η θεραπεία του ΑΦΣ συνίσταται στην παρεντερική χορήγηση μεγάλων δόσεων κορτικοστεροειδών. Πάντως η θεραπεία αυτή συνοδεύεται από σημαντική θνητότητα [Stephan J et al, 2001] και είναι αποτελεσματική μόνο στο 50% των ασθενών [Fukaya S et al, 2008].

Κυκλοσπορίνη

Είναι αποτελεσματική στη θεραπεία του ΑΦΣ στα παιδιά [Mouy R et al, 1996] και της αιμοφαγοκυττάρωσης στους ενήλικες με AOSD [Yoshizaki A et al, 2008].

Εάν δεν έχει αποτέλεσμα, μπορεί να χορηγηθεί τακρόλιμους [Fukaya S et al, 2008].

Βιολογικοί παράγοντες

Οι αναστολείς του TNF-a (όπως η ετανερσέπτη) και της IL-1 (ανακίνρα και ριτουξιμάμπη) έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του ΑΦΣ, με ποικίλα αποτελέσματα [Fukaya S et al, 2008]. 

 

ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ 6/2/2015



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες