Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Νόσος Salla και βρεφική νόσος θησαυρισμού ελεύθερου σιαλικού οξέος

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΘΗΣΑΥΡΙΣΜΟΥ ΕΛΕΥΘΕΡΟΥ ΣΙΑΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ (Νόσος Salla και βρεφική νόσος θησαυρισμού ελεύθερου σιαλικού οξέος) 

Τα αλληλικά νοσήματα μεταβολισμού του ελεύθερου σιαλικού οξέος (νόσος Salla, ενδιάμεση σοβαρή νόσος Salla, βρεφική νόσος θησαυρισμού ελεύθερου σιαλικού οξέος) (Salla disease, intermediate severe Salla disease, infantile free sialic acid storage disease; ISSD) είναι νευροεκφυλιστικά νοσήματα οφειλόμενα σε αυξημένη εναπόθεση ελεύθερου σιαλικού οξέος στα λυσοσώματα (Schleutker J et al, 1995).
 
Η νόσος Salla χαρακτηρίζεται από πρώιμη αναπτυξιακή καθυστέρηση, αταξία και ήπιες δυσμορφικές εκδηλώσεις, χωρίς σημεία σπλαγχνικής ή οφθαλμικής προσβολής (Aula P et al, 1979). Η κλινική της εικόνα ποικίλλει (Haataja L et al, 1994), κυμαινόμενη από υποτονικό, νεφρωσικό σύνδρομο ή νεογνικό ασκίτη (60%) στα νεογέννητα βρέφη έως σοβαρή αναπηρική νόσο στους ενήλικες με σχεδόν φυσιολογικό προσδόκιμο επιβίωσης (Renlund M et al, 1983; Echenne B et al, 1986; Mancisi GM et al, 1992; Gahl WA et al, 1995). Η σωματική ανάπτυξη συχνά καθυστερεί (Gahl WA et al, 1995). Οι πάσχοντες πεθαίνουν στην πρώιμη βρεφική ηλικία (μέση ηλικία θανάτου 13 μήνες).
 
Η ISSD χαρακτηρίζεται από σοβαρή αναπτυξιακή καθυστέρηση, ηπατοσπληνομεγαλία, μεγαλοκαρδία και τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου. Ο θάνατος επέρχεται συνήθως στην πρώιμη παιδική ηλικία
Η νόσος Salla έχει αναφερθεί μέχρι τώρα σε 150 περίπου άτομα, προερχόμενα κυρίως από την Φινλανδία και την Σουηδία (Aula N et al, 2000; Erikson A et al, 2002), αλλά και από άλλες Χώρες (Martin RA et al, 2003).
 
Η επίπτωση της μετάλλαξης του γονιδίου p.Arg39Cys είναι μεγάλη στη Βορειοανατολική Φινλανδία, όπου η συχνότητα των φορέων είναι 1:100 (Aula N et al, 2000). Το 95% Φινλανδών με νόσο Salla έχει μετάλλαξη του γονιδίου p.Arg39Cys. Μεταλλάξεις του γονιδίου αυτού έχουν επίσης ανευρεθεί σε 30 περίπου άτομα από διάφορες Χώρες του κόσμου (Lemyre E et al, 1999; Aula N et al, 2000; Kleta R et al, 2003; Martin RA et al, 2003; Sonderby Christensen P et al, 2003; Kleta R et al, 2004).
 
Η βρεφική νόσος θησαυρισμού του ελεύθερου σιαλικού οξέος είναι βαρύτερη, σπάνια (έχουν αναφερθεί λιγότερες από 30 περιπτώσεις) και δεν έχει εθνική ή γεωγραφική προτίμηση.
 
ΤΥΠΟΙ
 
Ανάλογα με την βαρύτητά τους, διακρίνονται 3 τύποι νοσημάτων θησαυρισμού του ελεύθερου σιαλικού οξέος :
 
  • Ηπιος τύπος (νόσος Salla)
  • Ενδιάμεση σοβαρή νόσος Salla
  • Βρεφική νόσος θησαυρισμού του ελεύθερου σιαλικού  οξέος (ISSD)
ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ
 
Τα νοσήματα θησαυρισμού του ελεύθερου σιαλικού οξέος είναι αποτέλεσμα ελαττωμένης μεταφοράς του ελεύθερου σιαλικού οξέος εκτός των λυσοσωμάτων συνεπεία μεταλλάξεων του γονιδίου SLC 17A5 (ΟMIM 604322), το οποίο κωδικοποιεί την μεταφορά της σιαλίνης στα λυσοσώματα (Schleutker J et al, 1995) και έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 6q14-q15 (Leppanen P et al, 1996). Η ελαττωμένη έξοδος του ελεύθερου σιαλικού οξέος από τα λυσοσώματα οδηγεί σε αυξημένη εναπόθεση σιαλικού οξέος σε πολλούς ιστούς και μεγάλη απέκκρισή του από τα ούρα.
 
Και η νόσος Salla και η ISSD μεταβιβάζονται ως αυτοσωμικός υπολειπόμενος χαρακτήρας κληρονομικότητας. Και τα δύο αυτά νοσήματα είναι αλληλικά. 
 
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
 
1.   Νόσος Salla
 
Είναι ο ηπιότερος φαινότυπος της νόσου (Varho TT et al, 2002). 
 
Νευρολογικές διαταραχές. Οι ασθενείς με νόσο Salla αρχικά φαίνονται φυσιολογικοί στη γέννηση, αλλά αργότερα παρουσιάζουν βραδέως εξελισσόμενη νευρολογική συνδρομή χαρακτηριζόμενη από ψυχοκινητική αναστολή, σπαστικότητα, αθέτωση και επιληπτικούς σπασμούς (Aula P et al, 1979; Renlund M et al, 1983; Alajoki L et al, 2004), και, σε ηλικία 6 περίπου μηνών, μυϊκή υποτονία.
 
Οι ασθενείς με νόσο Salla χαρακτηρίζονται ως πνευματώδεις και κοινωνικοί (Varho TT et al, 2002). Το λεξιλόγιό τους είναι πτωχό, αλλά κατανοούν ικανοποιητικά τον λόγο. Η αναπτυξιακή καθυστέρηση συχνά συνεχίζεται με αργό ρυθμό μέχρι την 3η δεκαετία της ζωής, μετά την οποία μπορεί να ανακοπεί.
 
Μερικοί ασθενείς παρουσιάζονται σε μεγαλύτερη ηλικία με αθέτωση, σπαστικότητα, επιληπτικούς σπασμούς και αδυναμία βάδισης και ομιλίας. Στους ασθενείς αυτούς, η MRI δείχνει ανώμαλη μυελίνωση των βασικών γαγγλίων και υποπλασία του μεσολοβίου σωματίου (Sonninen P et al, 1999), όπως και αλλοιώσεις της παρεγκεφαλιδικής λευκής ουσίας, οι οποίες μπορεί να ερμηνεύσουν την αταξία (Linnankivi T et al, 2003; Biancheri R et al, 2004). 
 
Εκτός από την κεντρική δυσμυελίνωση αναπτύσσουν και περιφερική δυσμυελίνωση με κλινική εικόνα πολυνευροπάθειας, η οποία παρουσιάζεται με ποικίλες νευρολογικές διαταραχές (Varho T et al, 2000; Varho TT et al, 2002). Ενας ασθενής είχε ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης και της γοναδοτροφίνης (Grosso S et al, 2001). Το προσδόκιμο επιβίωσης είναι μειωμένο, αν και μερικοί ασθενείς επιζούν μέχρι το 72ο έτος της ηλικίας.
 
Ανωμαλίες προσώπου-στόματος. Οι ασθενείς με νόσο Salla συνήθως έχουν φυσιολογικά χαρακτηριστικά προσώπου, αλλά συχνά ανώμαλα στη ISSD. Στα όψιμα στάδια της νόσου μπορεί να παρουσιάσουν τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, ηπιότερη όμως από την παρατηρούμενη σε άλλα λυσοσωμικά νοσήματα θησαυρισμού (Gahl WA et al, 1995). Συχνά ακόμα γεννιούνται με υπερτροφία των ούλων (Yano S et al, 1997).
 
Οφθαλμικές εκδηλώσεις. Οφθαλμικός οριζόντιος νυσταγμός μπορεί να είναι πρώιμη εκδήλωση της νόσου Salla, ακόμα και πριν από την μυική υποτονία και αταξία. Αλλα οφθαλμικά ευρήματα (π.χ. θολερότητες κερατοειδούς) που υπάρχουν σε άλλα λυσοσωμικά νοσήματα θησαυρισμού, στη νόσο Salla απουσιάζουν (Gahl WA et al, 1995).
 
Οργανομεγαλία. Οι ασθενείς με νόσο Salla δεν έχουν οργανομεγαλία. Οι ασθενείς με ISSD μπορεί να εμφανίσουν νέφρωση (Sperl W et al, 1990), μεγαλοκαρδία, ηπατοσπληνομεγαλία και ασκίτη με βουβωνοκήλες τους πρώτους μήνες της ζωής, στο 60% περίπου των περιπτώσεων (Berra B et al, 1995; Lemyre E et al, 1999).
 
2.   Ενδιάμεση σοβαρή νόσος Salla
 
Η βαρύτητα των εκδηλώσεων του φαινότυπου αυτού κυμαίνεται μεταξύ νόσου Salla και ISSD.
 
3.   Βρεφική νόσος θησαυρισμού ελεύθερου σιαλικού οξέος (Infantile Free Sialic Acid Storage Disease; ISSD)
 
Η ISSD είναι το βαρύτερο από τα νοσήματα θησαυρισμού του ελεύθερου σιαλικού οξέος. Κλινικά, χαρακτηρίζεται από σοβαρή διανοητική καθυστέρηση, ηπατοσπληνομεγαλία, τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, σκελετικές ανωμαλίες και μεγαλοκαρδία. Μπορεί ακόμα να παρουσιασθεί στην προνεογνική και την νεογνική ηλικία με μη άνοσο εμβρυικό ύδρωπα (Berra B et al, 1995; Sewell AC et al, 1996; Lemyre E et al, 1999; Stone DL and Sidransky E, 1999; Froissart R et al, 2005).  
 
Μερικά παιδιά με ISSD γεννιούνται πρόωρα. Αλλα φαίνονται φυσιολογικά στη γέννηση, αλλά επιδεινώνονται και χάνουν ορόσημα στη διάρκεια της βρεφικής ηλικίας (Kleta R et al, 2003; Kleta R et al, 2004). 
 
Άλλες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν σπασμούς (συχνά), πρωτεϊνουρία και νεφρωσικό σύνδρομο (Lemyre E et al, 1999; Ishiwari K et al, 2004) και σκελετικές ανωμαλίες. Ο θάνατος επισυμβαίνει συνήθως στην πρώιμη παιδική ηλικία, τυπικά από αναπνευστικές λοιμώξεις.  
 
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ
 
Νευρολογικές
 
  • Αταξία 
  • Διανοητική καθυστέρηση
  • Σπασμοί 
  • Υποτονία
Ανωμαλίες κρανίου-προσώπου-στόματος 
 
  • Αναστροφή μυκτήρων
  • Μακρύ φίλτρο
  • Τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου
  • Υψηλή θολωτή υπερώα 
  • Υδροκεφαλία
  • Υπερτροφία ούλων 
Μυοσκελετικές
 
  • Αναστολή της ανάπτυξης 
  • Βράχυνση των μηριαίων 
  • Κατάγματα 
  • Πλατυποδία
  • Ραιβοποδία/βλαισοποδία 
Οφθαλμικές
 
  • Βλεφαρόπτωση 
  • Επικάνθιες πτυχές 
  • Νυσταγμός
  • Υπερτελορισμός
Καρδιαγγειακές
 
  • Καρδιακή ανεπάρκεια 
  • Μεγαλοκαρδία
Γαστρεντερικές
 
  • Ασκίτης
  • Ηπατομεγαλία
  • Σπληνομεγαλία
Ουροποιογεννητικές : Νεφρωσικό σύνδρομο
 
Δερματολογικές Υπομελάγχρωση δέρματος
 
Άλλες
 
  • Αναιμία
  • Ομφαλοκήλη
  • Νόσος θησαυρισμού ήπατος
  • Χρόνια φλεγμονώδης πνευμονοπάθεια
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
 
Αύξηση της νεφρικής απέκκρισης του ελεύθερου σιαλικού οξέος στη νόσο Salla και στην ISSD.
 
ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
 
  • Διόγκωση των μεταφύσεων 
  • Ασβεστώσεις της πτέρνας
  • Βράχυνση των μηριαίων
  • Διόγκωση των μεταφύσεων
  • Δυσπλασία των ισχίων
  • Ηπια διαπλάτυνση των πλευρών  
  • Οστεοπενία 
  • Πρόσθια ραμφοειδής διαμόρφωση της ραχιαίας επιφάνειας των σπονδύλων 
  • Τουρκικό εφίππιο σχήματος «J» 
  • Υποπλασία περιφερικών φαλάγγων (Froissart F et al, 2005)
ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
 
Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορεί να παρατηρηθούν κενοτοπιωμένα λεμφοκύτταρα ή διογκωμένα λυσοσώματα στο δέρμα ή τα ούλα (Gahl WA et al, 1995).
 
ΔΙΑΓΝΩΣΗ
 
Η διάγνωση της νόσου Salla πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε ασθενείς που εμφανίζουν :
 
  • αταξία του κορμού και υποτονία κατά το 1ο έτος της ηλικίας, 
  • αναπτυξιακή καθυστέρηση και αναστολή της ανάπτυξης στη πρώιμη παιδική ηλικία, όπως και 
  • σοβαρή εξασθένηση της αναγνώρισης και της κινητικότητας ή 
  • διανοητική καθυστέρηση στην ενήλικη ζωή. 
Εκδηλώσεις ενδεικτικές νόσου Salla στους ενήλικες είναι η διανοητική καθυστέρηση, σε συνδυασμό με σπαστικότητα, αταξία και ανωμαλίες της μυελινοποίησης και η τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου.
Η διάγνωση της ISSD γίνεται σε ασθενείς με πρώιμη πολυσυστηματική προσβολή με εμβρυικό ύδρωπα, αποτυχία της ανάπτυξης, ηπατοσπληνομεγαλία, προοδευτικά αυξανόμενη τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, νευρολογικό περιορισμό τυπικό λυσοσωμικού νοσήματος θησαυρισμού, δυσόστωση και πρόωρο θάνατο. 
 
Η διάγνωση επιβεβαιώνεται από την αυξημένη νεφρική απέκκριση σιαλικού οξέος και την άθροισή του στους ινοβλάστες, την τροφοβλάστη ή τα αμνιοκύτταρα. Η νεφρική απέκκριση του ελεύθερου σιαλικού οξέος είναι 10πλάσια σε ασθενείς με νόσο Salla και εκατονταπλάσια σε ασθενείς με ISSD (Valianpour F et al, 2004). Οι καλλιεργημένοι ινοβλάστες ασθενών με νόσο Salla και ISSD εμφανίζουν αυξημένες συγκεντρώσεις ελεύθερου σιαλικού οξέος (Renlund M et al, 1986).
 
Η διάγνωση των νοσημάτων του ελεύθερου σιαλικού οξέος γίνεται με την ανεύρεση σημαντικής αύξησης του ελεύθερου (ασύνδετου) σιαλικού οξέος (N-ακετυλνευραμινικού οξέος, ενός αρνητικά φορτισμένου σακχάρου) στα ούρα με διάφορες μεθόδους (σπεκτροφωτομετρία, φθοριομετρική δοκιμασία θειοβαρβιτουρικού οξέος ή χρωματογραφία λεπτής στιβάδας). 
 
Η ανεύρεση ελεύθερου σιαλικού οξέος στα λυσοσώματα στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο ή στο βιοψιακό υλικό (π.χ. δέρμα ή ηπατικός ιστός) ή των μεταλλάξεων του γονιδίου SLC17A5 επιβεβαιώνει την διάγνωση.
 
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
 
Σιαλουρία. Είναι σπάνιο νόσημα του μεταβολισμού του ελεύθερου σιαλικού οξέος (Fontaine G et al, 1968; Wilcken B et al, 1987). Είναι πιθανώς αλληλικό με την νόσο Salla και οφείλεται σε μεταλλάξεις της UDP-N- κετυλ-γλυκοζαμινο-2-επιμεράσης (UDP-N-acetylglucosamine-2-epimerase) (Seppala R et al, 1999). 
 
Χαρακτηρίζεται από αναπτυξιακή καθυστέρηση, ηπατοσπληνομεγαλία και τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου (Gahl EA et al, 1995), όχι όμως σοβαρές νευρολογικές διαταραχές ή πρόωρο θάνατο (Seppala R et al, 1999; Enns GM et al, 2001).
 
Η σιαλουρία και τα νοσήματα Salla και ISSD είναι τα μοναδικά νοσήματα τα οποία χαρακτηρίζονται από σημαντική αύξηση των επιπέδων του ελεύθερου σιαλικού οξέος στα ούρα και τα κύτταρα. Στη σιαλουρία, το ελεύθερο σιαλικό οξύ αθροίζεται στο κυτοσόλιο και όχι στο λυσοσωμικό κλάσμα, όπως στις νόσους Salla και ISSD. 
 
Σε ασθενείς με σιαλίδωση οφειλόμενη σε ανεπάρκεια της νευραμινιδάσης, παρατηρείται λυσοσωμική άθροιση του εναποθηκευμένου υλικού στα ούρα, αλλά όχι ελεύθερο σιαλικό οξύ (Gahl EA et al, 1995).
 
Σιαλίδωση και γαλακτοσιαλίδωση. Η σιαλίδωση, ένα νόσημα οφειλόμενο σε ανεπάρκεια της σιαλιδάσης (νευραμινιδάσης), και η γαλακτοσιαλίδωση, οφειλόμενη σε συνδυασμένη ανεπάρκεια της σιαλιδάσης και της γαλακτοσιδάσης, χαρακτηρίζονται από άθροιση σιαλικού οξέος συνδεδεμένου με γλυκοπρωτεΐνες ή γλυκολιπίδια. 
 
Οι ενζυμικές αυτές ανεπάρκειες χαρακτηρίζονται από λυσοσωμική άθροιση γλυκοσυμπλόκων περιεχόντων σιαλικό οξύ. Και τα 2 αυτά νοσήματα περιλαμβάνουν εκδηλώσεις τυπικές των λυσοσωμικών νοσημάτων θησαυρισμού. 
 
Πολλά λυσοσωμικά νοσήματα θησαυρισμού χαρακτηρίζονται από τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου και αναπτυξιακή καθυστέρηση.
 
Οι κλινικές εκδηλώσεις της γαλακτοσιαλίδωσης είναι παρόμοιες με της ISSD, αλλά οι 2 αυτές καταστάσεις διακρίνονται μεταξύ τους με την εξέταση των ολιγοσακχαριδών στα ούρα και της ενζυμικής δραστηριότητας στα λευκά αιμοσφαίρια.
 
Αλλα αίτια μη άνοσου εμβρυικού ύδρωπα : 
 
  • Ανεπάρκεια α-ιδουρονιδάσης (alpha-iduronidase deficiency; MPS1)
  • Ανεπάρκεια γλυκοσυλκεραμιδάσης (glycosylceramidase deficiency; νόσος Gaucher)
  • Ανεπάρκεια β-γλυκουρονιδάσης (beta-glucuronidase deficiency)
  • Ανεπάρκεια β-γλυκοσιδάσης (beta-glucosidase deficiency)
  • Ανεπάρκεια όξινης σφιγγομυελινάσης (acid sphingomyelinase deficiency)
  • Ανεπάρκεια όξινης λιπάσης (acid lipase deficiency)
  • galactosylcerabrosidase deficiency (Krabbe disease)
  • Ανεπάρκεια σιαλιδάσης (sialidase deficiency)
  • Γαλακτοσιαλίδωση (galactosialidosis)
  • Νόσος Ι-κυττάρων 
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
 
  • Αποκατάσταση κινητικότητας και επικοινωνίας 
  • Επαρκής σίτιση
  • Θεραπεία σπασμών


Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες