H νιμεσουλίδη είναι πολύ αποτελεσματικό μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο και καλά ανεκτό, συγκριτικά με άλλα ΜΣΑΦ, ιδιαίτερα σε καταστάσεις όπου άλλα ΜΣΑΦ αντενδείκνυνται, και έχει ταχεία έναρξη δράσης. Είναι ο πρώτος εκλεκτικός αναστολέας της COX2 που έχει ανακαλυφθεί. Λόγω της ήπιας γαστροτοξικής του δράσης μπορεί να χορηγηθεί σαν ΜΣΑΦ πρώτης εκλογής σε ποικίλες φλεγμονώδεις καταστάσεις.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ : Η νιμεσουλίδη είναι κίτρινη, άοσμη, μικροκρυσταλλική σκόνη. Είναι ασθενές οξειδωτικό με pKa 6.5 και μοριακό βάρος 308.32. Έχει μικρή διαλυτότητα στο ύδωρ και το HCL, μέτρια στην μεθανόλη, την αιθανόλη, τον αιθέρα και μεγάλη στη διμεθυλοφορμαμίδη και το χλωροφόρμιο. Η ήπια οξειδωτικότητά της πιθανώς συμβάλλει στην σχετικά καλή γαστρική της ανοχή. Τα περισσότερα ΜΣΑΦ είναι πολύ περισσότερο οξειδωτικά από την νιμεσουλίδη.

16.7.1.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η νιμεσουλίδη έχει αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες. Δρα κυρίως αναστέλλοντας εκλεκτικά την COX2. Είναι 516 φορές εκλεκτική για την COX2 (Tavares IA et al, 1995) και έχει ικανότητα πρόσβασης στον πλευρικό θύλακο της COX2. Πάντως, πιθανώς δεν είναι εκλεκτική για την COX2, δεδομένου ότι, στις δόσεις που χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη, οδηγεί σε συγκεντρώσεις όπου χάνει την εκλεκτικότητά της για την COX2.  

Αντιφλεγμονώδης δράση :

• Αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών μέσω εκλεκτικής αναστολής της COX2 σε ανθρώπινα λευκά αιμοσφαίρια και μεμονωμένους γαστρικούς ιστούς. Δεν αναστέλλει την κυκλοξυγενάση σε γαστρικούς ιστούς, αλλά την σύνθεση των προσταγλανδινών σε φλεγμονώδες εξίδρωμα και ανταγωνίζεται τον σχηματισμό της θρομβοξάνης Β2 σε πνευμονικούς ιστούς (Magni E, 1993).
• Αναστέλλει το οίδημα το προκαλούμενο από καραγενίνη, σε δόση 1.7 mg/kg, σε πειραματόζωα
• Καταστέλλει το οίδημα το οφειλόμενο σε πειραματική αρθρίτιδα, χορηγούμενη per os σε αρουραίους σε δόση 1.8 mg/kg, 510 φορές περισσότερο από την φαινυλοβουταζόνη.
• Αναστέλλει το ερύθημα το προκαλούμενο από υπεριώδη ακτινοβολία, σε δόση 1.42.3 mg/ kg, σε πειραματόζωα.
• Αναστέλλει την δραστηριότητα της μυελοπεροξειδάσης (η οποία σχηματίζει υποχλωριώδες οξύ) και, σε μικρότερο βαθμό, μειώνει την παραγωγή υπεροξειδίου του υδρογόνου, σε ενεργοποιημένα ανθρώπινα ουδετερόφιλα, in vitro (Ottonello L et al, 1993)
• Προστατεύει την α1αντιθρυψίνη από την οξείδωση την εξαρτώμενη από τα ουδετερόφιλα. Με τον τρόπο αυτό πιθανώς εξασθενεί την ελαστολυτική δραστηριότητα των ουδετεροφίλων
• Περιορίζει την δράση των κυτταροκινών. Σε αρουραίους, αναστέλλει την απελευθέρωση του TNFα, ο οποίος ρυθμίζει την απελευθέρωση άλλων υπεραλγικών κυτταροκινών.
• Μειώνει την σύσπαση ανθρώπινου απομονωμένου βρογχικού μυός την προκαλούμενη από ισταμίνη και των βρόγχων την προκαλούμενη από ακεταλδεύδη, σε ινδόχοιρους (Rossoni G et al, 1993).
• Μειώνει την σύνθεση της στρομελυσίνης και της κολλαγενάσης, ο οποίες προκαλούν αποδόμηση των πρωτεογλυκανών και του κολλαγόνου του αρθρικού χόνδρου, σε ανθρώπινο οστεοαρθριτικό χόνδρο διεγερμένο από IL1, in vitro, και περιορίζει την αποδόμηση του χόνδρου (Pelletier JP and MartelPelletier J, 1993).
• Μειώνει την σύνθεση της IL6 και της ουροκινάσης, σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, ενώ αυξάνει την παραγωγή του αναστολέα1 του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου, σε καλλιέργεια υμενικών ινοβλαστών (Pelletier JP et al, 1997).
• Αυξάνει την παραγωγή cAMP αναστέλλοντας την φωσφοδιεστεράση τύπου IV
• Αναστέλλει δυνητικά την παραγωγή COX2 σε ανθρώπινα μονοκύτταρα (Panara MR et al, 1998), όπως και σε μακροφάγα αρουραίων (Taniguchi Y et al, 1998).
• Αναστέλλει την απελευθέρωση οξειδωτικών από ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα και εκκαθαρίζει το υποχλωριώδες οξύ, χωρίς να επηρεάζει την λειτουργία των ουδετεροφίλων (Bevilacqua M and Magni E, 1993)
• Μειώνει την απελευθέρωση ισταμίνης από μαστοκύτταρα ιστών και αναστέλλει την παραγωγή του παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων από ανθρώπινα βασεόφιλα (Bevilacqua M and Magni E, 1993)
• Δρα στο σύστημα των υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών, σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Μερικές από τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις της οφείλονται πιθανώς σε ενδοκυττάρια φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση των υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών και σε ενεργοποίηση της σύνδεσης των γλυκοκορτικοειδών με τα γονίδιαστόχους (Pelletier JP et al, 1999a).

Αναλγητική δράση : Η νιμεσουλίδη, σε δόση 327 mg/kg, αυξάνει τον ουδό του πόνου πολύ περισσότερο από 68 mg/kg οξυφαινυλοβουταζόνης σε αρουραίους με πόνο οφειλόμενο σε πίεση της περιοχής της φλεγμονής της προκληθείσας από ένεση καραγενίνης.

Η per os αποτελεσματική δόση Ε50 της νιμεσουλίδης είναι 5.2 mg/kg. Η αναλγητική δράση της είναι 5 φορές μεγαλύτερη της δεξτροποποξυφαίνης και 25 φορές, του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Στη δοκιμασία writhing με οξεικό οξύ έχει ισοδύναμη αναλγητική δράση με την ινδομεθακίνη, την πιροξικάμη και την δικλοφενάκη.

Η αναλγητική δράση της νιμεσουλίδης φαίνεται ότι μεταβιβάζεται κυρίως μέσω εκλεκτικής αναστολής της παραγόμενης στον εγκέφαλο COX2 (Taniguchi Y et al, 1997) και είναι μεγαλύτερη της δικλοφενάκης, σε πειραματόζωα (Gupta SK et al, 1998).

Αντιπυρετική δράση : Η νιμεσουλίδη μειώνει σημαντικά την υπερθερμία την προκαλούμενη σε πειραματόζωα, εξίσου με την ινδομεθακίνη, την δικλοφενάκη και την πιροξικάμη και περισσότερο από την φαινυλοβουταζόνη. Μετά από την ένεση πυρετογόνου εκχυλίσματος έχει ισχυρότερη και μεγαλύτερης διάρκειας αντιπυρετική δράση από την παρακεταμόλη.

Δράση στην πήξη του αίματος : Η νιμεσουλίδη αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, περισσότερο από την ασπιρίνη και την τικλοπιδίνη. Σε υγιείς εθελοντές, χορηγούμενη επί 7 ημέρες σε δόση 200 mg ημερησίως, δεν παρατείνει τον χρόνο ροής και δεν επηρεάζει τους άλλους παράγοντες της πήξης του αίματος (Marbet GA et al, 1998), γι΄αυτό και πιθανώς μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με διαταραχές της αιμόστασης.

Δράση στους νεφρούς : Σε πειραματόζωα, η νιμεσουλίδη δεν επηρεάζει την νεφρική λειτουργία. Σε φυσιολογικά άτομα έχει ισοδύναμη δράση με τα άλλα ΜΣΑΦ στις νεφρικές προσταγλανδίνες (Steinhauslin F et al, 1993), αλλά δεν είναι νεφροτοξική (Warrington SJ et al, 1993).

16.7.1.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Η θανατηφόρα δόση της νιμεσουλίδης (LD50) ποικίλλει στα διάφορα είδη των ζώων, ανάλογα με την οδό χορήγησής της. Στους αρουραίους, χορηγούμενη με την μορφή εναιωρήματος σε δόσεις 25, 50 και 100 mg/ kg/24ωρο επί 14 ημέρες, είναι ατοξική. Παρόμοια, σε σκύλους, χορηγούμενη σε δόσεις 10, 30 και 90 mg/kg/24ωρο επί 90 ημέρες, είναι ατοξική, αν και στις μεγαλύτερες δόσεις μπορεί να προκαλέσει σποραδική αποβολή αίματος από τα κόπρανα.

Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση :

• Δεν έχει καρκινογόνο δράση, χορηγούμενη επί 21 μήνες σε δόση 40 mg/kg/24ωρο
• Δεν έχει μεταλλαξιογόνο δράση, in vitro και in vivo
• Δεν έχει εμβρυοτοξική και τερατογόνο δράση, σε ποντικούς (σε δόσεις έως 45 mg/kg/24ωρο) και κουνέλια (σε δόση 5 mg/kg)
• Δεν επηρεάζει την γονιμότητα, σε άρρενες και θήλεις ποντικούς (σε δόση έως 20 mg/kg/ 24ωρο). Χορηγούμενη σε δόσεις έως 30 mg/kg/24ωρο στην περιγεννητική περίοδο, δεν έχει καμιά επίδραση στις μητέρες ή τα νεογέννητα.

Δράση στο γαστρεντερικό (γαστροτοξικότητα) :

• Στα ζώα : Σε πειραματόζωα, η νιμεσουλίδη, σε δόσεις 3060 mg/kg, είναι γαστροτοξική και εντεροτοξική. Συγκριτικά με το μεφαιναμικό οξύ, την ιμπουπροφαίνη, την φαινυλοβουταζόνη, την ναπροξένη, την κετοπροφαίνη, την δικλοφενάκη, την ινδομεθακίνη και την ασπιρίνη έχει μικρότερη ελκογόνο δράση (Ward A and Brogden NR, 1988). Σε αρουραίους, δεν προκαλεί γαστρική βλάβη, ακόμα και αν χορηγηθεί σε μεγάλες δόσεις και ταυτόχρονα με κορτικοειδή, σε αντίθεση με την ινδομεθακίνη (Kataoka H et al, 2000) και έχει θεραπευτική δράση στις γαστρικές αλλοιώσεις τις προκαλούμενες από ινδομεθακίνη και αιθανόλη (Suleyman H et al, 2002).
• Στον άνθρωπο : Η νιμεσουλίδη προκαλεί σοβαρές αλλοιώσεις του γαστρικού βλεννογόνου πολύ περισσότερο από placebo, αλλά λιγότερο από την ασπιρίνη (Kapicioglu S et al, 2000). Συγκριτικά με την δικλοφενάκη, προκαλεί πολύ λιγότερο συχνά έλκος, αλλά συχνότερα διαβρώσεις, του γαστρικού βλεννογόνου (Porto A et al, 1994) και ηπιότερη γαστρεντερική βλάβη από την ναπροξένη (Shah AA et al, 2001).

16.7.1.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Σε πειραματόζωα, η νιμεσουλίδη απορροφάται σχεδόν πλήρως από τον γαστρικό βλεννογόνο. Μετά από την εφάπαξ χορήγηση 1.5 mg/kg νιμεσουλίδης per os, οι μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα φθάνουν τα 4.5 mg/l.

Σε φυσιολογικά άτομα, η νιμεσουλίδη, χορηγούμενη per os με την μορφή δισκίων, κοκκίων ή εναιωρήματος σε δόση 100 mg, απορροφάται ταχέως και σε μεγάλο βαθμό από τον γαστρικό βλεννογόνο (Bernareggi A, 1993). Τα δισκία της νιμεσουλίδης απορροφώνται καλύτερα μετά, απ΄ό,τι πριν, το φαγητό, φθάνοντας σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 610 mg/l και 26 mg/l, αντίστοιχα.

Σε υγιείς εθελοντές, 3.25 ώρες μετά από την per os χορήγηση 100 mg νιμεσουλίδης, οι συγκεντρώσεις της στο πλάσμα προσεγγίζουν τα 34 mg/kg και ο t(1/2) ανέρχεται σε 3.3 ώρες. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις της νιμεσουλίδης στο πλάσμα (2.864.58 mg/l) επιτυγχάνονται 1.223.83 ώρες μετά την χορήγησή της.

Εάν χορηγηθεί με την μορφή υπόθετων, η νιμεσουλίδη φθάνει σε χαμηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και αργότερα από τις παρατηρούμενες μετά από την per os χορήγησή της. Σε δόση 100 mg (δισκία) ή 200 mg (υπόθετα)/12ωρο, φθάνει σε σταθερή κατάσταση μετά από 2436 ώρες (23 λήψεις). Η βιοδιαθεσιμότητα των υπόθετων, σε σχέση με τα per os χορηγούμενα σκευάσματα, κυμαίνεται σε 5496%.

Η νιμεσουλίδη κατανέμεται ταχέως, κυρίως σε όλο τον όγκο του εξωκυτταρίου υγρού. Ο όγκος κατανομής της κυμαίνεται σε 0.190.39 l/kg και, σε συγκεντρώσεις 0.510 mg/l, το ελεύθερο τμήμα, σε 0.74%. Ο μέσος τελικός t(1/2) της νιμεσουλίδης είναι 1.964.73 ώρες (Bernareggi A, 1993). Οι συγκεντρώσεις στους γυναικείους αναπαραγωγικούς ιστούς, μετά από την per os χορήγηση 100 mg νιμεσουλίδης, φθάνουν τα 0.9 mg/g σε 2.3 ώρες (72% των επιπέδων του ορού) αυξανόμενες προοδευτικά μετά τις 3 πρώτες ώρες.

Η νιμεσουλίδη παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική και οι παράμετροί της δεν εξαρτώνται από την δόση και τον χρόνο : οι μέγιστες συγκεντρώσεις και η AUC είναι ανάλογες της χορηγούμενης δόσης, ενώ ο χρόνος επίτευξης των μέγιστων συγκεντρώσεων, η ολική κάθαρση, ο όγκος κατανομής και ο t(1/2) δεν επηρεάζονται ουσιαστικά από την δοσολογία και την συχνότητα χορήγησης του φαρμάκου.

Η νιμεσουλίδη συνδέεται κατά 99.3% με τις λευκωματίνες του πλάσματος με το σημείο Ι (ισχυρότερα) και το σημείο ΙΙ (Bree F et al, 1993b). Η πρωτεϊνική σύνδεσή της μειώνεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και υπολευκωματιναιμία ή ηπατική κίρρωση με υπερχολερυθριναιμία, αλλά, σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, δεν επηρεάζεται από την βαρφαρίνη, την σεφοπεραζόνη, την φουροσεμίδη, την γλιβενκλαμίδη, την ταμοξιφαίνη ή την διγιτοξίνη. 

Στους ηλικιωμένους, η δόση της νιμεσουλίδης δεν χρειάζεται τροποποίηση. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, η φαρμακοκινητική της νιμεσουλίδης δεν επηρεάζεται, αν και ο τελικός t(1/2) της αποβολής του υδροξυμεταβολίτη της παρατείνεται, χωρίς όμως κλινική σημασία (Olive G and Rey E, 1993).

ΕΙΚΟΝΑ 62 : Μεταβολισμός νιμεσουλίδης

Σε ασθενείς με ΡΑ, η νιμεσουλίδη, χορηγούμενη σε δόση 100 mg 2 φορές ημερησίως, ανευρίσκεται στο αρθρικό υγρό σε συγκεντρώσεις 2.9 και 0.7 mg/l, 3 και 12 ώρες αντίστοιχα.

Η αναγωγή της νιτροομάδας της νιμεσουλίδης σε αμινομάδα οδηγεί σε σχηματισμό ενός μεταβολίτη, της 4αμινο2φαινοξυμεθανοσουλφονανιλίδης (Sarkar P et al, 1997). Σε δόση 100 mg/12ωρο per os, η νιμεσουλίδη και ο 4'υδροξυμεταβολίτης της αθροίζονται σε μέτριο βαθμό (Bernareggi A, 1993). Ο 4'υδροξυμεταβολίτης αυξάνει σημαντικά το ελεύθερο τμήμα της νιμεσουλίδης.

Η νιμεσουλίδη αποβάλλεται κυρίως μεταβολιζόμενη και ο κύριος μεταβολίτης της είναι το 4' υδροξυπαράγωγο. Το 80% και 20% της δόσης της αποβάλλεται με την μορφή μεταβολιτών από τα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Η αποβολή του αναλλοίωτου φαρμάκου από τα ούρα και τα κόπρανα είναι αμελητέα. Η ολική κάθαρση της νιμεσουλίδης στο πλάσμα είναι 39.790.9 ml/kg/h.

16.7.1.5   ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.7.1.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Αντιδιαβητικά

Αλληλεπιδράσεις : Η τολβουταμίδη μπορεί να παρεκτοπίσει την νιμεσουλίδη από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Διουρητικά

Αλληλεπιδράσεις :

• Μειώνει σημαντικά την AUC και την αθροιστική απέκκριση της φουροσεμίδης (40 mg 2 φορές ημερησίως), χορηγούμενη σε δόση 200 mg 2 φορές ημερησίως, σε υγιή άτομα
• Μειώνει την νατριοδιουρητική και, σε μικρότερο βαθμό, την καλιοδιουρητική δράση, αλλά δεν επηρεάζει την νεφρική απέκκριση, της φουροσεμίδης (Steihauslin F et al, 1993).

Μηχανισμός : Η νιμεσουλίδη μπορεί να αλληλεπιδρά με την φουροσεμίδη και με άλλους μηχανισμούς, πλην της ελάττωσης της εντερικής απορρόφησης της φουροσεμίδης, δεδομένου ότι η αυξάνει σημαντικά το ποσοστό της φουροσεμίδης που αποβάλλεται αναλλοίωτο από τα ούρα, πιθανώς παρεκτοπίζοντάς την από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Συστάσεις : Σε ηλικιωμένα άτομα, η νιμεσουλίδη μπορεί να προκαλέσει μικρές μεταβολές στην αρτηριακή πίεση. Γι΄ αυτό και, επειδή τα περισσότερα ΜΣΑΦ επηρεάζουν την αρτηριακή πίεση και την νεφρική λειτουργία σε υπερτασικούς ασθενείς, η νιμεσουλίδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντιϋπερτασικά ή διουρητικά.

Ενοξασίνη

Σε ποντικούς, η νιμεσουλίδη, χορηγούμενη per os σε δόση >300 mg/kg, προκαλεί κλονικούς σπασμούς, ενώ σε δόση 200 mg/kg σε συνδυασμό με ενοξασίνη 400 mg/kg δεν συνοδεύεται από σπασμούς (Taniguchi Y et al, 1996). Η αλληλεπίδραση αυτή απευθύνεται πιθανώς και στον άνθρωπο.

Θεοφυλλίνη

Αλληλεπιδράσεις : Σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, η νιμεσουλίδη μπορεί να μειώσει την AUC της θεοφυλλίνης (Davis R and Brogden RN, 1994).

Μηχανισμός : Η νιμεσουλίδη μπορεί να αυξάνει την κάθαρση ή να μειώνει την βιοδιαθεσιμότητα της θεοφυλλίνης.

Συστάσεις : Η νιμεσουλίδη δεν πρέπει να συγχορηγείται με θεοφυλλίνη.

Λίθιο

Αλληλεπιδράσεις : Τα ΜΣΑΦ ελαττώνουν την κάθαρση, με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα και της τοξικότητας, του λιθίου. Μία ασθενής που έπαιρνε άλατα λιθίου ταυτόχρονα με νιμεσουλίδη εμφάνισε δηλητηρίαση από λίθιο και νεφρική ανεπάρκεια (Bocchia M et al, 2001).

Συστάσεις : Εάν η νιμεσουλίδη χορηγείται σε ασθενείς θεραπευόμενους με άλατα λιθίου, τα επίπεδα του λιθίου στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή.

Μεθοτρεξάτη

Αλληλεπιδράσεις : Η νιμεσουλίδη μπορεί να μειώσει σημαντικά το ελεύθερο τμήμα της μεθοτρεξάτης.

Συστάσεις : Η νιμεσουλίδη είναι προτιμότερο να αποφεύγεται την ημέρα ή τις ημέρες που χορηγούνται οι χαμηλές εβδομαδιαίες δόσεις της  μεθοτρεξάτης.

Σαλικυλικό οξύ

Αλληλεπιδράσεις :

• Το σαλικυλικό οξύ παρεκτοπίζει την νιμεσουλίδη, αλλά και παρεκτοπίζεται απ' αυτήν, από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
• Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αυξάνει κατά 2 ή 3 φορές τα επίπεδα του ελεύθερου φαρμάκου στο αίμα.

Συστάσεις : Η νιμεσουλίδη συνιστάται να μην συγχορηγείται με σαλικυλικό οξύ. Οι συνέπειες της συγχορήγησής της με ακετυλοσαλικυλικό οξύ δεν έχουν τεκμηριωθεί επαρκώς.

Φαινοφιμπράτη

Αλληλεπιδράσεις : Η φαινοφιμπράτη μπορεί να παρεκτοπίσει την νιμεσουλίδη από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Συστάσεις : Η νιμεσουλίδη είναι καλύτερο να μην συγχορηγείται με φαινοφιμπράτη.

Φάρμακα που δεν αλληλεπιδρούν με την νιμεσουλίδη

• Διγοξίνη : Σε ασθενείς με ήπια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η νιμεσουλίδη δεν επηρεάζει τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό (Davis R and Brogden RN, 1994).
• Σιμετιδίνη : Σε υγιή άτομα, δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική της νιμεσουλίδης
• Aντιόξινα : Σε υγιή άτομα, ο συνδυασμός υδροξειδίου του μαγνησίου (3.65 gr) με υδροξείδιο του αλουμινίου (3.25 gr) δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική της νιμεσουλίδης.
• Αντιδιαβητικά : Σε διαβητικούς ασθενείς θεραπευόμενους με σουλφονυλουρίες, η νιμεσουλίδη δεν επηρεάζει το σάκχαρο του αίματος νήστεος και την ανοχή στην γλυκόζη. Σε υγιή άτομα, η συγχορήγηση της νιμεσουλίδης με γλιβενκλαμίδη (Glybouride) (5 mg ημερησίως) δεν επηρεάζει τον μέσο Cmax, τον Tmax και την AUC των 2 αυτών φαρμάκων.
• Αντιπηκτικά : Η νιμεσουλίδη δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική της βαρφαρίνης ή της αδενοκουμαρόλης (Davis R and Brogden RN, 1994), αν και αυξάνει σε μικρό βαθμό, την αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης. χωρίς να επηρεάζει την ανταπόκριση. Η νιμεσουλίδη, χορηγούμενη ταυτόχρονα με βαρφαρίνη, δεν αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας (Auteri A et al, 1991).

16.7.1.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Οστεοαρθρίτιδα
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Εξωαρθρικός ρευματισμός
• Εκδηλώσεις λοιμώξεων αναπνευστικού, ωτορινολαρυγγολογικώνουρογεννητικών νοσημάτων
• Δυσμηνόρροια
• Φλεγμονές μαλακών μορίων και στόματος
• Φλεβίτιδα/θρόμβωση
• Μετεγχειρητικές επώδυνες καταστάσεις
• Εξαρθρήματα
• Αθλητικές κακώσεις
• Οσφυαλγία
• Ραχιαλγία
• Τενοντίτιδατενοντοελυτρίτιδα
• Θυλακίτιδα
• Εκχυμώσεις
• Διαστρέμματα
• Κατάγματα

16.7.1.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Γνωστή υπερευαισθησία στο φάρμακο, την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ
• Γαστρεντερική αιμορραγία
• Ενεργό γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος
• Ηπατική ανεπάρκεια
• Βαριά νεφρική ανεπάρκεια
• Παιδιά ηλικίας <12 ετών

16.7.1.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.7.1.9.1   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η νιμεσουλίδη, σε δόση 100400 mg/24ωρο, είναι αποτελεσματική και ασφαλής σε μακροχρόνια χορήγηση σε πάσχοντες από ΟΑ του ισχίου ή/και του γόνατος και της ΑΜΣΣ (Pochobradsky MG et al, 1991; Blardi P et al, 1992; Dreiser RL and Benevelli DC, 1993).

Σε ασθενείς με ΟΑ του ισχίου ή/και του γόνατος, η νιμεσουλίδηβκυκλοδεξτρίνη ανακουφίζει από τον πόνο εξίσου με την ναπροξένη και είναι λιγότερο γαστροτοξική (Fioravanti A et al, 2002).

Σύμφωνα με τυχαιοποιημένη, διπλήτυφλή, placeboελεγχόμενη μελέτη, ο συνδυασμός της νιμεσουλίδης με κολχικίνη (0.5 mg/12ωρο) ανακουφίζει από τα συμπτώματα της ΟΑ του γόνατος πολύ περισσότερο από την νιμεσουλίδη μόνη της (Das SK et al, 2002).

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την νιμεσουλίδη

• Ναπροξένη (500 mg/24ωρο)
• Ετοδολάκη (600 mg/24ωρο)
• Δικλοφενάκη (50 mg/8ωρο)
• Πιροξικάμη (20 mg/24ωρο)
• Κετοπροφαίνη (100 mg/12ωρο)

16.7.1.9.2   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η νιμεσουλίδη, σε δόση 100 mg/12ωρο, βελτιώνει σημαντικά την ένταση του πόνου, την κινητικότητα των αρθρώσεων και την μυϊκή ισχύ σύσφιγξης των δακτύλων και μειώνει την διάρκεια της πρωινής δυσκαμψίας (Weissenbach R, 1981).

16.7.1.9.3   ΨΩΡΙΑΣΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η νιμεσουλίδη, σε δόσεις 200 και 400 mg ημερησίως, είναι αποτελεσματική και ασφαλής στην ψωριασική αρθρίτιδα (SarziPuttini P et al, 2001).

16.7.1.9.4  ΕΞΩΑΡΘΡΙΚΟΣ ΡΕΥΜΑΤΙΣΜΟΣ (περιαρθρίτιδα, θυλακίτιδα, τενοντίτιδα, τενοντοϋμενίτιδα, ινομυαλγία, ενθεσίτιδα) 

Η νιμεσουλίδη (100 mg/12ωρο) ελαττώνει τον πόνο και το οίδημα λίγο περισσότερο από την δικλοφενάκη (75 mg/12ωρο) (Wober W et al, 1998) και εξίσου με την ναπροξένη (Lecomte J et al, 1994) και την ιμπουπροφαίνη.

16.7.1.9.5   ΔΙΑΣΤΡΕΜΜΑΤΑ  ΚΑΚΩΣΕΙΣ

Σε ασθενείς με πρόσφατο τραυματικό διάστρεμμα του καρπού, του γόνατος ή της κνημοταρσιαίας άρθρωσης, η νιμεσουλίδη, σε δόση 100 mg/12ωρο, μειώνει σημαντικά την φλεγμονή και τον πόνο και επιτρέπει την πλήρη αποκατάσταση της άρθρωσης περισσότερο από την σερρατιοπεπτιδάση.

Σε ηλικιωμένες γυναίκες με κακώσεις του γόνατος και του αστραγάλου, η νιμεσουλίδη, σε δόση 100 mg/12ωρο, ανακουφίζει από τα συμπτώματα.

16.7.1.9.6  ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΑΝΩΤΕΡΟΥ  ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ (ωτίτιδα, ρινίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, αμυγδαλίτιδα, φαρυγγίτιδα, τραχειίτιδα, βρογχίτιδα)

Η νιμεσουλίδη βελτιώνει τα κλινικά σημεία και συμπτώματα των οξέων ή χρόνιων λοιμώξεων του αναπνευστικού συστήματος (θωρακικός πόνος, βήχας, υπεραιμία φάρυγγα, υπερτροφία αμυγδαλών, πόνος στην κατάποση, λεμφαδενοπάθεια, μυαλγίες, αρθραλγίες, καταβολή, πυρετός) και παράλληλα ενισχύει την δράση των αντιβιοτικών (κεφτριαξόνης, αμοξυκιλλίνης, αμπικιλλίνης) (Reiner M, 1983).

Σε ασθενείς με γριπώδη συνδρομή, σε δόση 100 mg/12ωρο, βελτιώνει τα περισσότερα συμπτώματα μέσα σε 47 ημέρες εξίσου με την ασπιρίνη (100 ή 500 mg/12ωρο).

Στην ωτίτιδα, ρινίτιδα και ιγμορίτιδα, σε δόση 100 mg/12ωρο, βελτιώνει τον πόνο, το εξίδρωμα, τον πυρετό, το οίδημα και την κεφαλαλγία ταχύτερα από την βενζυδαμίνη (75 mg/12ωρο) και περισσότερο από την ναπροξένη (500 mg/24ωρο).

Στην ωτίτιδα μειώνει σημαντικά την φλεγμονή του τυμπάνου, τον πόνο, την βαρηκοΐα, την αυτοφωνία και τις εμβοές περισσότερο από την φαινυλπρεναζόνη (200 mg 2 φορές ημερησίως).

Στις ωτορινολαρυγγολογικές φλεγμονές ο συνδυασμός της με αμοξυκιλλίνη είναι περισσότερο αποτελεσματικός από τον συνδυασμό της αμοξυκιλλίνης με δικλοφενάκη.

Στην παραρρινοκολπίτιδα βελτιώνει το οίδημα, μειώνει την ενδορρινική πίεση, αυξάνει την ροή του αέρα μέσω των ρινικών κοιλοτήτων και αποκαθιστά τον ρυθμό της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης σε φυσιολογικά επίπεδα.

Στην οξεία λαρυγγοαμυγδαλίτιδα, μόνη της ή σε συνδυασμό με κεφαλοσπορίνη per os, έχει αντιπυρετική, αναλγητική και αποσυμφορητική δράση.

Σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα βελτιώνει τα αναπνευστικά συμπτώματα και μειώνει την ημερήσια απόχρεμψη.

16.7.1.9.7   ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Σε ασθενείς με κυστίτιδα, προστατίτιδα, ουρηθρίτιδα, επιδιδυμίτιδα, ορχεοεπιδιδυμίτιδα ή μετεγχειρητικές φλεγμονές του ουροποιητικού, η νιμεσουλίδη, συγχορηγούμενη με αντιβιοτικά ή χημειοθεραπευτικά, βελτιώνει σημαντικά τα συμπτώματα (Pfandner K, 1984) και ταχύτερα από την βενζυδαμίνη.

16.7.1.9.8    ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Η νιμεσουλίδη ανακουφίζει σημαντικά από τον πόνο, μειώνει την ενδομήτρια πίεση και έχει ισχυρή αντιφλεγμονώδη και αποιδηματική δράση στην κολπίτιδα, την τραχηλίτιδα, την σαλπιγγίτιδα, την μαστοδυνία και σε φλεγμονές της πυέλου ή μετά από γυναικολογικές χειρουργικές επεμβάσεις.

Σε γυναίκες με δυσμηνόρροια ανακουφίζει από την κεφαλαλγία, τον κοιλιακό πόνο και την οσφυαλγία και ελαττώνει την ναυτία και την ζάλη (Pulkkinen MO, 1987) εξίσου με την φεντιαζάκη και την ναπροξένη και περισσότερο από το μεφαιναμικό οξύ.

16.7.1.9.9   ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Η νιμεσουλίδη ανακουφίζει από τον πόνο των καρκινοπαθών εξίσου με την δικλοφενάκη (Corli O, 1993) και την ναπροξένη (Toscani F, 1992).

16.7.1.9.10   ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Στους φλεβικούς κιρσούς και την επιπολής ή εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα, η νιμεσουλίδη ελαττώνει τον πόνο και την τοπική φλεγμονή ισχυρότερα από την σερρατιοπεπτιδάση και την οξυφαινοβουταζόνη (400 mg/24ωρο).

Σε ασθενείς με φλεβικά έλκη των κάτω άκρων βελτιώνει τον πόνο, τις περιελκωτικές αλλοιώσεις, τις τροφικές διαταραχές και το οίδημα.

16.7.1.9.11 ΟΔΟΝΤΙΑΤΡΙΚΑ  ΣΤΟΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ (περιοδοντίτιδα, ουλίτιδα, εξαγωγές οδόντων, χειρουργικές επεμβάσεις γνάθουστόματος, άλλες φλεγμονώδεις παθήσεις οδόντων και στόματος)

Σε φλεγμονές που ακολουθούν στοματικές χειρουργικές επεμβάσεις, η νιμεσουλίδη βελτιώνει τα συμπτώματα της φλεγμονής περισσότερο από placebo. Ακόμα, ελαττώνει το οίδημα και τον πόνο που ακολουθεί απλή εξαγωγή οδόντων ή ενσφηνωμένου ή ατελώς ανεπτυγμένου 3ου γομφίου ή οδοντόλυση.

16.7.1.9.12   ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΕΠΩΔΥΝΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

Σε ασθενείς με μετατραυματικό ή/και μετεγχειρητικό οίδημα επί εδάφους εγκεφαλικού τραύματος ή εγκεφαλικής πάθησης, η νιμεσουλίδη μειώνει τον πόνο και το οίδημα εξίσου με την παρακεταμόλη.

16.7.1.9.13    ΕΜΠΥΡΕΤΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

Η νιμεσουλίδη ελαττώνει τον πυρετό εξίσου με την διπυρόνη (Reiner M et al, 1984) και την δικλοφενάκη (Reiner M et al, 1985). Στα παιδιά, ελαττώνει τον πυρετό και τον πόνο περισσότερο από την παρακεταμόλη (Ward A and Brogden NR, 1988). Σε παιδιά με φλεγμονές του ανώτερου αναπνευστικού, σε δόση 5 mg/kg/24ωρο, έχει ισχυρότερη και μεγαλύτερης διάρκειας αντιπυρετική δράση από το μεφαιναμικό οξύ (Salzberg R et al, 1992).

16.7.1.9.14   ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER

Σύμφωνα με τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενηπαράλληλη μελέτη, η νιμεσουλίδη δεν φαίνεται να έχει αποτέλεσμα (Aisen PS et al, 2002).

16.7.1.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Η νιμεσουλίδη είναι γενικά καλά ανεκτή, ακόμα και από τους ηλικιωμένους και τα παιδιά. Οι επιπλοκές της είναι συνήθως ήπιες έως μέτριες και προέρχονται κυρίως από το ΓΕΣ (επιγαστρικός πόνος, καύσος, ναυτία, διάρροια, έμετοι), το δέρμα (εξάνθημα, κνησμός) και το ΚΝΣ (ζάλη, κεφαλαλγίες, υπνηλία). Παρατηρούνται στο 7.18% και επιβάλλουν διακοπή της θεραπείας μόνο στο 1.1%, των ασθενών. Η φύση και η συχνότητα τους είναι παρόμοια με placebo (Fusetti G et al, 1993). Σοβαρές αναφυλακτικές ή γαστρεντερικές επιπλοκές, όπως έλκος ή/και γαστρορραγία, είναι σπάνιες με την νιμεσουλίδη.

Φάρμακα περισσότερο τοξικά από την νιμεσουλίδη

• Ναπροξένη
• Δικλοφενάκη
• Ακετυλοσαλικυλικό οξύ
• Πιροξικάμη
• Ινδομεθακίνη
• Κετοπροφαίνη
• Σερρατιοπεπτιδάση
• Μεφαιναμικό οξύ

16.7.1.10.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Φλυκταινώδης και διαβρωτική στοματίτιδα (Valsecchi R et al, 1992)
• Ναυτία
• Κοιλιακός πόνος
• Διάρροια
• Δυσκοιλιότητα
• Γαστρικός καύσος
• Επιγαστραλγία
• Γαστρεντερική αιμορραγία, πεπτικό έλκος, διάτρηση (σπάνια)

Ο γαστρικός καύσος, η επιγαστραλγία και η ναυτία είναι οι συνηθέστερες επιπλοκές της νιμεσουλίδης, αλλά συνήθως είναι ήπιες και σπάνια απαιτούν διακοπή του φαρμάκου.

16.7.1.10.2   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

H νιμεσουλίδη μπορεί να προκαλέσει ποικιλία ηπατικών επιπλοκών, κυμαινόμενες από ήπια αύξηση των ηπατικών ενζύμων (SGOT, SGPT, αλκαλική φωσφατάση, γGT), μέχρι σοβαρή ηπατική βλάβη (ηπατοκυτταρική νέκρωση ή/και ενδοηπατική χολόσταση) (Weiss P, 1999; RomeroGomez M et al, 1999; Ferreiro C et al, 2000; Tejos S et al, 2000; Montesinos S et al, 2001; Sbeit W et al, 2001; Stadlmann S et al, 2002).

Οι επιπλοκές αυτές συνήθως αναστρέφονται με την διακοπή του φαρμάκου, αλλά περιστασιακά μπορεί να εξελιχθούν σε θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια (McCormick PA et al, 1999; Weiss P et al, 1999; Andrade RJ et al, 2000; Schattner A et al, 2000; Merlani G et al, 2001). Η ηπατική βλάβη από την νιμεσουλίδη έχει άγνωστο μηχανισμό, αλλά αποτελεί πιθανώς ανοσολογική και μεταβολική ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση.

Σε ασθενείς με οξεία ηπατική βλάβη από την νιμεσουλίδη βιοψιακά έχει διαπιστωθεί κεντρολοβιώδης ή πανλοβιώδης γεφυροειδής νέκρωση και ενδοηπατική χολόσταση και εργαστηριακά, αύξηση των ηωσινοφίλων του αίματος και των ιστών (ισχυρή ένδειξη αντίδρασης υπερευαισθησίας) (Van Steenberg W et al, 1998).

16.7.1.10.3   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Ολιγουρία
• Αιματουρία
• Οξεία νεφρική ανεπάρκεια (Apostolou T et al, 1997)

16.7.1.10.4   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ  ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

• Εξάνθημα
• Κνίδωση/αγγειοοίδημα
• Κνησμός
• Ερύθημα
• Σύνδρομο StevensJohnson
• Τοξική επιδερμόλυση
• Πομφώδες ερύθημα
• Σταθερά δερματικά εξανθήματα
• Λειχηνοειδής φωτοδερματίτιδα (Tursen U et al, 2001)
• Θανατηφόρα νεκρωτική περιτονιίτιδα

16.7.1.10.5   ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Υπνηλία
• Κεφαλαλγία/ελάττωση οπτικής οξύτητας
• Σύγχυση
• Παραισθησίες
• Εκνευρισμός

16.7.1.10.6   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Θρομβοπενική πορφύρα
• Θρομβοπενία
• Παγκυτταροπενία
• Ακοκκιοκυτταραιμία

16.7.1.10.7   ΑΛΛΕΣ

• Αναφυλακτικές αντιδράσεις (δύσπνοια, άσθμα), ιδιαίτερα σε ασθενείς αλλεργικούς στην ασπιρίνη και άλλα ΜΣΑΦ (σπάνια)
• Κρίση φαιοχρωμοκυτώματος, σ΄έναν ασθενή θεραπευόμενο παράλληλα με εργοταμίνη και καφεΐνη (Del Rosso A et al, 1997)
• Εξάψεις προσώπου
• Διαταραχές ύπνου
• Υπερευερεθιστότητα
• Υπεριδρωσία
• Περιφερικό οίδημα.
•  Υποθερμία (Sharma S, 2001)

16.7.1.11    ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Εκδηλώσεις : Γαστρεντερικές διαταραχές, ναυτία, έμετοι, υπογλυκαιμία και υποθερμία (Yapaci E et al, 2001).

Θεραπεία : Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο.

• Πρόκληση εμέτου ή γαστρική πλύση
• Διατήρηση νεφρικής λειτουργίας και των άλλων ζωτικών λειτουργιών
• Ενεργός άνθρακας
• Αποκατάσταση ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών

16.7.1.12   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.7.1.13   ΚΥΗΣΗ

Όπως και άλλα ΜΣΑΦ, η νιμεσουλίδη πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα το πρώτο 3μηνο, δεδομένου ότι μπορεί να προκαλέσει πρόωρη σύγκλειση του βοτάλειου πόρου στα νεογνά, ατονία της μήτρας και άλλες επιπλοκές.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΝΙΜΕΣΟΥΛΙΔΗΣ ΣΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ :

• Παράταση της κύησης
• Ολιγοϋδράμνιο (Holmes RP and Stone PR, 2000; Locatelli A et al, 2001)
• Νεφρική ανεπάρκεια, αναστρέψιμη ή μόνιμη, σε βρέφη που εκτέθηκαν στη νιμεσουλίδη στη διάρκεια της κύησης (Peruzzi L et al, 1999; Landau D et al, 1999; Peruzzi L et al, 2001).

16.7.1.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την απέκκριση της νιμεσουλίδης στο μητρικό γάλα, γι΄αυτό και η νιμεσουλίδη πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια της γαλουχίας.

16.7.1.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ  ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : Η νιμεσουλίδη δεν συνιστάται στα βρέφη.

Παιδιά : Η χρήση της νιμεσουλίδης δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας <12 ετών.

Ηλικιωμένοι : Η νιμεσουλίδη, σε δόση 200 mg/12ωρο, δεν έχει αθροιστική δράση. Σε ηλικιωμένα άτομα με φυσιολογική ή εξασθενημένη νεφρική λειτουργία, σε δόση 100 mg/12ωρο, δεν επηρεάζει την νεφρική λειτουργία.

Κύηση : Η νιμεσουλίδη αντενδείκνυται στη διάρκεια της κύησης.

Γαλουχία : Η νιμεσουλίδη δεν πρέπει να χορηγείται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ, χορηγούμενα μακροχρόνια, μπορεί να προκαλέσουν, σε οποιαδήποτε φάση της θεραπείας, γαστροδωδεκαδακτυλικά έλκη (ετήσια συχνότητα 48%), δυσπεψία (2550%), γαστρορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, σπάνια, κατάληξη.

Η συχνότητα των γαστρεντερικών επιπλοκών των ΜΣΑΦ, όπως και της γαστρορραγίας και της διάτρησης, μετά από 612 μήνες θεραπείας ανέρχεται στο 12% των ασθενών. Η γαστρορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε οξέως πάσχοντες από άλλες καταστάσεις, στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα.

Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος, αιμορραγία και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Η νιμεσουλίδη έχει παρόμοια συμπτωματική γαστρεντερική ανοχή και συνοδεύεται από επιπλοκές γαστροδωδεκαδακτυλικού έλκους εξίσου συχνά με άλλα ΜΣΑΦ (Davis R and Brogden RN, 1994). Παρόμοια, ο κίνδυνος της ανώτερης γαστρεντερικής αιμορραγίας με εκλεκτικούς αναστολείς της COX2 (όπως η νιμεσουλίδη) είναι παρόμοιος με τον παρατηρούμενο σε ασθενείς θεραπευόμενους με μη εκλεκτικούς αναστολείς της COX2.

Σε ασθενείς με ενεργό γαστρεντερική αιμορραγία ή πεπτικό έλκος πρέπει να σταθμίζεται το όφελος της θεραπείας με νιμεσουλίδη σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους, να εφαρμόζεται η κατάλληλη αντιελκωτική αγωγή και να παρακολουθείται προσεκτικά ο ασθενής.

Νεφροτοξικότητα : Η νιμεσουλίδη μπορεί να προκαλέσει ολιγουρία, αιματουρία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Παράλληλα, σε ασθενείς με προνεφρικές και νεφρικές καταστάσεις που οδηγούν σε μείωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες έχουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, η νιμεσουλίδη, όπως και τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη μείωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και απορύθμιση της νεφρικής λειτουργίας.

Επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς που έχουν νεφρική, καρδιακή ή ηπατική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, εξωκυττάρια υποογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας (π.χ. λόγω ταυτόχρονης θεραπείας με διουρητικά), σηψαιμία και πυελονεφρίτιδα, αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ ή κατεχολαμινών ή παίρνουν νεφροτοξικά φάρμακα. Γι΄ αυτό και η νιμεσουλίδη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, πρέπει να χορηγείται με προσοχή και κάτω από προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μειωμένες νεφρικές εφεδρείες. Μετά την διακοπή του ΜΣΑΦ, η νεφρική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται στα προθεραπευτικά επίπεδα. 

Ηπατοτοξικότητα : Αν και η νιμεσουλίδη συνδέεται με αρκετές περιπτώσεις ηπατικής βλάβης, ενίοτε θανατηφόρας, η συχνότητα των σοβαρών ηπατικών επιπλοκών της, αν ληφθεί υπόψη η ευρύτατη χρήση της στον γενικό πληθυσμό, είναι μικρή (περίπου 0.1/100.000 ασθενείς), παρόμοια με των άλλων ΜΣΑΦ.

Σε ασθενείς θεραπευόμενους με νιμεσουλίδη, συμπτώματα ή/και σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή ανωμαλίες των ηπατικών δοκιμασιών μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερος, θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια). Εάν οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), η νιμεσουλίδη πρέπει να διακόπτεται.

Άσθμα : Η νιμεσουλίδη ανταγωνίζεται τις δράσεις της ισταμίνης και αναστέλλει την απελευθέρωσή της μέσω ανοσολογικού μηχανισμού, μειώνοντας ιδιαίτερα την βρογχοσύσπαση. Σε πειραματόζωα, μειώνει την αύξηση της αντίστασης της φλεγμαίνουσας τραχείας η οποία προκαλείται από την ισταμίνη, σε αντίθεση με την ινδομεθακίνη.

Η νιμεσουλίδη μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε ασθενείς με άσθμα και υπερευαισθησία στην ασπιρίνη ή ιστορικό δυσανεξίας στα ΜΣΑΦ (Bianco S et al, 1993; Andri L et al, 1994).

Κνίδωσηαγγειοοίδημα : H νιμεσουλίδη είναι καλά ανεκτή σε ασθενείς με κνίδωση/αγγειοοίδημα οφειλόμενο σε άλλα ΜΣΑΦ (Nettis E et al, 2001).

Οφθαλμολογικές επιπλοκές : Η νιμεσουλίδη, εάν προκαλέσει διαταραχές της όρασης, πρέπει να διακόπτεται και να γίνεται οφθαλμολογική εξέταση.

16.7.1.16   ΔΟΣΕΙΣ  ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Δισκία : 50100 mg/12ωρο. Η δόση αυτή μπορεί να αυξηθεί μέχρι 200 mg/12ωρο, ανάλογα με την βαρύτητα των συμπτωμάτων και την ανταπόκριση.

Υπόθετα : 1 υπόθετο/12ωρο.

Νεφρική ανεπάρκεια : Σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης 3080 ml/min), η νιμεσουλίδη είναι καλά ανεκτή, γι΄αυτό και η δόση της δεν χρειάζεται τροποποίηση (Olive G and Rey E, 1993). Σε ασθενείς όμως με μεγαλύτερη έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min), η δόση της μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί, ενώ αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΝΙΜΕΣΟΥΛΙΔΗΣ ΣΕ ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΔΟΣΗ :

• Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια
• Υπερήλικες και εξασθενημένα άτομα
• Σοβαρή εξασθένηση της καρδιακής λειτουργίας
• Ηπατική δυσλειτουργία
• Υπέρταση θεραπευόμενη με διουρητικά
• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

Σε μακροχρόνια χορήγηση χρειάζεται κατά διαστήματα αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος.

16.7.1.17   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

Εμπορική ονομασία       Μορφέςπεριεκτικότητες                   Κατασκευαστής

Aflogen                            Tabl. 20 x 100 mg                         FARAN ABEE

Alencast                           Tabl. 20 x 100 mg                          ΧΡΙΣΠΑ ΑΕ

Amocetin                          Tabl. 20 x 100 mg                         REMEDINA

Bioxidol                             Sach. 30 x 100 mg                   ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΕΠΕ

            Tabl. 20 x 100 mg      

    Εμπορική ονομασία Μορφέςπεριεκτικότητες                    Κατασκευαστής

Chemisulide    Tabl. 20 x 100 mg       ΦΑΡΜΑΝΙΚ

Discorid          Tabl. 20 x 100 mg       BROS ΕΠΕ

Edrigyl Tabl. 20 x 100 mg       CROCUS

            Supp. 6 x 200 mg       

            Sachets 20 x 100 mg  

Elinap  Tabl. 20 x 100 mg       KLEVA ΕΠΕ

            Sach. 20 x 150 mg     

Erlecit  Tabl. 20 x 100 mg       DOCTUM

Fladalgin          Tabl. 20 x 100 mg       PROEL

Flogostop         Tabl. 20 x 100 mg       ΖΗΚΙΔΗΣ Ν.

GRevm            Tabl. 20 x 100 mg       GAP A.E.

Kartal  Tabl. 20 x 100 mg       ΦΟΙΝΙΞ ΦΑΡΜ ΕΠΕ

Lemesil            Tabl. 20 x 100 mg       ΑΝΦΑΡΜ ΕΛΛΑΣ ΑΕ

Lizepat            Tabl. 20 x 100 mg       COSMOPHARM ΕΠΕ

Londopon       Tabl. 20 x 100 mg       PANVIFARM

Melimont        Tabl. 20 x 100 mg       ΜΕΝΤΙΝΟΒΑ ΑΕ

Mesulid           Tabl. 20 x 100 mg       BOEHRINGER ING ΑΕ

            Sach. 20 x 100 mg     

            Supp. 6 x 200 mg       

Mesupon         Tabl. 20 x 100 mg       ΚΟΠΕΡ ΑΕ

Minapon         Tabl. 20 x 100 mg       ΜΙΝΕΡΒΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΕ

Mosuolit          Tabl. 20 x 100 mg       ΑΞΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΕ

Multiformil     Tabl. 20 x 100 mg       ΦΑΡΜΕΝΤΙΑ ΕΠΕ

            Tabl. 30 x 100 mg      

Myxina            Tabl. 20 x 100 mg       ΝΟΡΜΑ ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Niberan           Tabl. 20 x 100 mg       MEDHEL

Nimelide         Tabl. 20 x 100 mg       GENEPHARM A.E.

Nimesulide/BIOMEDICA       Tabl. 30 x 100 mg       BIOMEDICACHEMICA ΑΕ

            Tabl. 20 x 100 mg      

Nimesulide/DRUG     Tabl. 20 x 100 mg       DRUG RESEARCH

            Sachets 20 x 100 mg  

Nimesulide/HEXAL    Tabl. 20 x 100 mg       HEXAL HELLAS

            Sach. 20 x 100 mg     

Ristolzit           Tabl. 20 x 100 mg       ΒΙΟΣΤΑΜ Κ.ΜΠΟΥΓΙΑ & ΣΙΑ ΟΕ

Ritamine         Tabl. 20 x 100 mg       DEMO ΑΕΒΕ

Rolaket            Tabl. 20 x 100 mg       ΕΛΠΕΝ Α.Ε.

    Εμπορική ονομασία Μορφέςπεριεκτικότητες                    Κατασκευαστής

Scaflam           Supp. 6 x 200 mg        ΝΕΙΑΔΑΣ & ΥΙΟΙ Α.Ε.

            Tabl. 20 x 100 mg      

            Sachets 20 x 100 mg  

Specilid            Tabl. 20 x 100 mg       ΣΠΕΣΙΦΑΡ ΑΕΒΕ

Tranzicalm      Tabl. 20 x 100 mg       VOCATE

            Tabl. 30 x 100 mg      

Ventor Tabl. 20 x 100 mg       RAFARM AE

Volonten         Tabl. 20 x 100 mg       VIOFAR ΕΠΕ

16.7.1.18   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Δισκία : Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg νιμεσουλίδης και άλλα, ανενεργή, συστατικά (νατριούχο δοκουσάτη, υπρολόζη, μονοϋδρική λακτόζη, γλυκολικό νατριούχο άμυλο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, υδρογονωμένα φυτικά έλαια και στεαρικό μαγνήσιο).

Φακελλίσκοι : Κάθε φακελλίσκος περιέχει 100 mg νιμεσουλίδης σε κοκκία μιας δόσης για πόσιμο υγρό, cetomacrogol 1000, σουκρόζη, μαλτοδεξτρίνη, κιτρικό οξύ και άρωμα πορτοκαλιού.

Γέλη : Κάθε σωληνάριο περιέχει 50 gr νιμεσουλίδης 3% με την μορφή ιριδίζουσας, ωχροκίτρινης γέλης, καθαρμένο ύδωρ, μονοαιθυλικό αιθέρα διαιθυλενογλυκόλης, καπρυκαπροϋλγλυκερίδια macrogol, πολυμερές ακρυλικού οξέος, δινάτριο EDTA, τριαιθανολαμίνη, μεθυλ και προπυλπαραϋδροξυβενζοϊκό άλας.

16.7.1.19   ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΥΛΑΞΗ ΤΩΝ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ

Τα σκευάσματα της νιμεσουλίδης πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασία δωματίου (25ο C).

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΝΙΜΕΣΟΥΛΙΔΗΣ

H νιμεσουλίδη είναι πολύ αποτελεσματικό μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο και καλά ανεκτό, συγκριτικά με άλλα ΜΣΑΦ, ιδιαίτερα σε καταστάσεις όπου άλλα ΜΣΑΦ αντενδείκνυνται, και έχει ταχεία έναρξη δράσης. Είναι ο πρώτος εκλεκτικός αναστολέας της COX2 που έχει ανακαλυφθεί. Λόγω της ήπιας γαστροτοξικής του δράσης μπορεί να χορηγηθεί σαν ΜΣΑΦ πρώτης εκλογής σε ποικίλες φλεγμονώδεις καταστάσεις.