Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Ενημερωτικές εκπομπές

ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Μύθοι και Αλήθειες
See video
Βότανα - Φυσικές ουσίες
See video
Τι είναι ο Ρευματολόγος
See video
Πόνοι στις αρθρώσεις
See video
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
See video
Έχω ρευματοειδή αρθρίτιδα;
See video
Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθροπάθεια
See video

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα : Γενετική

4.1   ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΝΕΑΝΙΚΗ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η ΝΙΑ φαίνεται ότι έχει γενετική προδιάθεση, όπως καταφαίνεται από τα εξής :

Η ΝΙΑ σχετίζεται με ορισμένα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας (βλ. ΣΕΛΙΔΑ 184).

Τα παιδιά με ΝΙΑ έχουν γενετικό δείκτη επιρρέπειας στην ανάπτυξη αμυλοείδωσης (Woo P et al, 1987)

Οι ασθενείς με ΝΙΑ εμφανίζουν συχνά και άλλα αυτοάνοσα νοσήματα σε αυξημένη συχνότητα (σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, αυτοάνοση ωοφορίτιδα, λεύκη) 

Οι συγγενείς των ασθενών με ΝΙΑ εμφανίζουν επίσης ΝΙΑ ή άλλα αυτοάνοσα νοσήματα ή εκδηλώσεις σε αυξημένη συχνότητα, συνήθως θυρεοειδίτιδα Hashimoto (Prahalad S et al, 2002). Στην Αυστραλία, το 59% των άμεσων συγγενών των πασχόντων από NΡA έχει θετικά αυτοαντισώματα (Southwood TR et al, 1990) και το 14%, θετικά ΑΝΑ (ενώ η συχνότητα των ΑΝΑ στο γενικό πληθυσμό της Αυστραλίας είναι 3.5%)

Η ΝΙΑ παρατηρείται σε διδύμους και μη διδύμους αδελφούς (Glass DN and Giannini EH, 1999; Prahalad S et al, 2000; Lescaut W et al, 2004) και άλλα μέλη της ίδιας οικογένειας (Wise CA et al, 2000; Saila H et al, 2003). Αν και υπάρχουν εξαιρέσεις, οι δίδυμοι έχουν τον ίδιο τύπο έναρξης και τις ίδιες κλινικές εκδηλώσεις, αν και μπορεί να έχουν διαφορετική διαδρομή.

Σε περιπτώσεις προσβολής 2 ή περισσότερων παιδιών από ΝΙΑ στην ίδια οικογένεια, το χρονικό διάστημα μεταξύ της έναρξης της αρθρίτιδας σε κάθε ζεύγος αδελφών κυμαίνεται από 7 μήνες έως 11 χρόνια. Η ΝΙΑ δεν εμφανίζεται ταυτόχρονα στα μέλη των οικογενειών, αν και οι περισσότερες περιπτώσεις έχουν παρόμοια ηλικία στην έναρξη της νόσου.

Τα ζεύγη αδελφών με ΝΙΑ είναι συνήθως εναρμονισμένα ως προς τον τύπο της έναρξης της νόσου, εκτός από τους ασθενείς με συστηματική νόσο, και οι μη δίδυμοι αδελφοί δεν αναπτύσσουν την νόσο ταυτόχρονα (Moroldo MB et al, 1997; Moroldo MB et al, 2004). Αλλες μελέτες έχουν δείξει σημαντική εναρμόνιση μεταξύ αδελφών, όσον αφορά την έναρξη, τις κλινικές εκδηλώσεις και την διαδρομή της νόσου (Clemens LE et al, 1983; Clemens LE et al, 1985). Εννέα/11 ζεύγη αδελφών εναρμονισμένων στον τύπο της έναρξης μοιράζονταν δύο HLA-DR αντιγόνα, ενώ τα 2 άλλα ζεύγη, ένα HLA-DR αντιγόνο (Clemens LE et al, 1985). Η ΝΙΑ σπάνια συνυπάρχει με ΡΑ στα μέλη της ίδιας οικογένειας. Σύμφωνα με μελέτη 4 οικογενειών με πολλαπλές περιπτώσεις ΡΑ και ΝΙΑ, φαίνεται ότι η επιρρέπεια στην ανάπτυξη της αρθρίτιδας επηρεάζεται από ένα επικρατούν αλλήλιο με ποικίλη διεισδυτικότητα και εκφραστικότητα (Rossen RD et al, 1980).

4.2   ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΜΕ ΑΝΤΙΓΟΝΑ ΙΣΤΟΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ

Η ΝΙΑ σχετίζεται με ορισμένα γονίδια HLA και είναι γνωστό ότι έχει γενετική βάση διαφορετική από την ΡΑ των ενηλίκων (Albert B and Ansell BM, 1987; Glass DN and Giannini EH, 1999).

Ακόμα, έχει προσδιορισθεί πως τα HLA αλλήλια επηρεάζουν την ηλικία στην έναρξη και την επιρρέπεια για την ανάπτυξη της νόσου και την προστασία που έχουν έναντι της ΝΙΑ (Murray KJ et al, 1999).

Στην επιρρέπεια για την ανάπτυξη της ΝΙΑ μπορεί να συμβάλλουν και άλλα γονίδια εκτός της περιοχής των HLA.

4.2.1   ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΜΕ ΑΝΤΙΓΟΝΑ ΤΑΞΗΣ Ι 

HLA-Α2 : Συνδέεται με ολιγοαρθρική ΝΙΑ στα κορίτσια (Oen K et al, 1982). Κατ΄ άλλους, το HLA-A* 0201 συνδέεται ισχυρά με τις πρώιμες εκδηλώσεις της νόσου σε ασθενείς όλων των υποομάδων της ΝΙΑ και το HLA-A2 δεν συνδέεται αποκλειστικά με το θήλυ φύλο (Forre O et al, 1983; Brunner HI et al, 1993).

HLA-B27 : Παρατηρείται σε παιδιά με ολιγοαρθρίτιδα, ιδιαίτερα αγόρια μεγαλύτερης ηλικίας, τα οποία με την πάροδο του χρόνου αναπτύσσουν εκδηλώσεις σπονδυλαρθροπάθειας (Rachelefsky GS et al, 1974).

Η νεανική σπονδυλίτιδα συνδέεται ισχυρά με το HLA-B27 και είναι γενετικά διαφορετική από τους άλλους τύπους της ΝΙΑ, γι΄ αυτό και θεωρείται ως νεανική εκδήλωση αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας.

Το HLA-B27 πιθανώς δεν σχετίζεται άμεσα με την παθογένεση της νόσου, αλλά ενεργεί σαν δείκτης για κάποιο άλλο γονίδιο που έχει σχέση με την νόσο. Τέτοιο γονίδιο δεν έχει ανευρεθεί, αν και η ύπαρξη του ΗLA-Bw60 αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης AΣ σε άτομα με θετικό HLA-Β27 (Robinson  WP et al, 1989).

Στην καθημέρα πράξη, πολλά παιδιά με οσφυαλγία θεωρούνται ότι πάσχουν από AΣ επειδή έχουν θετικό HLA-B27. Η οσφυαλγία όμως μπορεί να οφείλεται σε μηχανικά αίτια (π. χ. κήλη δίσκου, δισκίτιδα, σπονδυλόλυση,  κ.α.), ενώ το HLA-Β27 είναι θετικό στο 8% περίπου του φυσιολογικού πληθυσμού, γι’ αυτό και δεν πρέπει να θεωρείται κριτήριο απαραίτητο για την διάγνωση της ΑΣ.

Παιδιά ηλικίας >9 ετών με αρθρίτιδα των κάτω άκρων, πόνο στην πτέρνα και τις ιερολαγόνιες, τενοντίτιδα του Αχίλλειου τένοντα και μερικές φορές οξεία ιρίτιδα, εφ’ όσον έχουν θετικό HLA-B27, μπορεί να θεωρηθούν ότι πάσχουν από ΑΣ.

4.2.2   ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΜΕ ΑΝΤΙΓΟΝΑ ΤΑΞΗΣ ΙΙ 

Το HLA-DRB1*0801 είναι το αλλήλιο με την συνολικά ισχυρότερη συσχέτιση με την οροαρνητική ΝΙΑ στους περισσότερους πληθυσμούς και μπορεί να είναι δείκτης οροαρνητικής αρθρίτιδας στα παιδιά (Albert E and Ansell BM, 1987; Nepom BS and Glass DN, 1992; Ploski R et al, 1993). Στην περιοχή των HLA τάξης ΙΙ, οι συσχετίσεις των αλληλίων διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των υπότυπων της ΝΙΑ.

ΟΛΙΓΟΑΡΘΡΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ

HLA-DR1 (DRB1 *0101) : Συνδέεται με ολιγοαρθρική ΝΙΑ η οποία επεκτείνεται ή ακολουθεί διαδρομή πολυαρθρικής νόσου.

HLA-DR1 : Συνδέεται με πρώιμη ολιγοαρθρίτιδα χωρίς ραγοειδίτιδα (Malagon C et al, 1992)

HLA-DR5 : Σχετίζεται με πρώιμη ολιγοαρθρίτιδα και ραγοειδίτιδα (Malagon C et al, 1992)

HLA-DR11 και DR12 (υπότυποι του DR5) : Συμβάλλουν στην επιρρέπεια για την ανάπτυξη πρώιμης ολιγοαρθρικής ΝΙΑ. Οι απλότυποι των HLA-DR11, DR12 και DRw8 μοιράζονται πολύ παρόμοια DQA1 αλλήλια (DQA1*0401, *0501 και *0601) (Haas JP et al, 1991). Τα τρία αυτά DQ αλλήλια μοιράζονται κοινό μοτίβο στη θέση 42-53 στο 86% των παιδιών με ΝΙΑ (Scholz S and Albert ED, 1993)

HLA-DQA1*0101 : Συνδέεται με προοδευτική διαβρωτική νόσο σε παιδιά με πρώιμη ολιγοαρθρική ΝΙΑ και αρνητικά, με την παρουσία ραγοειδίτιδας (van Kerckhove C et al, 1991)

ΗLA-DR6

HLA-DR8

HLA-DRw6

HLA-DRw8 : Συνδέεται με τον μεγαλύτερο σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης ΝΙΑ

DRB3*01, *02 και 03* (DRw52) (Morling N et al, 1991)

DQA1*0401 και *0405 (Morling N et al, 1991)

DPΑ1*0201 και DPB1*02 (DPw2) (Morling N et al, 1991) : To DPA1*0201 συνδέεται με πρώιμη ολιγοαρθρική ΝΙΑ ή χρόνια πρόσθια ραγοειδίτιδα (Pratsidou-Gertsi et al, 1999).

DPB1*0201 (Murray KJ et al, 1999)

HLA-DPw2 (Morling N et al, 1981; Hoffman RW et al, 1986), ιδιαίτερα DPB1*0201 (Begovitch AB et al, 1989). Το HLA-DPw2 ανευρίσκεται στο 64% των ασθενών, συγκριτικά με 25%, στους μάρτυρες (Hoffman RW et al, 1986).

To αλλήλιο αυτό μπορεί να αυξάνει τον κίνδυνο που προέρχεται από τα DR αλλήλια, αλλά από μόνο του δεν είναι αρκετό να αυξήσει την επιρρέπεια στην ανάπτυξη ολιγοαρθρικής ΝΙΑ (Paul C et al, 1993).

Κατ΄ άλλους, η επιρρέπεια για την ανάπτυξη της νόσου μπορεί να οφείλεται σε αλληλεπίδραση μεταξύ αλληλίων σε διαφορετικές θέσεις (Morling N et al, 1991; Scholz S and Albert ED, 1993).

HLA-Dw4 και HLA-DR4 : Ανευρίσκονται σε μικρή συχνότητα σε νεαρά κορίτσια με επίμονη ολιγοαρθρική ΝΙΑ και θετικά ΑΝΑ (Stastny P and Fink CW, 1979; Sher MR et al, 1985).

DRB1*07 και DRB1*04 : Aνευρίσκονται σε μικρή συχνότητα σε παιδιά με ΝΙΑ, συγκριτικά με μάρτυρες, και επομένως θεωρούνται ότι έχουν προστατευτική δράση στην ανάπτυξη της νόσου (Polski R et al, 1993; Fernandez-Vina MA et al, 1990; Haas JP et al, 1994).

DRB1*08 και DRB1*01 : Απαντούν σε μεγάλη συχνότητα σε παιδιά με ολιγοαρθρική ΝΙΑ επεκτεινόμενη σε πολυαρθρική (van Kerckhove C et al, 1991).

HLA-A2, DP2, DP5 και DP6 : Συνδέονται με 10πλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης ολιγοαρθρικής ΝΙΑ (Polski R et al, 1993; Paul C et al, 1993; Paul C et al, 1994).

ΟΡΟΑΡΝΗΤΙΚΟΣ ΠΟΛΥΑΡΘΡΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ

HLA-Dw4

ΗLA-Dw8

HLA-DR1 (Gao X et al, 1991)

HLA-DR5

HLA-DPw3

HLA-DRw3

HLA-DRw8 : Σχετίζεται έντονα με την οροαρνητική πολυαρθρική ΝΙΑ, ιδίως σε παιδιά μικρής ηλικίας στην έναρξη της νόσου (Fantini F et al, 1987; Hall PJ et al, 1989).

HLA-DP3 (Fernandez-Vina MA et al, 1990).

DRB1*08 και DP1*0301 : Συνδέονται με ιδιαίτερα αυξημένο σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης οροαρνητικής πολυαρθρικής ΝΙΑ (Polski R et al, 1993).

ΟΡΟΘΕΤΙΚΟΣ ΠΟΛΥΑΡΘΡΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ

ΗLA-DR4 (Morling N et al, 1981; Nepom BS et al, 1984). Τα παιδιά με οροθετική πολυαρθρίτιδα έχουν μεγάλη συχνότητα ομοζυγωτίας για το DR4, ιδιαίτερα για τον συνδυασμό Dw4 (DRB1 *0401) και Dw14 (DRB1 *0404), ένδειξη ότι η ομοζυγωτία συμβάλλει στην έναρξη της νόσου στη παιδική ηλικία, παρά στην ενήλικη ζωή (Vehe RK et al, 1990). Η ισχυρή συσχέτιση μεταξύ οροθετικής πολυαρθρίτιδας και HLA-DR4 παραλληλίζεται με την παρατηρούμενη σε ενήλικες με οροθετική ΡΑ.

HLA-DR5 (DRB1*1104), DRw6, DRw8, DQw1 (DQA1* 0501) και DQw2 (DPB1* 0201) : Συνδέονται με επίμονη ολιγοαρθρίτιδα σε πρώιμη ηλικία σε νεαρά κορίτσια με θετικά ΑΝΑ (Van Kerckhove C et al, 1991; Melin-Aldana H et al, 1992; Malagon C et al, 1992; Haas JP et al, 1994a; Haas JP et al, 1994b).

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ :

HLA-DR4 (Manners PJ et al, 1982)

HLA-DR5 (Forre O et al, 1983; Morling N et al, 1985)

HLA-DR7 (Stastny P and Fink CW, 1979)

HLA-DRw8 (Fantini F et al, 1987)

HLA-Dw7

ΑΛΛΕΣ ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ : Τα αλλήλια DRB1*1101 είναι προγνωστικά της οφθαλμικής προσβολής, ενώ τα  DRB1*0101 προστατεύουν απ΄αυτήν (Forre O et al, 1983; van Kerckhove et al, 1991; Ploski R et al, 1993). Τα HLA-B*27 και η απουσία DPB1*0201 προλέγουν την ιερολαγονίτιδα στη ΝΙΑ (Flato B et al, 2002).

ΑΛΛΑ ΓΟΝΙΔΙΑ ΤΗΣ ΠΕΡΙΟΧΗΣ ΤΩΝ HLA ΕΜΠΛΕΚΟΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΗΣ ΝΙΑ

Γονίδια ΤΑΡ : Τα αλλήλια TAP1b και TAP2c είναι σημαντικά αυξημένα στους ασθενείς με ΝΙΑ, συγκριτικά με μάρτυρες. Η συσχέτιση αυτή συνδέεται με ισχυρή διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των αλληλίων ΤΑΡ και DRB1*08 (Ploski R et al, 1994).

Γονίδια LMP : Ο γονότυπος LMP2 δεν συνδέεται ανεξάρτητα με την περιφερική αρθρίτιδα ή την βαρύτητα της νόσου σε ασθενείς με ΑΣ (Ploski R et al, 1995; Prahalad S et al, 2001b). Πάντως, σε μερικούς πληθυσμούς, ο πολυμορφισμός του LMP2 μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη οξείας πρόσθιας ραγοειδίτιδας (Maksymowych WP et al, 1997).

Γονίδια TNF : Σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ έχουν εντοπισθεί αυξημένοι πολυμορφισμοί στην 5’-πλευρική περιοχή προαγωγής/ενίσχυσης του γονιδίου του TNF-α, συγκριτικά με παιδιά με άλλους υπότυπους της ΝΙΑ και με υγιείς μάρτυρες (Date Y et al, 1999). Πάντως, η επιρρέπεια αυτή μπορεί να είναι προσθετική στο DR B1*0405, το οποίο συνδέεται ισχυρά με την ΝΙΑ στους Ιάπωνες.

Σε Γερμανούς με ΝΙΑ, ορισμένα αλλήλια ενός μικροδορυφορικού δείκτη στο γονίδιο του TNF-α συνδέονται ισχυρά με την πρώιμη ολιγοαρθρική ΝΙΑ (Epplen C et al, 1995).

Στους Καυκάσιους, οι πολυμορφισμοί του TNF σχετίζονται με την ολιγοαρθρική ΝΙΑ (Zeggini E et al, 2002). Αντίθετα, σε Τσέχους και Τούρκους με ΝΙΑ, δεν έχουν ανευρεθεί  -308 και -238 πολυμορφισμοί του TNF (Ozen S et al, 2002).

Αλλα γονίδια : Το αλλήλιο 5 στη μικροδορυφορική περιοχή D6S265 (D6S265* 5), 100 kb κεντρομερικά του HLA-A, συνδέεται ισχυρά με την ΝΙΑ (Smerdel A et al, 2002). Παρόμοια συσχέτιση έχουν τα αλλήλια 6 και 3, στην περιοχή D6S265 του απλότυπου DRB1* 1301-DQB1*0603 και DRB1*1101/4-DQB1*0301, αντίστοιχα (Smerdel A et al, 2003).

Σε ασθενείς με ΝΙΑ, η συχνότητα του βραχέος αλληλίου GA(13) του επαγωγέα του γονιδίου SH2D2A είναι αυξημένη, συγκριτικά με μάρτυρες (Smerdel A et al, 2004).

4.3   MH–HLA ΓΟΝΙΔΙΑ ΕΜΠΛΕΚΟΜΕΝΑ ΣΤΗ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΗΣ ΝΙΑ

Υποδοχέας Τ-λεμφοκυττάρων : Το αλλήλιο TCRVB6S1 του υποδοχέα των Β- λεμφοκυττάρων συνδέεται με την ολιγοαρθρική ΝΙΑ (Maksymowych WP et al, 1991), αν και η συσχέτιση αυτή δεν έχει επιβεβαιωθεί από άλλους ερευνητές (Ploski R et al, 1993).

Ιντερλευκίνη 1 : Στους Νορβηγούς, ο επαγωγικός πολυμορφισμός της IL-1α συνδέεται ισχυρά με την πρώιμη ολιγοαρθρική ΝΙΑ, ιδιαίτερα με χρόνια ραγοειδίτιδα (Mc Dowell TK et al, 1995).

Ιντερλευκίνη 4 : Oι πολυμορφισμοί της IL-4-1098 T/G συνδέονται με την ΝΙΑ (Cinek O et al, 2004).

Ιντερλευκίνη 6 : Ο πολυμορφισμός στην επαγωγική περιοχή του γονιδίου της IL-6 σχετίζεται με τα εξωκυττάρια επίπεδα της IL-6 και με την συστηματική ΝΙΑ (Fishman D et al, 1998).

Ιντερλευκίνη 10 : Ο πολυμορφισμός στην 5’ πλευρική περιοχή του γονιδίου της IL-10 συνδέεται με μειωμένη παραγωγή IL-10 και με ολιγοαρθρική ΝΙΑ επεκτεινόμενη σε πολυαρθρική (Crawley E et al, 1999; Crawley E et al, 2001).

Ανταγωνιστής υποδοχέα ιντερλευκίνης 1 (IL-1Ra) : Ο πολυμορφισμός στο γονίδιο της IL-1Ra οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή IL-1Ra και συνδέεται με επεκταθείσα ολιγοαρθρίτιδα και αρθρίτιδα συνδεόμενη με ενθεσίτιδα (Vencovsky J et al, 2001).

NRAMP1 (Natural resistant-associated macrophage protein 1 gene) : Η συμβολή του επαγωγικού πολυμορφισμού του γονιδίου αυτού στην επιρρέπεια για την ανάπτυξη ΝΙΑ είναι προσθετική στη δράση των γονιδίων του HLA-DQ (Sanjeevi CB et al, 2000).

IRF-1 (ρυθμιστικός παράγοντας IFN-1) : Ο πολυμορφισμός στην 3’ αμετάφραστη περιοχή (3’ UTR) του γονιδίου IRF-1 συνδέεται με επιρρέπεια για την ανάπτυξη ΝΙΑ και μπορεί να οδηγήσει σε ελαττωμένη παραγωγή IFN-α/γ (Donn RP et al, 2001).

Παράγοντας αναστολής μετανάστευσης μακροφάγων (MIF) : Ενας ασυνήθιστος πολυμορφισμός στην 5’ πλευρική περιοχή του γονιδίου του MIF συνδέεται με την συστηματική ΝΙΑ (Donn RP et al, 2001b) και με επιρρέπεια για την ανάπτυξη όλων των τύπων της ΝΙΑ, ανεξάρτητα από την υπο-ομάδα της νόσου.

Οι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ που φέρουν τον 173 απλό νουκλεοτιδικό G έως C πολυμορφισμό MIF έχουν υψηλότερα επίπεδα MIF στον ορό και το αρθρικό υγρό. Σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ, το MIF-173C αλλήλιο συνδέεται με βαρύτερη νόσο (De Benedetti F et al, 2003; Donn R et al, 2004).

4.4   ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΣ Τ-ΚΥΤΤΑΡΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ

Οι ασθενείς με ΝΙΑ και θετικά HLA-DQA*0101 έχουν αυξημένη συχνότητα αλληλίου Tcrb-V6 των υποδοχέων των Τ-λεμφοκυττάρων (Maksymowych WP et al, 1992).

4.5   ΟΣΤΕΟΠΡΟΤΕΓΕΡΙΝΗ

Τα παιδιά με χρόνια αρθρίτιδα έχουν αυξημένα επίπεδα οστεοπροτεγερίνης, η οποία αναστέλλει την διαφοροποίηση και την ενεργοποίηση των οστεοβλαστών. Η διαταραχή αυτή συνδέεται με έναν γονότυπο, ο οποίος σχετίζεται με ελάττωση της οστικής μάζας και οστικές διαβρώσεις (Falcini F et al, 2002).



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες