Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα : Εργαστηριακά ευρήματα

Οι εργαστηριακές εξετάσεις μπορούν να επιβεβαιώσουν την ύπαρξη φλεγμονής, να παρακολουθήσουν την τοξικότητα της θεραπείας και να βοηθήσουν, σε ερευνητικό επίπεδο, στην κατανόηση της παθογένεσης της νόσου, αλλά δεν μπορούν να θέσουν με βεβαιότητα την διάγνωση της ΝΙΑ.

8.1  ΑΝΑΙΜΙΑ

Είναι συχνή στη ΝΙΑ. Μπορεί να είναι ήπια, μέτρια ή βαριά, ανάλογα με τον τύπο της έναρξης και την βαρύτητα της νόσου. Στην ολιγοαρθρική ΝΙΑ είναι σχεδόν πάντα ήπια, εκτός εάν η νόσος μεταπέσει στον πολυαρθρικό τύπο (Venning HE et al, 1984). Βαρύτερη είναι σε παιδιά με ενεργό συστηματική νόσο (Harvey AR et al, 1987).

Η Hb μπορεί να κυμαίνεται από 7-10 g/dL. Η πτώση της στα αρχικά στάδια δεν υπερβαίνει τα 10 gr %. Το εύρημα αυτό είναι χρήσιμο στη διάκριση της συστηματικής ΝΙΑ από κακοήθη νοσήματα και ιδιαίτερα την λευχαιμία. Εάν είναι έντονη μέχρι σημείου μετάγγισης, πρέπει να μπαίνει στη σκέψη ο ΣΕΛ, αν και μερικοί ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ εμφανίζουν βαριά αναιμία, η οποία απαιτεί μετάγγιση αίματος.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ . Η αναιμία της ΝΙΑ είναι ορθόχρωμη μικροκυτταρική, δηλ. τυπική χρόνιας νόσου. Ο μηχανισμός της στη ΝΙΑ, όπως και σ’ όλα τα χρόνια νοσήματα, δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Συνήθως συνοδεύεται από μικρή βράχυνση της διάρκειας ζωής των ερυθροκυττάρων (Lee GR, 1983) και μειωμένη παραγωγή τους από τον μυελό των οστών (Douglas SW and Adamson JW, 1975; Cavill I and Bentley DP, 1982).

Τα επίπεδα του σιδήρου στον μυελό των οστών είναι φυσιολογικά, αλλά υπάρχει ελάττωση της δεσμευτικής ικανότητας του σιδήρου (σιδηροαχρηστική αναιμία). Η ανεπάρκεια σιδήρου, εφ’ όσον υπάρχει χρόνια νόσος, δύσκολα διαπιστώνεται, δεδομένου ότι τα εργαστηριακά ευρήματα που αντανακλούν την κατάσταση του σιδήρου (Hb, MCV, FEP, επίπεδα Fe στον ορό, διάχυση τρανσφερρίνης) μπορεί να οφείλονται είτε σε ανεπάρκεια σιδήρου, είτε στην αναιμία της χρόνιας νόσου.

Και στην αναιμία την οφειλόμενη σε ανεπάρκεια σιδήρου και στην αναιμία της χρόνιας νόσου τα επίπεδα του σιδήρου στον ορό είναι ελαττωμένα, ενώ αυξάνεται η ελεύθερη πρωτοπορφυρίνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων (Cartwright GE and Lee GR, 1971).

Στη χρόνια νόσο μπορεί να υπάρχει μικροκυττάρωση, όχι όμως τόσο σταθερά, όσο στην ανεπάρκεια του σιδήρου. Η συνολική δεσμευτική ικανότητα του σιδήρου μπορεί να αυξηθεί όταν υπάρχει ανεπάρκεια του σιδήρου και να κατασταλεί από την χρόνια νόσο, αλλά συχνά είναι φυσιολογική, ανεξάρτητα από το αν οι δύο αυτές καταστάσεις συνυπάρχουν.

Αύξηση της φερριτίνης του ορού παρατηρείται σε παιδιά με ενεργό ΝΙΑ και σχετίζεται άμεσα με την συστηματική δραστηριότητα της νόσου. Η αύξηση της φερριτίνης δεν αντανακλά τις σιδηραποθήκες, αλλά αντιδρά σαν δείκτης οξείας φάσης. Η φερριτίνη του ορού δεν είναι αξιόπιστος δείκτης, δεδομένου ότι η αύξησή της η οφειλόμενη στη χρόνια νόσο μπορεί να περιορίσει την ελάττωσή της την συνδεόμενη με την ανεπάρκεια του σιδήρου.

ΑΛΛΑ ΑΙΤΙΑ ΑΝΑΙΜΙΑΣ ΣΤΗ ΝΙΑ :

Χρόνια ή απότομη απώλεια αίματος από το ΓΕΣ, λόγω λήψης μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων

Αιμολυτική αναιμία με θετική Coombs είναι σπάνια και απαντάται συχνότερα σε ασθενείς με σοβαρή συστηματική νόσο. 

Μεσογειακή αναιμία : Η εκτίμηση της αναιμίας της ΝΙΑ γίνεται δύσκολα σε παιδιά τα οποία ταυτόχρονα είναι ετερόζυγοι φορείς μεσογειακής αναιμίας.

Ερυθροειδής απλασία με δικτυοκυτταροπενία στο περιφερικό αίμα και απουσία ερυθροβλαστών στον μυελό των οστών, έχει αναφερθεί σ’ ένα παιδί με συστηματική ΝΙΑ και υποχώρησε με μεγάλες δόσεις πρεδνιζόνης (Rubin RN et al, 1978).

Υποπλαστικές κρίσεις (σπάνια). Ενίοτε αντιπροσωπεύουν αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο συνδεόμενο με ιογενείς λοιμώξεις.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΑΙΜΙΑΣ :

Συμπληρωματικός σίδηρος per os : Η αναιμία της ΝΙΑ, όπως και κάθε αναιμία χρόνιας νόσου, δεν ανταποκρίνεται στη χορήγηση σιδήρου, αλλά βελτιώνεται σχετικά γρήγορα με την ύφεση της νόσου ή την θεραπεία με κορτικοειδή. Πάντως, η συμπληρωματική χορήγηση σιδήρου επί 3-6 μήνες μπορεί να αυξήσει την Hb ≥1 gr/dl (Koerper MA et al, 1978). Εάν δεν υπάρξει ανταπόκριση, η αναιμία είναι απίθανο να οφείλεται σε ανεπάρκεια σιδήρου.

Ανθρώπινη ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη : Σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ και σοβαρή αναιμία μπορεί να αυξήσει σημαντικά την Hb. Αρχικά, χορηγούνται 200-400 μον. ερυθροποιητίνης/kg/εβδ. σε 2-3 δόσεις + 1-5 mg συμπληρωματικού σιδήρου/kg/εβδ. ΕΦ. Μετά, 100-200 μον. ερυθροποιητίνης/kg κάθε 1-2 εβδ. + Fe per os ή σε μικρές ΕΦ δόσεις (5-10 mg κάθε ένεση).

8.2   ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ

Είναι συχνή σε παιδιά με ενεργό νόσο και σχετίζεται με την βαρύτητα της νόσου. Παρατηρείται κυρίως στη συστηματική και λιγότερο στην πολυαρθρική ΝΙΑ, ενώ στην ολιγοαρθρική ΝΙΑ τα λευκά αιμοσφαίρια είναι φυσιολογικά. Το 90% των παιδιών με συστηματική ΝΙΑ έχει λευκοκυττάρωση (Scopelitis E et al, 1984).

Τα λευκά αιμοσφαίρια συνήθως κυμαίνονται από 20.000-30.000/mm3. Σε παιδιά με συστηματική νόσο μπορεί να είναι περισσότερα (30.000-50.000/mm3) και, σε σοβαρές περιπτώσεις, να φθάσουν ακόμα και μέχρι 100.000/mm3. Κυριαρχούν τα πολυμορφοπύρηνα σε ποσοστό 95%.

8.3   ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑ

Πρέπει να βάζει στη σκέψη την πιθανότητα του ΣΕΛ, της λευχαιμίας ή άλλων συστηματικών νοσημάτων του συνδετικού ιστού, αν και μπορεί να παρατηρηθεί σε μερικούς ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ (Calabro JJ et al, 1977; Scopelitis E et al, 1984).

8.4   ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ

Αύξηση των περιφερικών ηωσινοφίλων (>5%) είναι συχνή στη ΝΙΑ. Η αιτιολογία της είναι άγνωστη, μπορεί όμως να οφείλεται σε φάρμακα ή παρασιτικές λοιμώξεις.

8.5   ΘΡΟΜΒΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ

Είναι συχνό εύρημα στη ΝΙΑ, ιδίως στον συστηματικό τύπο. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων υπερβαίνει τις 500.000 και, σπάνια, προσεγγίζει το 1.000.000/mm3. Αύξηση των αιμοπεταλίων >1.000.000/mm3 παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με δευτεροπαθή αμυλοείδωση.

Είναι μεγαλύτερη ιδιαίτερα στην συστηματική ΝΙΑ και στην προοδευτική πολυαρθρίτιδα και, σε μακροχρόνια νόσο, μπορεί να δηλώνει επικείμενη έξαρση της νόσου.

Στην πολυαρθρική ΝΙΑ η αύξηση των αιμοπεταλίων δεν είναι τόσο μεγάλη, όσο στη συστηματική.

Είναι άγνωστης αιτιολογίας. Τα επίπεδα των αιμοπεταλίων συνδέονται στενά με την ενεργότητα της νόσου, γι’ αυτό και η αύξησή τους είναι καλός υποβοηθητικός δείκτης της δραστηριότητας της νόσου, αν και μπορεί να οφείλεται σε συνυπάρχουσα αμυλοείδωση (Endresen GKM et al, 1977)

Συνδέεται με ενεργό νόσο, παρουσία δευτεροπαθούς αμυλοείδωσης και πτωχή λειτουργική ικανότητα (Endresen GKM et al, 1977), αύξηση της ΤΚΕ, αναιμία και κοκκιοκυττάρωση.

8.6   ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ

Είναι σπάνια και πιθανώς σημείο μετάπτωσης της νόσου σε ΣΕΛ ή οφείλεται σε ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση σε διάφορα αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

Έχει παρατηρηθεί σ’ έναν ενήλικα με συστηματική ΝΙΑ και υψηλούς τίτλους αντισωμάτων έναντι της ερυθράς (Harth M et al, 1979)

Μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και ηπατική προσβολή, σε συνδυασμό με διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (Silverman ED et al, 1983).

Σε άλλα παιδιά με συστηματική ΝΙΑ είναι παροδική και συνδυάζεται με αύξηση των αντισωμάτων έναντι των αιμοπεταλίων και του DNA και υποσυμπληρωματιναιμία (Sherry DD and Kredich DW, 1985).

8.7   ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΠΗΞΗΣ

Η ενεργοποίηση του συστήματος πήξης είναι συνηθισμένο φαινόμενο στη συστηματική ΝΙΑ (Scott JP et al, 1985). Κλινικά εκδηλώνεται με θρομβωτικά επεισόδια και εργαστηριακά, με διαταραχές της πήξης (παράταση του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης και αύξηση του ινωδογόνου, των προϊόντων της αποδόμησης της ινικής και της φιμπρονεκτίνης-Α στο πλάσμα).

Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Παρατηρείται σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ, σε συνδυασμό με/ή χωρίς υπολευκωματιναιμία και ηπατική προσβολή (Silverman ED et al, 1983). Έχει ακόμα παρατηρηθεί σε ασθενείς με τοξικά (>30 mg/dl) ή χαμηλά επίπεδα σαλικυλικών στον ορό (Sbarbaro JA and Bennett RM, 1977). Χαρακτηρίζεται από αύξηση του χρόνου προθρομβίνης και μερικής θρομβοπλαστίνης, θρομβοπενία και ελάττωση των επιπέδων του ινωδογόνου (Deykin D, 1970; Colman RW et al, 1972).

Αύξηση των επιπέδων του παράγοντα VIIIR : Ag. Εχει παρατηρηθεί στο πλάσμα παιδιών με συστηματική ΝΙΑ (Scott JP et al, 1985).

Μικροαιμορραγίες. Παρατηρούνται σε ασθενείς θεραπευόμενους με ενέσιμο χρυσό (Howrie DL and Gartner JC Jr, 1983). Είναι ιδιοσυγκρασιακές, αυτοπεριοριζόμενες και σχετικά καλοήθεις (Silverman ED et al, 1983).

Διαταραχές της πήξης έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με ΝΙΑ θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ (Silverman ED et al, 1983).

8.8   ΗΛΕΚΤΡΟΦΟΡΗΣΗ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ

Γενικά, στη ΝΙΑ δείχνει πολυκλωνική γαμμοπάθεια με αναστροφή της σχέσης λευκωματίνης/σφαιρίνη. Εάν είναι επίμονη, είναι πτωχός προγνωστικός και θεραπευτικός δείκτης.

8.9   ΑΜΥΛΟΕΙΔΕΣ ΟΡΟΥ

Αυξάνεται σε ασθενείς με ενεργό συστηματική και πολυαρθρική ΝΙΑ ή αμυλοείδωση. Τα επίπεδά του αυξάνονται όταν η νόσος είναι σε έξαρση και ελαττώνονται όταν είναι σε ύφεση, γι’ αυτό και μπορούν να χρησιμεύσουν στην εκτίμηση της δραστηριότητας της νόσου, αλλά δεν είναι αξιόπιστος δείκτης αμυλοείδωσης (Benson D et al, 1976; Filipowicz-Sosnowska FAM et al, 1978). Το αμυλοειδές του ορού συμπεριφέρεται σαν δείκτης οξείας φάσης, γι’ αυτό και τα επίπεδά του μειώνονται με την θεραπεία με κορτικοειδή ή κυτταροστατικά (Benson D et al, 1976).

8.10   ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΚΑΘΙΖΗΣΗΣ ΕΡΥΘΡΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ

Αυξάνεται μόνο στο 50% των παιδιών με ΝΙΑ. Φυσιολογική ΤΚΕ σ’ ένα παιδί με αρθρικές εκδηλώσεις δεν σημαίνει ότι δεν έχει ρευματικό νόσημα, γι’ αυτό και η ΤΚΕ δεν πρέπει να θεωρείται κριτήριο για τον αποκλεισμό ή την επιβεβαίωση ενός ρευματικού νοσήματος.

Στη συστηματική ΝΙΑ συνήθως αυξάνεται >100 mmHg και συνδέεται με την βαρύτητα της νόσου. Στην πολυαρθρική, συνήθως υπερβαίνει τα 60-70 mmHg, ενώ στην ολιγοαρθρική ΝΙΑ είναι κατά κανόνα φυσιολογική, αν και σπάνια μπορεί να αυξηθεί στα ίδια επίπεδα με την πολυαρθρική ΝΙΑ.

Μπορεί να είναι φυσιολογική σε ασθενείς με βαριά, σχεδόν θανατηφόρα, νόσο ενώ, αντίθετα, να αυξηθεί σημαντικά σε ασθενείς με ήπια υμενίτιδα.

Μπορεί να χρησιμεύσει σαν δείκτης της δραστηριότητας της νόσου στην έναρξη και την διάρκεια της παρακολούθησης της νόσου και ενίοτε του θεραπευτικού αποτελέσματος της φαρμακευτικής αγωγής, αν και δεν σχετίζεται με την ανταπόκριση της αρθρίτιδας στα φάρμακα.

8.11   C-ΑΝΤΙΔΡΩΣΑ ΠΡΩΤΕΪΝΗ (CRP)

Δεν έχει διαγνωστική αξία, αλλά αυξάνεται λιγότερο συχνά σε παιδιά χωρίς κλινικά σημεία φλεγμονώδους νοσήματος. Οι ασθενείς με ΣΕΛ τείνουν να έχουν χαμηλά επίπεδα CRP και υψηλά, ΤΚΕ.

Σχετίζεται με την κλινική δραστηριότητα της νόσου και την ΤΚΕ, γι’ αυτό και, σε συνδυασμό με την ΤΚΕ, μπορεί να χρησιμεύσει στην παρακολούθηση της δραστηριότητας της ΝΙΑ. Συγκριτικά με την ΤΚΕ, έχει το πλεονέκτημα ότι ανταποκρίνεται ταχέως στη φλεγμονή, δεν επηρεάζεται από συστατικά του πλάσματος και, σε μικρά παιδιά, μικρή μόνο ποσότητα αίματος είναι αρκετή για διαδοχικές μετρήσεις των επιπέδων της

Αυξάνεται σημαντικά, πρώιμα στη διαδρομή της συστηματικής ΝΙΑ (μέσο επίπεδο 12 mg/dl), λιγότερο στην πολυαρθρική (μέσο επίπεδο 6 mg/dl) και ακόμα λιγότερο στην ολιγοαρθρική NΙA (1.5 mg/dl).

Τα επίπεδά της κατά κανόνα δεν επηρεάζονται από τα ΜΣΑΦ, αν και υποχωρούν σε ασθενείς θεραπευόμενους με ασπιρίνη, πρεδνιζόνη (Hussein A et al, 1987) ή κυτταροστατικά

Αντανακλά την συνεχιζόμενη δραστηριότητα με ακτινολογική επιδείνωση καλύτερα από την ΤΚΕ σε ασθενείς θεραπευόμενους με χρυσό ή πενικιλλαμίνη.

Αρκετοί ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και επίμονα υψηλά επίπεδα CRP που δεν υποχωρούν με την θεραπεία αναπτύσσουν αμυλοείδωση, ενώ άλλοι με μακροχρόνια νόσο έχουν υψηλά επίπεδα CRP μήνες ή χρόνια πριν από την ιστολογική διάγνωση της αμυλοείδωσης. Τα επίπεδα της CRP υποχωρούν όταν η συστηματική NΙA είναι σε ύφεση, ενώ παραμένουν σταθερά αυξημένα σε ασθενείς που αναπτύσσουν αμυλοείδωση μέσα σε 5 χρόνια από της έναρξης της νόσου.

8.12   ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΑΙΜΙΑ

Δεν είναι ασυνήθιστη στη ΝΙΑ. Συνδέεται με την βασική νόσο, ιδιαίτερα με τον συστηματικό τύπο, αλλά και με άλλα αίτια, π.χ. προσβολή του ήπατος στα πλαίσια της νόσου, θεραπεία με ΜΣΑΦ, συνυπάρχοντα ηπατικά νοσήματα, προσβολή της καρδιάς (σπάνια), συνυπάρχουσα μυοσίτιδα, κ.ά. Η θεραπεία με ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ είναι η κυριότερη αιτία τρανσαμινασαιμίας στα παιδιά με ΝΙΑ.

Οι μυϊκές κακώσεις ή φλεγμονές μπορεί να προκαλέσουν αύξηση της SGOT σε ασθενείς με ΝΙΑ, ιδιαίτερα όταν η SGPT και η αλκαλική φωσφατάση είναι σε φυσιολογικά επίπεδα. Στο 16% των ασθενών με αύξηση των ηπατικών ενζύμων η αύξηση της SGOT συνδέεται με αύξηση της CPK, πιθανώς λόγω προσβολής των μυών (Rachelefsky GS et al, 1976).

8.13   ΦΕΡΡΙΤΙΝΗ ΟΡΟΥ

Είναι πιθανώς ο πλέον αξιόπιστος εργαστηριακός δείκτης ενεργότητας της νόσου (Craft AW et al, 1977). Η αύξησή της είναι σταθερό εύρημα στη συστηματική NΙA στη διάρκεια της ενεργότητας της νόσου και σχεδόν πάντα συνδέεται με τον πυρετό (Pelkonen P et al, 1986). Σε ασθενείς που θεραπεύονται με κορτιζόνη τα επίπεδά της στον ορό υποχωρούν συνήθως μέσα σε λίγες εβδομάδες. 

8.14   ΙΣΤΙΔΙΝΗ

Τα μέσα επίπεδά της είναι σημαντικά χαμηλότερα σε παιδιά με ΝΙΑ απ’ ό, τι σε φυσιολογικά παιδιά (Endres W et al, 1976), για άγνωστους λόγους.

8.15   ΑΛΚΑΛΙΚΗ ΦΩΣΦΑΤΑΣΗ

Παροδική αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης είναι συχνή στη ΝΙΑ. Είναι καλοήθης γιατί δεν συνδυάζεται με προσβολή του ήπατος, αν και μπορεί να αποδοθεί σ’ αυτήν.

8.16   ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΟΣΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ

Ελάττωση των επιπέδων της οστεοκαλσίνης στον ορό, αλλά φυσιολογική οστική πυκνότητα (σε παιδιά με ανενεργό ΝΙΑ)

Σημαντική ελάττωση των επιπέδων της 25-υδροξυβιταμίνης D και σημαντική αύξηση της παραθορμόνης στον ορό, σε παιδιά με πολυαρθρική και συστηματική ΝΙΑ θεραπευόμενα συνήθως με κορτιζόνη

Σημαντική ελάττωση της μετάλλωσης των οστών, σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ, οφειλόμενη πιθανώς σε ανεπάρκεια της βιταμίνης D της σχετιζόμενης με ελάττωση της ηπατικής 25-υδροξυλίωσης της βιταμίνης D από τα κορτικοειδή ή/και σε ακινησία.

8.17   ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ, ΒΙΤΑΜΙΝΕΣ Α ΚΑΙ Ε

Τα παιδιά με ΝΙΑ έχουν χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης και βιταμίνης Ε στον ορό (Honkanen VEA et al, 1990). Η ελάττωση των επιπέδων της χοληστερόλης σχετίζεται με την δραστηριότητα της νόσου, την ΤΚΕ και την αιμοσφαιρίνη.

8.18  ΑΥΞΗΤΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ ΚΑΙ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΕΙΔΗΣ ΑΥΞΗΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ

Η έκκριση της αυξητικής ορμόνης είναι φυσιολογική σε παιδιά με ΝΙΑ (Sturge RA et al, 1970; Allen RC et al, 1991), ανεξάρτητα αν θεραπεύονται με κορτικοειδή, αν και σε παιδιά με ΝΙΑ η σωματική ανάπτυξη μπορεί να βελτιωθεί με την χορήγηση εξωγενούς αυξητικής ορμόνης (Butenandt O, 1979).

Μερικά παιδιά με ΝΙΑ έχουν χαμηλά επίπεδα ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα (Bennett AE et al, 1988; Allen RC et al, 1991).

8.19   ΕΚΚΡΙΤΙΚΗ ΜΗ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΗ ΦΩΣΦΟΛΙΠΑΣΗ Α2 (SNPPLA2) 

Ανευρίσκεται στο αρθρικό υγρό ασθενών με φλεγμονώδεις αρθροπάθειες (Pruzanski W et al, 1985; Seilhamer JJ et al, 1989) και στο πλάσμα ασθενών με ΡΑ, όπου σχετίζεται σημαντικά με τους κλινικούς και εργαστηριακούς δείκτες της νόσου (Pruzanski W et al, 1988).

Σε καθαρμένη μορφή έχει ισχυρές προφλεγμονώδεις ιδιότητες όταν ενεθεί στο δέρμα ή τις αρθρώσεις πειραματοζώων (Pruzanski W et al, 1986; Vadas P et al, 1989; Bomalaski JS et al, 1991). Τα επίπεδά της αυξάνονται σημαντικά στη ΝΙΑ, ιδιαίτερα στον συστηματικό και λιγότερο στον ολιγοαρθρικό τύπο, και σχετίζονται με την δραστηριότητα της νόσου (Pruzanski W et al, 1994).

8.20   ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΕΣ

Οι κυτταροκίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στο έναυσμα και την διαιώνιση της χρόνιας φλεγμονής.

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1) : Η παραγωγή της από περιφερικά μονοκύτταρα είναι αυξημένη  στη ΝΙΑ, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ενεργό νόσο (Martini A et al, 1986b).

Ιντερλευκίνη 2 (IL-2) : Ανιχνεύεται σε πολύ μικρά ποσά στο περιφερικό αίμα των παιδιών με ΝΙΑ (Lepore L et al, 1994).

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6) : Παράγεται από υμενοκύτταρα, χονδροκύτταρα και οστεοβλάστες, όπως και από ενδοθηλιακά κύτταρα ή περιφερικά μονοκύτταρα του αίματος μετά από διέγερση με IL-1 και TNF-α και συμμετέχει στη ρύθμιση της ανοσιακής και φλεγμονώδους απάντησης.

Μπορεί να προκαλέσει πυρετό, λευκοκυττάρωση, θρομβοκυττάρωση και σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσης.

Μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη των ιστικών αλλοιώσεων στις φλεγμαίνουσες αρθρώσεις, δεδομένου ότι : α) ελαττώνει την σύνθεση πρωτεογλυκανών από ανθρώπινο χόνδρο, β) προκαλεί οστική απορρόφηση, in vitro, γ) η ενδογενής παραγωγή της από ανθρώπινο αρθρικό χόνδρο είναι απαραίτητη για την αναστολή της σύνθεσης των πρωτεογλυκανών από την IL-1 και δ) η δραστηριότητά της αναστέλλεται από την μεθοτρεξάτη

Μπορεί να προάγει την παραγωγή IgG και IgA RF και των αντισωμάτων έναντι του κολλαγόνου τύπου ΙΙ (Oen K and Danell G, 1993) και την έκκριση ανοσοσφαιρινών από μεμονωμένα περιφερικά Β-λεμφοκύτταρα του αίματος παιδιών με ΝΙΑ

Αυξάνεται σημαντικά στον ορό, κυρίως στη συστηματική και λιγότερο στην πολυ- και ολιγο-αρθρική ΝΙΑ. Στη συστηματική ΝΙΑ σχετίζεται με την έκταση και βαρύτητα της αρθρικής προσβολής και τα επίπεδα των αιμοπεταλίων (de Benedetti F et al, 1991)

Σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ και με ολιγοαρθρικό τύπο επεκτεινόμενο σε πολυαρθρικό σχετίζεται με την έκταση και την βαρύτητα της αρθρικής προσβολής, την ΤΚΕ και τα επίπεδα της CRP στον ορό.

Αυξάνεται σημαντικά στο αρθρικό υγρό ασθενών με ολιγοαρθρική ΝΙΑ (Lepore L et al, 1994).

Ιντερλευκίνη 7 (IL-7) : Στη συστηματική ΝΙΑ, τα επίπεδά της στο πλάσμα είναι αυξημένα και συνδέονται με την παρουσία και βαρύτητα των συστηματικών εκδηλώσεων και τις συγκεντρώσεις της CRP στον ορό (de Benedetti F et al, 1995).

Ιντερλευκίνη 8 (IL-8) : Δεν αυξάνεται σημαντικά στη ΝΙΑ (Mangge H et al, 1995)

IL-1β, ΤΝF-α, διαλυτός υποδοχέας TNF (sTNFR) και IL-2 (sIL-2R) : Τα επίπεδα των παραγόντων αυτών αυξάνονται σημαντικά στη ΝΙΑ (Campen DH et al, 1988; Rubin LA et al, 1990; Silverman ED et al, 1991; Mangge H et al, 1995). Τα επίπεδα του sIL-2R είναι υψηλότερα σε ασθενείς με συστηματική, παρά πολυαρθρική, ΝΙΑ (Silverman ED et al, 1991; Rose CD et al, 1994).

Οι παράγοντες αυτοί σχετίζονται καλύτερα με την δραστηριότητα της νόσου από τους άλλους δείκτες της φλεγμονής (Silverman ED et al, 1991), γι’ αυτό και μπορούν να χρησιμεύσουν στην παρακολούθηση της κλινικής πορείας της ΝΙΑ και της ανταπόκρισης στη θεραπεία (Rose CD et al, 1994).

Στην οροαρνητική πολυαρθρική και συστηματική ΝΙΑ, επίμονη αύξηση των επιπέδων του sTNFR μπορεί να είναι ο πλέον ευαίσθητος δείκτης δραστηριότητας και επικείμενης έξαρσης της νόσου (Mangge H et al, 1995).

8.21   ΠΡΩΤΕΪΝΗ L1 ΛΕΥΚΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ

Αυξάνεται στο πλάσμα ασθενών με φλεγμονώδη και λοιμώδη νοσήματα. Στην ολιγοαρθρική ΝΙΑ σχετίζεται σημαντικά με την δραστηριότητα της νόσου, την ΤΚΕ και τις πρωτεΐνες οξείας φάσης (Berntzen HB et al, 1991).

8.22   ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡΙΝΕΣ

Στη ΝΙΑ, συχνή είναι η αύξηση των ανοσφαιρινών και, σπάνια, η εκλεκτική ανεπάρκεια της IgA. Κατ΄ άλλους, τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών είναι φυσιολογικά στο 86-94% των παιδιών με ΝΙΑ.

Αύξηση όλων των τύπων ανοσοσφαιρινών παρατηρείται στο 25-60% των ασθενών με ΝΙΑ και συνήθως σχετίζεται με την κλινική δραστηριότητα της νόσου και την βαρύτητα των ακτινολογικών αλλοιώσεων (Goel KM et al, 1974). Η αύξηση αφορά κυρίως τις IgG και IgM, λιγότερο τις IgA και σπάνια τις IgE και είναι μεγαλύτερη στην συστηματική και μικρότερη στην πολυαρθρική και ολιγοαρθρική ΝΙΑ.

Αύξηση γ-σφαιρίνης : Εξαιρετικά μεγάλη αύξηση των επιπέδων της γ-σφαιρίνης μπορεί να παρατηρηθεί σε βαρέως πάσχοντα παιδιά και επιστρέφει σε φυσιολογικά όρια μετά την κλινική βελτίωση της νόσου. Η επίμονη υπεργαμμασφαιριναιμία είναι δείκτης επιδείνωσης της νόσου και πτωχής θεραπευτικής ανταπόκρισης.

Αύξηση IgA : Σχετίζεται με την συνολική δραστηριότητα της νόσου, την ύπαρξη διαβρώσεων και ραγοειδίτιδας και κυρίως με την έκταση της αρθροπάθειας και των συστηματικών εκδηλώσεων, γι’ αυτό και πιθανώς είναι πλέον ευαίσθητος δείκτης της δραστηριότητας της νόσου και ισχυρό διαγνωστικό σημείο συστηματικής NΙA.

Αύξηση IgG : Είναι χαρακτηριστική της πρώιμης νόσου, τα επίπεδά της φαίνεται ότι συνδέονται με την έκταση της αρθρικής και συστηματικής νόσου και είναι πιθανώς περισσότερο ευαίσθητος δείκτης της ανοσοφλεγμονώδους διαδικασίας της ΝΙΑ.

Στη ΝΙΑ αυξάνονται εκλεκτικά η IgG1 και η IgG3 στον ορό και σημαντικά η IgG3, η IgG1 και λιγότερο η IgG2 στο αρθρικό υγρό (Martini A et al, 1986a). Η IgG2 και η IgG4 αυξάνονται περισσότερο σε ασθενείς με μερική ύφεση της νόσου. Η αύξηση της IgG2 συνοδεύεται από σημαντική μείωση της IgG1 (Martini A et al, 1986a).

Αύξηση της IgG3 και της IgG4 παρατηρείται αντίστοιχα και σε παιδιά με μεσαγγειοτριχοειδική και μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα, ενώ αύξηση της IgG1 και IgG3 με ελάττωση της IgG2 και IgG4, σε παιδιά και ενήλικες με ΣΕΛ (Oxelius VA, 1984).  

Αύξηση IgM : Είναι μεγαλύτερη στην πολυαρθρική και κυρίως στην συστηματική ΝΙΑ και σχετίζεται με την δραστηριότητα της νόσου και την ύπαρξη ρευματικών οζιδίων, κλασικού RF και διαβρώσεων. Η αύξηση της IgM και της ΙgA είναι μεγαλύτερη κυρίως στα αγόρια και σε παιδιά με πρώιμη, όψιμη και μονοαρθρική ΝΙΑ (Goel KM et al, 1974).

Αύξηση IgE : Είναι σπάνια στη ΝΙΑ και φαίνεται ότι σχετίζεται με την ηλικία του παιδιού και όχι με την δραστηριότητα της νόσου.

Ανεπάρκεια IgA :  Χαρακτηρίζεται από απουσία της IgA στον ορό και τις εκκρίσεις, ενώ η ανεπαρκούσα IgA των βλεννογόνων αντικαθίσταται από IgM (Savilahti E, 1973). Παρατηρείται στον φυσιολογικό πληθυσμό σε συχνότητα 1/500-1/700 και στο 1-9% των ασθενών με ΝΙΑ, όπως και σε ασθενείς θεραπευόμενους με φαινυτοΐνη (Seager J et al, 1975; Savilahti E and Pelkonen P, 1979), χρυσό (Stanworth DR et al, 1977), πενικιλλαμίνη, χλωραμβουκίλη και πιθανώς υδροξυχλωροκίνη (Pelkonen P et al, 1983), αλλά και σε άτομα που δεν παίρνουν αντιρευματικά φάρμακα

Συνήθως είναι παροδική, ενίοτε όμως επιμένει πολλά χρόνια. Τα επίπεδα της IgA στον ορό εξαρτώνται από την δραστηριότητα της νόσου (Pachman LM et al, 1977). Οι ασθενείς με ΝΙΑ και ανεπάρκεια της IgA έχουν συνήθως ολιγοαρθρική και ήπια νόσο, μπορεί όμως να αναπτύξουν σοβαρή πολυαρθρίτιδα.

8.23   ΑΝΤΙΣΦΑΙΡΙΝΕΣ (IgG)

Αυξάνονται σ’ όλους τους ασθενείς με ενεργό νόσο, ιδίως με πολυαρθρική και κυρίως συστηματική ΝΙΑ, αν και η διαγνωστική τους αξία αμφισβητείται

8.24   ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΤΑ ΟΥΡΑ

Παροδική γλυκοζουρία, με φυσιολογική καμπύλη ανοχής γλυκόζης (Anttila R and Laaksonen AL, 1969).

Αιματουρία, σε ασθενείς θεραπευόμενους με άλατα χρυσού ή κορτικοειδή (Anttila R and Laaksonen AL, 1969), αν και ο χρυσός δεν φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά την σπειραματική ή σωληναριακή λειτουργία.

Μικροσκοπική αιματουρία και ήπια λευκωματουρία σε ασθενείς με ΝΙΑ μπορεί να συνδέονται με φάρμακα, ιδιαίτερα ΜΣΑΦ, χρυσό ή πενικιλλαμίνη. Μερικά παιδιά με ΝΙΑ εμφανίζουν διαλείπουσα αιματουρία ή λευκωματουρία, χωρίς να παίρνουν φάρμακα (ΠΙΝΑΚΑΣ 18).

ΠΙΝΑΚΑΣ 18

ΑΙΤΙΑ ΑΙΜΑΤΟΥΡΙΑΣ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΝΕΑΝΙΚΗ ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Θεραπεία με άλατα χρυσού ή κορτικοειδή

Σπειραματονεφρίτιδα επιπλέκουσα την θεραπεία με πενικιλλαμίνη

Υπερασβεστιουρία

Αμυλοείδωση

Επίμονη λευκωματουρία, κυρίως σε ασθενείς με αμυλοείδωση ή θεραπευόμενους με άλατα χρυσού

 

Τα ευρήματα αυτά αποδίδονται στη βασική νόσο και δεν έχουν κλινική σημασία. Ήπια λευκωματουρία και αιματουρία εμφανίζει το 6% των φυσιολογικών παιδιών, χωρίς ενδείξεις νεφρικής νόσου.

Υπερασβεστιουρία : Μπορεί να είναι επιπρόσθετο αίτιο αιματουρίας.

Κοκκώδεις και υαλοειδείς κύλινδροι. Ανευρίσκονται στο 45% των ασθενών με ΝΙΑ (Anttila R and Laaksonen AL, 1969)

Πυουρία. Παρατηρείται κυρίως σε ασθενείς που έχουν θεραπευθεί με κορτικοειδή ή/και ACTH.

Ελάττωση κάθαρσης κρεατινίνης ούρων 24ώρου

Χρόνιες λοιμώξεις ουροφόρων οδών

Αυξημένη αποβολή λευκώματος, ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίων από τα ούρα και ελάττωση της κάθαρσης της κρεατινίνης, της νεφρικής αποβολής της φαινυλοσουλφοφθαλεΐνης και της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών. Παρατηρούνται σε ασθενείς με σπειραματικές αλλοιώσεις και αμυλοείδωση (Wilkoszewski E et al, 1965). Παρόμοια ευρήματα έχουν παρατηρηθεί σε αυξημένη συχνότητα σε παιδιά με ΝΙΑ που δεν παίρνουν φάρμακα ή δεν έχουν αμυλοείδωση

Αυξημένη αποβολή Ν-ακετυλο-Β-γλυκοζαμινιδάσης ή/και β2-μικροσφαιρίνης από τα ούρα. Παρατηρείται στο 30% των παιδιών με ΝΙΑ (Malleson PN et al, 1990). Φαίνεται ότι συνδέεται με την δραστηριότητα της αρθρίτιδας και είναι συχνότερη σε παιδιά με πολυαρθρίτιδα ή θεραπευόμενα με 2 ή περισσότερα ΤΝΑΡΦ και, λιγότερο συχνά, μόνο με αναλγητικά. Είναι ένδειξη βλάβης των κυττάρων των κεντρικών νεφρικών σωληναρίων, αν και η κλινική της σημασία είναι άγνωστη.

8.25   ΑΡΘΡΙΚΟ ΥΓΡΟ

Η εξέταση του αρθρικού υγρού απαιτείται από καιρού σε καιρό σε παιδιά με γνωστή ΝΙΑ, ιδιαίτερα με ολιγοαρθρική νόσο, για τον αποκλεισμό κυρίως σηπτικής λοίμωξης ή αιμάρθρου. Γενικά, στη ΝΙΑ το αρθρικό υγρό είναι συνήθως ομάδας ΙΙ ή φλεγμονώδες. Η διαγνωστική του αξία αμφισβητείται.

ΚΥΤΤΑΡΑ : 

Νεανική χρόνια αρθρίτιδα : Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων δεν σχετίζεται πάντα με τον βαθμό της κλινικής δραστηριότητας της νόσου. Αρθρώσεις με έντονη κλινική και συμπτωματική προσβολή μπορεί να περιέχουν μικρό μόνο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων (π.χ. 600 κύτταρα/mm3).

Αντίθετα, μεγάλη αύξηση των κυττάρων (88.000-150.000/mm3) στο αρθρικό υγρό μπορεί να παρατηρηθεί σε παιδιά με οροθετική ΝΙΑ και ΟΡΠ. Η αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων στο αρθρικό υγρό είναι μεγαλύτερη στην πολυαρθρική και μικρότερη, στην ολιγοαρθρική ΝΙΑ (Punzi L et al, 1992).

Στη συστηματική πολυαρθρική και όψιμη ολιγοαρθρική NΙA κυριαρχούν τα πολυμορφοπύρηνα, ενώ στην πρώιμη ολιγοαρθρική ΝΙΑ τυπικό εύρημα είναι η μεγάλη αύξηση και υπεροχή των μονοπυρήνων (Cassidy JT et al, 1967; Schumacher HR and Kitridou RC, 1972; Kunnamo I and Pelkonen P, 1986). Επικράτηση των πολυμορφοπυρήνων στο αρθρικό υγρό παρατηρείται επίσης στις σηπτικές και τις εντεροπαθητικές αρθρίτιδες.

Εάν σε μικρά παιδιά με μονοαρθρίτιδα κυριαρχούν τα πολυμορφοπύρηνα στο αρθρικό υγρό, πρέπει να απομακρύνεται από την σκέψη η ΝΙΑ, ενώ σε παιδιά με μακροχρόνια συμπτώματα πρέπει να αποκλείεται η φυματίωση με καλλιέργεια του υγρού ή/και βιοψία του αρθρικού υμένα και η νόσος Lyme.

Μετατραυματική αρθρίτιδα, οστεοαρθρίτιδα, σχαλιδωτική οστεοχονδρίτιδα : Συνήθως τα κύτταρα είναι <2.000 mm3 (Hollander and McCarthy, 1972).

Ουρική αρθρίτιδα και νοσήματα συνδετικού ιστού : Κυμαίνονται μεταξύ 2. 000-50.000/mm3.

Λοιμώδεις αρθρίτιδες : Τα κύτταρα ενίοτε αριθμούν 50.000/mm3, τυπικά όμως υπερβαίνουν τα 50.000-60.000/mm3. Πολύ μεγάλη αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων στο αρθρικό υγρό είναι σπάνια σε μη λοιμώδεις αρθρίτιδες. Στις ιογενείς αρθρίτιδες, μεγάλη αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων είναι ασυνήθιστη (Baldassare AR et al, 1978). 

Εάν τα λευκά αιμοσφαίρια στο αρθρικό υγρό υπερβαίνουν τις 40.000 mm3, είναι ισχυρή ένδειξη σηπτικής αρθρίτιδας, αν και μεγάλη αύξησή τους μπορεί να παρατηρηθεί και σε άσηπτες (Baldassare AR et al, 1978) και μικρή, σε σηπτικές (Nelson JD, 1972) αρθρίτιδες. Στις οξείες παροδικές αρθρίτιδες, ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων στο αρθρικό υγρό μπορεί να ποικίλλει σημαντικά, αλλά συνήθως επικρατούν τα πολυμορφοπύρηνα.

ΑΝΤΙΠΥΡΗΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ. Εχουν ανιχνευθεί στο αρθρικό υγρό ασθενών με ΝΙΑ, ένδειξη ότι παράγονται τοπικά στις αρθρώσεις.

ΣΑΚΧΑΡΟ. Στη ΝΙΑ μπορεί να είναι ελαττωμένο, όπως και στη ΡΑ. Τα επίπεδα του σακχάρου στο αρθρικό υγρό πρέπει να συγκρίνονται ταυτόχρονα και με τα επίπεδά του στο αίμα νήστεος (Cohen AS et al, 1974). Χαμηλά επίπεδα σακχάρου στο αρθρικό υγρό δεν είναι ευαίσθητος δείκτης σηπτικής αρθρίτιδας.

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ. Ελάττωση του CH50 και C1, C2, C3, C4, C9 και C1q έχει παρατηρηθεί στο αρθρικό υγρό μερικών ασθενών με πολυαρθρική ΝΙΑ. Η ελάττωση αυτή δεν είναι τόσο διάχυτη, όπως στη ΡΑ.

Μερικά παιδιά με ΝΙΑ παρουσιάζουν ενδαρθρική ενεργοποίηση της κλασικής οδού του συμπληρώματος, αν και στο αρθρικό υγρό παιδιών με ολιγοαρθρική ΝΙΑ δεν έχουν ανευρεθεί παράγωγα ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος στο αρθρικό υγρό είναι αποτέλεσμα διαδικασιών που συμβαίνουν στην υγρή φάση και σχετίζεται με τα επίπεδα της CRP και των λευκών αιμοσφαιρίων στο αίμα (Hedberg H, 1971).

ΓΛΥΚΟΖΑΜΙΝΟΓΛΥΚΑΝΕΣ. Οι συγκεντρώσεις τους είναι ελαττωμένες στο αρθρικό υγρό παιδιών με ΝΙΑ συγκριτικά με φυσιολογικούς μάρτυρες, λόγω της μειωμένης γλοιότητας του φλεγμονώδους αρθρικού υγρού.

ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡΙΝΕΣ. Οι ασθενείς με ΝΙΑ εμφανίζουν αύξηση των IgA, IgM και IgG στο αρθρικό υγρό, συγκριτικά με τον ορό, και παραγωγή αντι-IgG και αντι-IgM αντισωμάτων από τον φλεγμαίνοντα αρθρικό υμένα (Brown DL et al, 1969), ένδειξη ότι οι ανοσοσφαιρίνες αυτές παράγονται τοπικά. Ακόμα, συμπλέγματα IgG, IgG RF και συστατικών των συμπληρώματος μαζί με κρυμμένο RF έχουν ανευρεθεί στους υμενικούς ιστούς και τα εκπλύματα παιδιών με ΝΙΑ.

Α2 ΜΑΚΡΟΣΦΑΙΡΙΝΗ. Είναι αυξημένη στο αρθρικό υγρό ενηλίκων, σαν δείκτης οξείας φάσης, στα παιδιά όμως με NΙA είναι φυσιολογική (Martin CL and Pachman LM, 1980).

ΓΑΛΑΚΤΙΚΟ ΟΞΥ. Η αύξηση του γαλακτικού οξέος είναι ενδεικτική σηπτικής αρθρίτιδας (Brook I and Controni G, 1978; Mavridis AK et al, 1984). Στα παιδιά, η μέτρηση του γαλακτικού οξέος στο αρθρικό υγρό δεν έχει διαγνωστική αξία, γιατί στη σηπτική αρθρίτιδα το γαλακτικό οξύ είναι άλλοτε αυξημένο και άλλοτε ελαττωμένο.

ΑΝΟΣΟΣΥΜΠΛΕΓΜΑΤΑ. Ανευρίσκονται στο αρθρικό υγρό ασθενών με ΝΙΑ με την μέθοδο C1q. Η ύπαρξή τους στο αρθρικό υγρό αποδίδεται στις ενδαρθρικές επίκτητες διαταραχές της κλασικής οδού του συμπληρώματος οι οποίες παρατηρούνται στο 50% των ασθενών με ΝΙΑ.

ΠΡΩΤΕΟΓΛΥΚΑΝΕΣ. Με ELISA έχουν ανευρεθεί σε υψηλά επίπεδα στο αρθρικό υγρό ασθενών με ΝΙΑ (Saxne T et al, 1987).

ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΕΣ. Τα επίπεδά τους (ιδιαίτερα της IL-6 και του TNF-α) αυξάνονται σημαντικά στο αρθρικό υγρό ασθενών με ολιγοαρθρική ΝΙΑ (Lepore L et al, 1994). Οι ασθενείς με συστηματική και ολιγοαρθρική ΝΙΑ έχουν αυξημένη αυτόματη παραγωγή IL-1, ενώ η παραγωγή IL-1 από τα μονοκύτταρα μπορεί περαιτέρω να αυξηθεί με διέγερση.

Τ-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ. Το αρθρικό υγρό περιέχει μεγάλο αριθμό DR θετικών (ενεργοποιημένων) Τ-λεμφοκυττάρων ικανών να παράγουν λεμφοκίνες. Τα Τ-λεμφοκύτταρα πιθανώς ενεργοποιούνται κατά την διάβασή τους από τον φλεγμαίνοντα αρθρικό υμένα στο αρθρικό υγρό.

Τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα μπορεί να απεκκρίνουν στο αρθρικό υγρό παράγοντες λύσης του χόνδρου και να αλληλεπιδρούν με ζώντα χονδροκύτταρα προκαλώντας αποδόμηση των πρωτεογλυκανών, δεδομένου ότι έχουν ανευρεθεί ελεύθερες πρωτεογλυκάνες στο αρθρικό υγρό ασθενών με πολυαρθρική και ολιγοαρθρική ΝΙΑ.

ΙΟΙ. Η ερυθρά συνοδεύεται συχνά από αρθραλγίες και αρθρίτιδα, οφειλόμενες σε άμεση είσδυση του ιού στις αρθρώσεις. Σε κουνέλια με πειραματικά προκληθείσα ερυθρά έχουν ανευρεθεί υψηλοί τίτλοι του ιού στα χονδροκύτταρα.

Ιός της ερυθράς έχει απομονωθεί στο αρθρικό υγρό παιδιών με υποτροπιάζουσα αρθρίτιδα, 3-4 μήνες μετά από εμβολιασμό κατά της ερυθράς. Αντιγόνα έναντι του ιού της ερυθράς έχουν ακόμα ανευρεθεί στο αρθρικό υγρό παιδιών με ΝΙΑ.

8.26   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΕΙΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Είναι ανοσοσφαιρίνες τάξης IgM, IgG και IgA στρεφόμενες εναντίον του Fc τμήματος της αυτόλογης, ομόλογης ή ετερόλογης IgG (Dorner RW et al, 1987).

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ. Οι 19S IgM RF ανευρίσκονται στον ορό με LFT και δοκιμασίες συγκόλλησης μόνο στο 7-10% των ασθενών με ΝΙΑ, συνήθως κορίτσια ηλικίας 10-16 ετών με όψιμη πολυαρθρική διαβρωτική αρθρίτιδα συνδεόμενη με HLA–DR4 πανομοιότυπη με την ΡΑ των ενηλίκων (Schaller JG, 1982). Στα παιδιά αυτά, οι RF είναι προάγγελος σοβαρής διαβρωτικής αρθροπάθειας.

Στο 90% περίπου των παιδιών με ΝΙΑ ο IgM RF είναι αρνητικός, ενώ είναι θετικός στο 75% των ενηλίκων με ΡΑ. Η παρουσία ή απουσία του στη ΝΙΑ διαχωρίζει τον πολυαρθρικό τύπο σε οροθετικό και οροαρνητικό, αντίστοιχα. 

Με ELISA ο IgM RF έχει ανευρεθεί στο 22-35% των ασθενών, IgG RF, στο 4-6% και IgA RF, στο 30-60% των ασθενών, ανάλογα με τον τύπο της έναρξης. Επομένως, η ELISA αυξάνει την ευαισθησία και ανιχνεύει τον IgM RF έως το 35% των ασθενών με ΝΙΑ, επίσης κορίτσια με πολυαρθρικής έναρξης νόσο. Ο IgG RF σπάνια ανευρίσκεται στη ΝΙΑ, γι΄αυτό και δεν έχει διαγνωστική αξία.

ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΤΟΥ RF ΜΕ ΤΗΝ ΝΙΑ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ. Ο IgM RF σχετίζεται με την αύξηση της ΤΚΕ, την δραστηριότητα της νόσου και την προσβολή του ισχίου και με ορισμένα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας (ΠΙΝΑΚΑΣ 19).

Πολυαρθρική ΝΙΑ : Οι ασθενείς με οροθετική πολυαρθρίτιδα είναι ηλικίας 10-16 ετών και σπανιότερα <7 ετών, κυρίως κορίτσια, και πάσχουν από διαβρωτική αρθρίτιδα συνδεόμενη με IgM-RF και HLA-DR4, η οποία έχει μεγάλες ομοιότητες με την ΡΑ των ενηλίκων.

Στους ασθενείς αυτούς, ο RF ανιχνεύεται τις πρώτες 6 εβδομάδες, και γενικά τους 3 πρώτους μήνες, της νόσου, αν και ενίοτε θετικοποιείται 12 μήνες ή και αρκετά χρόνια μετά την κλινική διάγνωση της ΝΙΑ. Εφ’ όσον θετικοποιηθεί, παραμένει θετικός για μεγάλο χρονικό διάστημα, αλλά μπορεί να αρνητικοποιηθεί μετά από πολλά χρόνια δραστηριότητας της νόσου ή θεραπείας με αντιρευματικά φάρμακα.

Συστηματική ΝΙΑ : Τα παιδιά με συστηματική ΝΙΑ, αν και συχνά έχουν έντονη πολυαρθρίτιδα, έχουν αρνητικό ή ασθενώς θετικό RA test. Γι’ αυτό και, θετικό RA test σε υψηλούς τίτλους σε παιδιά με υψηλό πυρετό και αρθρικές εκδηλώσεις πρέπει να στρέφει την σκέψη κυρίως στην υποξεία βακτηριδιακή ενδοκαρδίτιδα, όπου το RA test είναι έντονα θετικό στο 70% των περιπτώσεων, και όχι στη συστηματική ΝΙΑ.

Άλλα ρευματικά νοσήματα : Ο RF είναι θετικός σε μεγάλη συχνότητα στον ΣΕΛ και την ΜΝΣΙ, σε χαμηλούς όμως τίτλους, όπως στη συστηματική ΝΙΑ (Walker SM et al, 1990).

Άλλα νοσήματα : Σε πολλά χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα (φυματίωση, βρουκέλλωση, λεπτοσπείρωση, κ.λ.π.), ιογενείς και παρασιτικές λοιμώξεις ή νεοπλάσματα, το RA test μπορεί να είναι θετικό, χωρίς να υπάρχει ρευματικό νόσημα.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ. Ο IgM RF δεν είναι ειδικός δείκτης φλεγμονής, όπως οι άλλοι δείκτες οξείας φάσης (π.χ. η CRP), γι’ αυτό και έχει μικρή διαγνωστική αξία.

Είναι ασυνήθιστος σε παιδιά ηλικίας <7 ετών και σπάνια έχει διαγνωστική αξία στην έναρξη της νόσου. Επειδή συχνά είναι θετικός σε αυξημένους τίτλους και σε άλλα νοσήματα του συνδετικού ιστού της παιδικής ηλικίας, ιδιαίτερα ΣΕΛ, η διαγνωστική του αξία περιορίζεται μόνο σε παιδιά με πιθανή ΝΙΑ.

Εάν είναι αρνητικός, υποδηλώνει καλύτερη πρόγνωση για την λειτουργικότητα των αρθρώσεων. Εάν είναι θετικός σε χαμηλούς ή ενδιάμεσους τίτλους (1:20-1:16) πρέπει να επανεξετάζεται τακτικά, δεδομένου ότι είναι θετικός σε χαμηλούς τίτλους και σε άλλα ρευματικά νοσήματα.

8.27   ΚΡΥΜΜΕΝΟΣ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ (HIDDEN RF )

Ο κρυμμένος IgM RF είναι 19S IgM RF ο οποίος δεν αντιδρά στην βασική LFT για RF στον ορό, επειδή είναι συνδεδεμένος με IgG. Ο κρυμμένος RF εντοπίζεται στο IgM περιεχόμενο τμήμα του ορού ή του αρθρικού υγρού (Neucks SH et al, 1981) και σχετίζεται με την παρουσία ανοσοσυμπλεγμάτων (Moore TL et al, 1982a). Μπορεί να ανιχνευθεί άμεσα στο κλάσμα του ορού που περιέχει IgM με LFT ή αιμολυτική μέθοδο μετά από διήθηση με όξινη γέλη.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ. Ο κρυμμένος 19S IgM RF ανευρίσκεται στο κλάσμα του ορού το περιέχον IgM με την χρήση αιμολυτικής μεθόδου στο 65-75% των ασθενών με όλους τους τύπους της ΝΙΑ.

Στην πολυαρθρική, ολιγοαρθρική και συστηματική ΝΙΑ, η συχνότητά του υπολογίζεται σε 85%, 71% και 60%, αντίστοιχα (Moore TL et al, 1978; Moore TL et al, 1980; Moore TL et al, 1982b; Speiser JC et al, 1985).

Στους οροαρνητικούς ασθενείς με ΝΙΑ μπορεί να κυκλοφορεί σαν ανοσοσύμπλεγμα συνδεδεμένος με IgG1 (Moore TL et al, 1981). Στην οροθετική και την οροαρνητική ΝΙΑ, τα ανοσοσυμπλέγματα περιέχουν 19S IgM RF-7S IgG, 19S IgM RF-7S IgG RF και 19S IgM RF (Moore TL et al, 1982a; Moore TL et al, 1983; Moore TL et al, 1986). 

Στο περιφερικό αίμα ασθενών με ενεργό πολυαρθρική και ολιγοαρθρική ΝΙΑ έχουν ανευρεθεί λεμφοκύτταρα ικανά να εκκρίνουν RF τόσο σε οροθετικούς, όσο και οροαρνητικούς ασθενείς με ΝΙΑ που έχουν κρυμμένους RF, ενώ δεν έχουν ανευρεθεί σε ενήλικες οροαρνητικούς ασθενείς με ΡΑ (Vaughan JH et al, 1976).

ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ. Ο κρυμμένος RF σχετίζεται έντονα με την δραστηριότητα της νόσου στο 85% των ασθενών με ΝΙΑ (Moore TL et al, 1978; Moore TL et al, 1980) και στο 67% των ενηλίκων με νεανική οροαρνητική ΡΑ (Speiser JC et al, 1985). Οι τίτλοι του αυξάνονται σημαντικά στο 90% των ασθενών με ενεργό νόσο και μειώνονται στο 79% των ασθενών με ανενεργό νόσο (Moore TL et al, 1988).

Η συσχέτιση με την πολυαρθρική νόσο και την δραστηριότητα και βαρύτητα της νόσου και η ανεύρεση 19S IgM RF και κρυμμένου IgM RF στα ανοσοσυμπλέγματα ασθενών με πολυαρθρική ΝΙΑ (Moore TL et al, 1983; Moore TL et al, 1984) είναι ένδειξη ότι ο κρυμμένος RF παίζει παθογενετικό ρόλο στη ΝΙΑ (Speiser JC et al, 1985).

Ο κρυμμένος RF μπορεί να σχετίζεται με θετικά ΑΝΑ, πρώιμη έναρξη και μεγαλύτερη διάρκεια νόσου (Moore TL et al, 1974) και να αυξηθεί στις υποτροπές της νόσου, πριν από την κλινική εκδήλωση των σημείων και συμπτωμάτων (Magsaam J et al, 1987).

ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΚΛΑΣΙΚΟΥ-ΚΡΥΜΜΕΝΟΥ RF. Ο κρυμμένος RF είναι συχνότερος σε παιδιά με μικρότερη ηλικία στην έναρξη και μεγαλύτερη διάρκεια νόσου (Moore T et al, 1974). Αντίθετα, ο κλασικός RF σχετίζεται περισσότερο με αγόρια, παιδιά ηλικίας >10 ετών, την παρουσία ρευματικών οζιδίων (Cassidy JT and Valkenburg HA, 1967; Hanson V et al, 1969) και την διάρκεια της νόσου (Estes D et al, 1973).

Μη οξεάντοχα συμπλέγματα περιέχοντα IgM RF ανευρίσκονται σε παιδιά με ΝΙΑ, ανεξάρτητα από τον τύπο της έναρξης, συχνότερα από τους κλασικούς συγκολλητικούς ρευματοειδείς παράγοντες. Ακόμα, οι κρυμμένοι RF συσχετίζονται ισχυρά με IgM αντι-IgG αντισώματα ανιχνευόμενα με ELISA.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ. Σε σύγκριση με τον κλασικό RF, ο κρυμμένος RF φαίνεται ότι είναι καλύτερος προγνωστικός δείκτης της δραστηριότητας της νόσου (Moore TL et al, 1980; Moore TL et al, 1982a; Moore TL et al, 1989a). Η παρακολούθηση των επιπέδων του μπορεί να επιτρέψει την διάκριση μεταξύ των διαφόρων υπο-ομάδων της ΝΙΑ. Σε ασθενείς με ενεργό πολυαρθρική νόσο οι τίτλοι του αυξάνονται συνεχώς, ενώ στην ολιγοαρθρική ΝΙΑ υποχωρούν απότομα.

Πάντως, ο κρυμμένος RF έχει ανευρεθεί σε υψηλούς τίτλους και στον ορό ασθενών με ΣΕΛ και δερματομυοσίτιδα, όπως και σε παιδιά με ολιγοαρθρίτιδα και θετικό HLA B27 (Magsaam J et al, 1987) και σε φυσιολογικά παιδιά και, σε χαμηλά επίπεδα, σε διάφορους τύπους αρθριτίδων, γι’ αυτό και δεν έχει διαγνωστική αξία.

8.28   ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ

Αύξηση του συμπληρώματος, σε ασθενείς με οροαρνητική ΝΙΑ και υψηλά επίπεδα IgG και IgA

Ενεργοποίηση του C3 και C4 (στο 50% των παιδιών με πολυαρθρική ΝΙΑ)

Ελάττωση του C3 και C4 στον ορό των ασθενών με ΝΙΑ, ιδιαίτερα με οροθετική νόσο (όπως αντίστοιχα στους ενήλικες με ΡΑ)

Ελάττωση του CH50, C1, C2, C3, C4, C9 και C1q στο αρθρικό υγρό ασθενών με πολυαρθρική (συχνότερα οροθετική) ΝΙΑ (Moore T et al, 1974).

Αύξηση του C3, C4, CH50 σε ασθενείς με ενεργό συστηματική ΝΙΑ και του C3 στο πλάσμα και το αρθρικό υγρό (σε ασθενείς με ολιγοαρθρική ΝΙΑ)

Παράγωγα αποδόμησης C3 (C3c, C3d) στον ορό ασθενών με συστηματική, πολυαρθρική και ενεργό ολιγοαρθρική ΝΙΑ

Αύξηση της σχέσης C4d/C4 και C3d/C3 στη συστηματική και πολυαρθρική ΝΙΑ και C3d/C3 στην ολιγοαρθρική ΝΙΑ

Ελάττωση των επιπέδων του CR1 στα ερυθρά αιμοσφαίρια ασθενών με ΝΙΑ. Μπορεί να οφείλεται στην παρουσία ανοσοσυμπλεγμάτων και είναι συχνότερη σε παιδιά με συστηματική νόσο, αμυλοείδωση και (+) HLA B27.

Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ενεργοποίηση της κλασικής οδού του συμπληρώματος στην συστηματική και πολυαρθρική ΝΙΑ και της εναλλακτικής, στην ολιγοαρθρική ΝΙΑ. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος έχει σημαντική ετερογένεια στο αρθρικό υγρό και τους ιστούς ασθενών με ΝΙΑ, ενώ η CRP και ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων του αίματος σχετίζονται σημαντικά με τον βαθμό της ενεργοποίησης του συμπληρώματος

8.29   ΚΥΚΛΟΦΟΡΟΥΝΤΑ ΑΝΟΣΟΣΥΜΠΛΕΓΜΑΤΑ

Ανευρίσκονται στον ορό στο 74% των παιδιών με πολυαρθρική, στο 88%, με ολιγοαρθρική, και στο 80%, με συστηματική, ΝΙΑ, όπως και στο αρθρικό υγρό των παιδιών με ΝΙΑ. Με σύνδεση C1q έχουν ανευρεθεί στο 22% των παιδιών με ΝΙΑ, ιδιαίτερα με θετικό RF. Η αυξημένη παραγωγή τους μπορεί να οφείλεται σε ελαττωμένη κάθαρσή τους λόγω μειωμένης ικανότητας παραγωγής αντισωμάτων ή/και λειτουργίας του ΔΕΣ.

Στη ΝΙΑ, αποτελούνται κυρίως από IgG1 αντισώματα έναντι του κλασικού και του κρυμμένου 19S IgM RF (Moore TL et al, 1981; Emancipator K et al, 1985) και είναι συνδεδεμένα με συμπλήρωμα (Moore TL et al, 1986). Ο κρυμμένος RF κυκλοφορεί πιθανώς σαν μέρος ανοσοσυμπλέγματος συνδεδεμένος κυρίως με IgG1 στην G1m ομόλογη περιοχή (Bianco NE et al, 1971

Στη συστηματική και πολυαρθρική ΝΙΑ η αύξησή τους συνδέεται με την παρουσία La Tex RF, κρυμμένου RF και ΑΝΑ (Alspaugh MA and Miller JJ III, 1977), με την δραστηριότητα της νόσου και με παράγωγα ενεργοποίησης του C3c και του C3d.

Δεν έχουν διαγνωστική αξία, γιατί ανευρίσκονται και σε άλλα νοσήματα (οροθετική ΡΑ, ΣΕΛ, οξύ στάδιο δερματομυοσίτιδας, διάφοροι τύποι αγγειΐτιδας).

8.30   ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

8.30.1   ΑΝΤΙΠΥΡΗΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

Σαν αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ) χαρακτηρίζονται τα αυτοαντισώματα τα οποία στρέφονται εναντίον αντιγόνων που φυσιολογικά υπάρχουν στον πυρήνα.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ. Τα παιδιά με ΝΙΑ έχουν θετικά ΑΝΑ σε ποσοστό 30-60%, ανάλογα με το υπόστρωμα που χρησιμοποιείται για έμμεσο ανοσοφθορισμό. Η συχνότητα των ΑΝΑ είναι μεγαλύτερη σε κορίτσια νεότερης ηλικίας στην έναρξη της αρθρίτιδας και μικρότερη, σε μεγαλύτερα αγόρια και σε παιδιά με συστηματική νόσο.

Η μεγαλύτερη συχνότητα των ΑΝΑ (65-85%) απαντάται σε παιδιά με ολιγοαρθρίτιδα και ραγοειδίτιδα. Το 60-70% των παιδιών με ολιγοαρθρίτιδα και θετικά ΑΝΑ που η νόσος τους έχει εμφανισθεί πριν από το 5ο έτος της ηλικίας αναπτύσσει χρόνια ιριδοκυκλίτιδα, ενώ 80% περίπου από τους ασθενείς αυτούς είναι κορίτσια.

ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ. Τα ΑΝΑ έχουν απροσδιόριστη ειδικότητα στη ΝΙΑ. Μπορεί να ανήκουν σ’ όλες τις κλάσεις των ανοσοσφαιρινών και να έχουν την ικανότητα να καθηλώσουν το συμπλήρωμα. IgG ΑΝΑ έχουν ανευρεθεί στο 67%, IgM στο 31%, και IgA, στο 10% των ασθενών με ΝΙΑ (Permin H et al, 1978). Oι τίτλος των IgM, IgA, IgD και IgE είναι συνήθως χαμηλός, ενώ στο 50% των ασθενών με θετικά ΑΝΑ, τα ΑΝΑ είναι συνδεδεμένα με συμπλήρωμα.

Σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ, σπάνια απαντώνται IgG ΑΝΑ έναντι των κοκκιοκυττάρων (GS-ANA) ή ΑΝΑ συνδεδεμένα με συμπλήρωμα και ο τίτλος των IgG οργανικών-μη ειδικών ANA είναι πολύ χαμηλός (Permin H et al, 1978).

ΤΥΠΟΣ ΑΝΟΣΟΦΘΟΡΙΣΜΟΥ. Είναι συνήθως στικτός και διάχυτος ή ομοιογενής (Osborn TG et al, 1984; Rosenberg AM, 1988).

Στα παιδιά με ολιγοαρθρική ΝΙΑ και ιριδοκυκλίτιδα είναι επίσης ομοιογενής, στικτός ή μικτός (στικτός, και στο 50% των παιδιών με ραγοειδίτιδα, ομοιογενής). Ακόμα έχει αναφερθεί τύπος πυρηνικού ανοσοφθορισμού μιτωτικών εικόνων.

ΠΙΝΑΚΑΣ 20

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΙ ΜΕ ΘΕΤΙΚΑ ΑΝΑ

ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΝΕΑΝΙΚΗ ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Ολιγοαρθρικός και, λιγότερο συχνά, πολυαρθρικός τύπος ΝΙΑ

Θήλυ φύλο

Έναρξη νόσου σε μικρή ηλικία

Δραστηριότητα-βαρύτητα αρθρικής νόσου

Απουσία οστικών διαβρώσεων

Ρευματοειδή οζίδια

Εκλεκτική ανεπάρκεια IgA

Χρόνια ραγοειδίτιδα

ΤΚΕ

Ελαττωμένη συχνότητα HLA-DR4

Αυξημένη συχνότητα HLA-DRw8

 

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΙ ΜΕ ΑΝΑ

Τύπος έναρξης : Τα ΑΝΑ είναι πολύ συχνότερα θετικά σε παιδιά με όψιμη οροθετική πολυαρθρική και πρώιμη ολιγοαρθρική ΝΙΑ. Ιδιαίτερα συχνά θετικά είναι σε κορίτσια με ολιγοαρθρίτιδα, κυρίως πρώιμη και, λιγότερο συχνά, όψιμη, και ραγοειδίτιδα. Λιγότερο συχνά είναι θετικά σε παιδιά με πολυαρθρική και, ακόμα σπανιότερα (<10%), συστηματική ΝΙΑ (ΠΙΝΑΚΑΣ 20).

Στη συστηματική ΝΙΑ, η παρουσία τους πρέπει να βάζει στην σκέψη άλλα νοσήματα, π.χ. εξάνθημα, πυρετός και αρθρίτιδα, εάν συνδυάζονται με θετικά και σε υψηλό τίτλο ΑΝΑ, συνηγορούν περισσότερο υπέρ του ΣΕΛ, ενώ, εάν συνοδεύονται από ΑΝΑ ή RA test σε χαμηλούς τίτλους, υπέρ της λοίμωξης.

Θήλυ φύλο : Τα ΑΝΑ είναι συχνότερα θετικά σε κορίτσια μικρής ηλικίας στην έναρξη της αρθρίτιδας και λιγότερο συχνά σε μεγαλύτερα αγόρια και σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ.

Το 60-70% των παιδιών με ολιγοαρθρίτιδα και θετικά ΑΝΑ και έναρξη της νόσου πριν από το 5ο έτος της ηλικίας αναπτύσσει χρόνια ιριδοκυκλίτιδα, ενώ το 80% περίπου από τους ασθενείς είναι κορίτσια.

Ταχύτητα καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Αρθροπάθεια : Επίμονη και μέτρια ή μεγάλη αύξηση των ΑΝΑ μετά από πολλά χρόνια δραστηριότητας της νόσου συχνά συνδέεται με βαρύτερη αρθρίτιδα. Κατ΄ άλλους, τα ΑΝΑ δεν φαίνεται να σχετίζονται με την κλινική δραστηριότητα και την βαρύτητα της νόσου (Bianco NE et al, 1971; Schaller JG et al, 1974; Siamopoulou-Mavridou A et al, 1991; Szer W et al, 1991).

Αντιγόνα ιστοσυμβατότητας : Σε νεότερα παιδιά με ολιγοαρθρική νόσο τα ΑΝΑ σχετίζονται με τα HLA-DRw8 (Ansell BM and Albert ED, 1984), DR8 και DR5 (Ragsdale CG et al, 1986; Petty RE et al, 1986).

Ρευματοειδή οζίδια : Σε μία μελέτη, το 50% των παιδιών με ρευματοειδή οζίδια και εκλεκτική ανεπάρκεια της IgA είχαν θετικά ΑΝΑ (Petty RE et al, 1973).

Ρευματοειδής παράγοντας : Δεν φαίνεται να σχετίζεται με τα ΑΝΑ (Kornreich HK et al, 1966; Hannestad K, 1967; Wiik A and Munthe E, 1972; Munthe E, 1972b).

Ραγοειδίτιδα : Τα περισσότερα παιδιά με μονο- ή ολιγο-αρθρική ΝΙΑ και θετικά ΑΝΑ έχουν χρόνια ασυμπτωματική ραγοειδίτιδα. Η ραγοειδίτιδα είναι σημαντικό διαγνωστικό στοιχείο υπέρ της ΝΙΑ, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με θετικά ΑΝΑ.

Μόνο <20% των ασθενών με οροαρνητική ΝΙΑ αναπτύσσει χρόνια πρόσθια ραγοειδίτιδα (Chylack LT, 1977), αλλά το ποσοστό αυτό αυξάνεται στο 50% σε ασθενείς με θετικά ΑΝΑ.

Τα παιδιά με ολιγοαρθρίτιδα και αρνητικά ΑΝΑ έχουν λιγότερες πιθανότητες να εμφανίσουν ραγοειδίτιδα από τα παιδιά με ολιγοαρθρίτιδα και θετικά ΑΝΑ (βλ. ΡΑΓΟΕΙΔΙΤΙΔΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ, σελ. 242).

ΤΙΤΛΟΙ ΤΩΝ ΑΝΑ

Είναι χαμηλοί έως μέτριοι και γενικά πολύ χαμηλότεροι στη ΝΙΑ απ’ ό, τι στον ΣΕΛ (Osborn TG et al, 1984; Haynes DC et al, 1986). Δεν παραλληλίζονται με την δραστηριότητα της νόσου (Schaller JG et al, 1974; Rossen RD et al, 1977; Permin H et al, 1978) ή της ιριδοκυκλίτιδας (Schaller JG et al, 1974; Hoyeraal HM, 1976; Egeskjold EM et al, 1982), ενίοτε όμως σχετίζονται με την γενικότερη ενεργότητα της νόσου, την οφθαλμική προσβολή και την αύξηση της ΤΚΕ (Hoyeraal HM, 1976).

Ποικίλλουν σημαντικά σε ύψος στη διάρκεια της νόσου. Επίμονη μέτρια αύξηση ή αύξηση στα υψηλότερα επίπεδά τους  μετά από αρκετά χρόνια δραστηριότητας της νόσου συνδέεται συνήθως με βαρύτερη αρθροπάθεια (Leak AM et al, 1986).

Σε ασθενείς με επίμονη ολιγοαρθρίτιδα, τα ΑΝΑ συχνά είναι θετικά σε τίτλο 1/640 πρώιμα στη διαδρομή της νόσου, αν και συχνά αρνητικοποιούνται όταν η νόσος πέσει σε ύφεση. Άλλα παιδιά έχουν επίμονα θετικά ΑΝΑ σε τίτλο 1/80-1/160 συνδεόμενα με ανθεκτική στα ΤΝΑΡΦ ολιγοαρθρίτιδα επεκτεινόμενη σε πολυαρθρίτιδα (Leak AM et al, 1986). Στα παιδιά αυτά, η αρθρίτιδα μπορεί να επιμένει ακόμα και επί 10 ή περισσότερα χρόνια οδηγώντας σε σοβαρή καταστροφή και παραμορφώσεις. Ο τύπος αυτός της αρθρίτιδας παρατηρείται επίσης και σε παιδιά με αρνητικά ΑΝΑ.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΑΝΑ 

Τα ΑΝΑ είναι περισσότερο χρήσιμα από το RA test στη διάγνωση της ΝΙΑ

Δεν είναι ειδικά της ΝΙΑ, του ΣΕΛ ή άλλων νοσημάτων εάν απουσιάζουν άλλα σημεία ή συμπτώματα. Γι’ αυτό και, η παρουσία τους σε χαμηλούς τίτλους, χωρίς άλλα συμπτώματα ή εργαστηριακά ή κλινικά ευρήματα, δεν υποδηλώνει αναγκαστικά την ύπαρξη νοσήματος του συνδετικού ιστού.  

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΑ ΜΕ ΑΝΑ :

Οι περισσότεροι υγιείς ενήλικες και παιδιά έχουν θετικά ΑΝΑ (συνήθως IgM) στον ορό τους (Wiik A, 1976), αν και άλλοι έχουν διαπιστώσει θετικά ΑΝΑ IgG σε χαμηλούς τίτλους και με στικτό τύπο μόνο στο 2% των υγιών παιδιών (Permin H et al, 1978).

Με την χρήση κυττάρων HEp2 σαν υπόστρωμα (που έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία και χαμηλή ειδικότητα), το 6-9% των υγιών παιδιών έχει θετικά ΑΝΑ σε χαμηλούς τίτλους (1/20-1/40). Επίμονα θετικά ΑΝΑ ανευρίσκονται και σε παιδιά με μυοσκελετικά ενοχλήματα, χωρίς να πάσχουν από αυτοάνοσα ή ρευματικά νοσήματα

Θετικά ΑΝΑ σε παιδιά με οροαρνητική χρόνια αρθρίτιδα είναι ένδειξη επερχόμενης ιριδοκυκλίτιδας, ανεξάρτητα αν τα ΑΝΑ υπάρχουν πριν ή εμφανίζονται χρόνια ή μήνες μετά την έναρξη της νόσου. Ολιγοαρθρίτιδα επεκτεινόμενη σε σοβαρή πολυαρθρίτιδα μπορεί να αναπτύξουν και οι ΑΝΑ (-) ασθενείς.

Στο 1/3 των παιδιών με θετικά ΑΝΑ υποκρύπτεται ΣΕΛ (Chudwin DS et al, 1983). Στον ΣΕΛ, ο τύπος του ανοσοφθορισμού είναι συνήθως διάχυτος και, λιγότερο συχνά, στικτός. Σε μία μελέτη, 2/3 των παιδιών με θετικά ΑΝΑ είχαν καθορισμένη αυτοάνοση ή ρευματική νόσο και συνολικά 92% των παιδιών με καθορισμένη ή ακαθόριστη νόσο είχαν θετικά ΑΝΑ (Chudwin DS et al, 1983). Σε παιδιά με ΣΕΛ, ΜΝΣΙ, σύνδρομο Sjogren και πιθανά αυτοάνοσα νοσήματα, ο μέσος τίτλος των ΑΝΑ συνήθως είναι υψηλότερος από την ΝΙΑ (>1: 240) (Chudwin DS et al, 1983).

Θετικά ΑΝΑ παρατηρούνται επίσης και σε παιδιά με ασυμπτωματική ανεπάρκεια της IgA και επιρρέπεια σε αυτοάνοσα νοσήματα (Ammann AJ and Hong R, 1971). Σε παιδιά με πιθανό ή γνωστό αυτοάνοσο νόσημα και θετικά ΑΝΑ, ο ανοσολογικός και κλινικός έλεγχος πρέπει να επαναλαμβάνεται τακτικά (π.χ. κάθε 3 μήνες).

Θετικά IgG ΑΝΑ σε τίτλο τουλάχιστον 1/20 συνήθως συνδέονται με επιβεβαιωμένα ή πιθανά αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα (Chudwin DS et al, 1983), αλλά και με διάφορες λοιμώξεις ή λευχαιμία, όπου ανιχνεύονται παροδικά και σε χαμηλούς τίτλους (Kaplan ME and Tan EM, 1968)

Τα ΑΝΑ μπορεί να είναι θετικά πριν ή μετά την ανακάλυψη της ραγοειδίτιδας. Οι τίτλοι των ΑΝΑ αυξομειώνονται σημαντικά στη διάρκεια της νόσου, συνδεόμενα ασθενώς με την ραγοειδίτιδα, αλλά ισχυρώς με την αρθρίτιδα (Leak AM et al, 1986)

8.30.2  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΔΙΠΛΗΣ ΕΛΙΚΑΣ ΤΟΥ DNA (ANTI-ds-DNA) 

Ανευρίσκονται σε υψηλούς τίτλους κυρίως στον ΣΕΛ και, σε μερικές περιπτώσεις, σε ασθενείς με ΡΑ και ΝΙΑ, αλλά και, σε χαμηλούς τίτλους, σε φυσιολογικά άτομα. Τα IgM αντι-dsDNA αντισώματα σχετίζονται θετικά με την δραστηριότητα της νόσου (Siamopoulou-Mavridou A et al, 1991).

Εχουν ανευρεθεί στο 4% των παιδιών με ΝΙΑ (Bell C et al, 1975), τα περισσότερα από τα οποία τελικά έχουν ή αναπτύσσουν ΣΕΛ. Στη συστηματική ΝΙΑ σπάνια είναι θετικά. Ένας ασθενής με συστηματική ΝΙΑ είχε υψηλούς τίτλους έναντι του αντι-DNA ιδιότυπου 16/6. Σε ασθενείς με ΝΙΑ και ιριδοκυκλίτιδα τα αντι-dsDNA είναι κατά κανόνα αρνητικά (Cassidy JT et al, 1978).

Ενίοτε είναι θετικά, συνήθως σε χαμηλούς τίτλους, σε ασθενείς με ΝΙΑ θεραπευόμενους με πενικιλλαμίνη ή βιολογικούς παράγοντες (φαρμακογενής λύκος) (Chalmers A et al, 1982).

ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ. Στη ΝΙΑ, τα αντι-dsDNA αντισώματα είναι θετικά σχετικά συχνά με την μέθοδο ELISA, λιγότερο συχνά με την μέθοδο Farr και αρνητικά με την χρήση crithidia lucilliae σαν υπόστρωμα (Siamopoulou-Mavridou A et al, 1991).

Τα αντι-dsDNA αντισώματα δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σαν μοναδικό κριτήριο για την διάγνωση του ΣΕΛ, ιδίως εάν έχουν ανιχνευθεί με ELISA, δεδομένου ότι παιδιά με πυρετό, εξάνθημα, πολυαρθρίτιδα και θετικά ΑΝΑ μπορεί να έχουν συστη-ματική ΝΙΑ. Η διάκριση μεταξύ των νοσημάτων αυτών μπορεί να γίνει με τους μεθόδους crithidia lucilliae και Farr (Siamopoulou-Mavridou A et al, 1991), δεδομένου ότι με την μέθοδο ELISA ανιχνεύονται αντι-dsDNA μικρής και μεγάλης συγγένειας, ενώ με τις μεθόδους Farr και crithidia lucilliae, κυρίως αυτοαντισώματα μεγάλης συγγένειας (Tzioufas AG et al, 1990).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΗΜΑΣΙΑ. Στα πρώιμα στάδια, αλλά ακόμα και πολλά χρόνια μετά την έναρξη της νόσου, η κλινική διάκριση της ΝΙΑ από τον ΣΕΛ είναι αδύνατη. Μερικά παιδιά που θεωρούνταν ότι έπασχαν από ΝΙΑ διαπιστώθηκε τελικά, 21/2-21 χρόνια μετά την έναρξη της νόσου, ότι είχαν ΣΕΛ (Ragsdale CG et al, 1980). Άλλα παιδιά με θετικά αντι-DNA αντισώματα ή/και κλινικές ενδείξεις ΣΕΛ που αρχικά θεωρήθηκαν ότι είχαν ΝΙΑ, τελικά ανέπτυξαν ΣΕΛ (Bell C et al, 1975; Hughes GRV et al, 1971).

Ακόμα, παιδιά με ΝΙΑ με αρνητικά αντι-dsDNA στην έναρξη της νόσου μπορεί να εμφανίσουν αργότερα θετικά αντι-dsDNA και ΣΕΛ, ενώ άλλα, εμφανίζουν τα αντισώματα αυτά στα πλαίσια της ιριδοκυκλίτιδας. Γι’ αυτό και, σε παιδιά ηλικίας >10 ετών που αναπτύσσουν ΑΝΑ θετική αρθρίτιδα, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με πυρετό, ή σε παιδιά με ΝΙΑ που εμφανίζουν επίμονα θετικά αντι-dsDNA αντισώματα, πρέπει πάντα να μπαίνει στη σκέψη ο ΣΕΛ.

Σε αντίθεση με τα αντι-dsDNA, τα αντι-ssDNA ανευρίσκονται σε πολλά νοσήματα, όπως και σε ασθενείς με ενεργό ΝΙΑ (Leak AM et al, 1988), αλλά και σε υγιή άτομα (Bell C et al, 1975), γι’ αυτό δεν έχουν κλινική και διαγνωστική αξία

8.30.3  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΙΣΤΟΝΩΝ (ΑΝΤΙ-AHA) 

Ανάλογα με την τεχνική, παρατηρούνται :

Στο 9-24% των ενηλίκων με ΡΑ (Shoenfeld Y and Segol O, 1989)

Στο 47-75% των ασθενών με NΙA (Ostensen M et al, 1989; Pauls JP et al, 1989; Malleson P et al, 1989; Monestier M et al, 1990)

Στο 42% των ασθενών με ιδιοπαθή ΣΕΛ ενηλίκων ή παιδιών

Στο 100% των ασθενών με φαρμακογενή ΣΕΛ. Ιδιαίτερα υψηλοί τίτλοι αντι-Η1 αντισωμάτων ανευρίσκονται σε ασθενείς με ΡΑ θεραπευόμενους με πενικιλλαμίνη

Στο 42% των παιδιών με φλεγμονώδη νοσήματα (όπως π.χ. λοιμώξεις)

Στο 14-20% των παιδιών με μη ρευματικά νοσήματα (π.χ. ευερέθιστο ισχίο, μηχανικά μυοσκελετικά προβλήματα), γι’ αυτό και δεν έχει προσδιορισθεί κατά πόσον έχουν διαγνωστικό ή παθογενετικό ρόλο στη ΝΙΑ.

Με ανοσοκαθήλωση (34*5, 34*6) ή/και ELISA, το 42-75% των ασθενών με ΝΙΑ έχει θετικά αντι-ΑΗΑ (Η1, Η3, Η4, Η5, Η2Α και Η2Β), σε χαμηλούς γενικά τίτλους. Με ELISA, τα αντι-ΑΗΑ είναι θετικά στο 75% των παιδιών με πρώιμη ολιγοαρθρική νόσο και οι συγκεντρώσεις τους σημαντικά υψηλότερες σε παιδιά με έναρξη της νόσου σε ηλικία <5 ετών. Ακόμα, αντισώματα έναντι των συνθετικών πεπτιδίων των ιστονών έχουν ανευρεθεί στο 71% των παιδιών με ΝΙΑ (Leak AM et al, 1993).

Τα αντι-ΑΗΑ σχετίζονται με το HLA-A2 (Malleson PN et al, 1992), αν και η σχέση αυτή μπορεί να αντανακλά την γνωστή συσχέτιση της ολιγοαρθρικής ΝΙΑ με το HLA-A2 (Ansell BM and Albert ED, 1984).

Τα αντι-Η1 ανευρίσκονται γενικά στο 18-48% των ασθενών με ΝΙΑ (Pauls JD et al, 1989; Ostensen M et al, 1989; Leak AM et al, 1993), ιδιαίτερα στο 48% των παιδιών με ολιγοαρθρίτιδα, όπου συνδέονται με θετικά ΑΝΑ και με την δραστηριότητα της νόσου (Leak AM et al, 1993).

Τα αντι-Η3 έχουν ανευρεθεί στο 56% των ασθενών με ΝΙΑ, χωρίς όμως να σχετίζονται με την ραγοειδίτιδα, τα ΑΝΑ ή την αρθρίτιδα (Monestier L et al, 1990; Leak AM et al, 1993). Κατ΄άλλους, είναι θετικά στο 93% των ασθενών με ραγοειδίτιδα (Ostensen M et al, 1989).

8.30.4   ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΜΗ ΙΣΤΟΝΙΚΩΝ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ (HMG)

Οι HMG μη-ιστονικές χρωμοσωμικές πρωτεΐνες υπάρχουν στην ενεργό χρωματίνη και κυρίως στο κυτταρόπλασμα. Αντισώματα έναντι της HMG-17 έχουν ανευρεθεί στο 47% των ασθενών με θετικά ΑΝΑ και ολιγοαρθρική ΝΙΑ και στο 16% των ασθενών με ΑΝΑ θετική πολυαρθρική ΝΙΑ (Neuer G et al, 1992).

Αντι-HMG-1 ή/και HMG-2 έχουν ανιχνευθεί σε μεγάλο ποσοστό ασθενών με ΑΝΑ θετική ΝΙΑ (Wittemann B et al, 1990; Rosenberg AM and Cordeiro DM, 2000). Τα αντι-HMG-1 αντισώματα είναι πιθανώς συχνότερα στα κορίτσια (Rosenberg AM and Cordeiro DM, 2000).

8.30.5  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΡΙΒΟΝΟΥΚΛΕΟΠΡΩΤΕΪΝΗΣ (αντι-RNA) 

Ανευρίσκονται σε μερικά παιδιά με ΝΙΑ και ιριδοκυκλίτιδα (Epstein WV et al, 1971), ενώ αντιγόνα περιέχοντα αντι-RNA αντισώματα ανευρίσκονται σπάνια σε παιδιά με ΝΙΑ (Schur PH et al, 1971; Schaller JG et al, 1974; Alspaugh MA and Miller JJ, 1977).

8.30.6  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ Borrelia burgdorferi

Ανιχνεύονται σε μικρή συχνότητα και χαμηλούς τίτλους σε παιδιά με ΝΙΑ (Morimoto C et al, 1981). Σε μη ενδημικές περιοχές, η συχνότητά τους είναι αμελητέα (Saulsbury FT and Katzmann JA, 1990). Στον Καναδά, η συχνότητά τους υπολογίζεται σε 3.5% (Laxer RM and Artsob H, 1988).

Ενα παιδί με ΝΙΑ εμφάνισε ορομετατροπή σε B. Burgdorferi, 2 χρόνια μετά την εμφάνιση της αρθρίτιδας (Laxer RM and Artsob H, 1988).

8.30.7  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΚΕΡΑΤΙΝΗΣ

Είναι IgG αντισώματα συνδεόμενα με συμπλήρωμα έναντι της κερατίνης στιβάδας των πλακωδών κυττάρων του οισοφάγου αρουραίων. Εχουν ανευρεθεί στο 27% των ασθενών με ΝΙΑ, ιδιαίτερα στο 42% των παιδιών με οροαρνητική πολυαρθρίτιδα (Gabay C et al, 1993). Λόγω της μικρής συχνότητάς τους στη ΝΙΑ και της παρουσίας τους και σε άλλα νοσήματα, δεν είναι χρήσιμα στη διάγνωση ή ταξινόμηση της ΝΙΑ.

8.30.8  ΑΝΤΙ-RA 33 ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

Είναι IgG αντισώματα εναντίον μιας πυρηνοπρωτεΐδης μοριακού βάρους 33 kd, παρόμοιας με την Α2 πρωτεΐνη της ετερογενούς πυρηνικής ριβοπυρηνοπρωτείνης (hn RNP) (Steiner G et al, 1992).

Ανευρίσκονται σε ασθενείς με οροθετική πολυαρθρική ΝΙΑ (Gabay C et al, 1993), ΜΝΣΙ (60%) και ΣΕΛ (25%).

8.30.9  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΓΛΙΑΔΙΝΗΣ (AGA) 

Ανευρίσκονται σε ενήλικες με ΡΑ, πιθανώς λόγω αύξησης της διαπερατότητας του εντέρου από τα ΜΣΑΦ (O’ Farrelly C et al, 1988; Koot VCM et al, 1989). Ανιχνεύονται και σε ασθενείς με ΝΙΑ, ιδιαίτερα με συστηματικό τύπο, θετικά ΑΝΑ και ύφεση της νόσου (Pellegrini G et al, 1991). Στη ΝΙΑ η αύξησή τους φαίνεται ότι είναι δευτεροπαθής σε μη ειδικό ανοσιακό ερέθισμα και δεν οφείλεται σε αύξηση της διαπερατότητας του εντέρου από τα ΜΣΑΦ.

8.30.10  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΜΟΝΟΦΩΣΦΟΡΙΚΟΥ ΛΙΠΙΔΙΟΥ Α

Το μονοφωσφορικό λιπίδιο Α (MPL) είναι απαραίτητο συστατικό όλων των Gram αρνητικών βακτηριδιακών ενδοτοξινών. IgM αντι-MPL αντισώματα ανευρίσκονται φυσιολογικά στα περισσότερα είδη και, σε αυξημένη συχνότητα, σε παιδιά με ολιγοαρθρική και πολυαρθρική ΝΙΑ και ΣΕΛ (Olds LC et al, 1990).

Τα IgG αντι-MPL αντισώματα ανευρίσκονται σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις στο αρθρικό υγρό, παρά στο αίμα, των παιδιών με ολιγοαρθρική ΝΙΑ και μπορεί να σχετίζονται με τον αριθμό των φλεγμαινουσών αρθρώσεων (Miller JJ and Olds LC, 1992).

Στην ολιγοαρθρική ΝΙΑ, οι τίτλοι των IgG αντι-MPL αντισωμάτων σχετίζονται με τις συγκεντρώσεις του C3a και με την σχέση C3d/C3 στο πλάσμα (Olds LC et al, 1990). H σχέση C3d/C3 είναι αυξημένη στο πλάσμα ασθενών με όλους τους τύπους της ΝΙΑ και στον νεανικό ΣΕΛ (Miller JJ III et al, 1986).

8.30.11  ΑΝΤΙ-ΙΟΓΕΝΗ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

Αντισώματα έναντι του ιού της ερυθράς. Εχουν ανευρεθεί σε υψηλά επίπεδα στον ορό παιδιών με ΝΙΑ (Ogra PL and Herd JK, 1972), γι’ αυτό και υποστηρίζεται ότι ο ιός της ερυθράς παίζει αιτιολογικό ή παθογενετικό ρόλο στη ΝΙΑ. Τα επίπεδά τους σχετίζονται με την βαρύτητα και την διάρκεια της νόσου και με την ηλικία του παιδιού στην έναρξη της νόσου (5ο-10ο έτος) (Ogra PL and Herd JK, 1972).

Κατ΄άλλους, τα αντισώματα έναντι της ερυθράς, της ιλαράς, της παραϊνφλουέντζας τύπου 1 και του EBV δεν απαντώνται σε αυξημένη συχνότητα στη ΝΙΑ, αν και οι τίτλοι τους είναι λίγο περισσότερο αυξημένοι και σχετίζονται με τα επίπεδα των IgG στον ορό (Phillips PE and Christian CL, 1970; Phillips PE, 1971; Phillips PE and Christian CL, 1973). Αλλοι πιστεύουν ότι η λοίμωξη από ιό της ερυθράς και της ιλαράς δεν συνδέεται άμεσα με την παθογένεση της ΝΙΑ (Cassidy JT et al, 1974)

Αντισώματα έναντι του ιού Epstein-Barr (αντι-VCA). Η συχνότητά τους στη ΝΙΑ είναι αμφιλεγόμενη. Σε μερικά παιδιά με ΝΙΑ απαντώνται σε φυσιολογική συχνότητα (Phillips PE et al, 1973). Σε παιδιά με ολιγοαρθρική και πολυαρθρική ΝΙΑ είναι το ίδιο συχνά με φυσιολογικούς μάρτυρες, ενώ απουσιάζουν σε παιδιά με ιριδοκυκλίτιδα (Gear AJ et al, 1986).

Σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ ανευρίσκονται σε αυξημένη συχνότητα (Gear AJ et al, 1986), ίσως λόγω της παρατεταμένης έκθεσης των παιδιών αυτών στον EBV στη διάρκεια των συχνών νοσηλειών τους στα νοσοκομεία (Pereira MS et al, 1969). Η μικρή αύξηση της συχνότητας των αντι-VCA αντισωμάτων στη ΝΙΑ είναι επιπρόσθετη ένδειξη ότι ο EBV δεν διαδραματίζει αιτιοπαθογενετικό ρόλο στη ΝΙΑ (Gear AJ et al, 1986).

8.30.12  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΕΞΩΓΕΝΩΝ ΑΝΤΙΓΟΝΩΝ

Αύξηση των τίτλων της ASO παρατηρείται συχνότερα σε παιδιά με αρθρίτιδα απ’ ό,τι στον φυσιολογικό πληθυσμό, όχι όμως σε παγκόσμια κλίμακα.

8.30.13  ΕΤΕΡΟΦΙΛΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

Το αντιγόνο Forssman έχει ανευρεθεί σε ορισμένα βακτηρίδια, όπως η σιγκέλλα και ο πνευμονιόκοκκος (Perry EB and Rhodes GB, 1929; Springer GF, 1971), στους ιστούς όγκων του ΓΕΣ (Hakomori S et al, 1977), όπως και, σε χαμηλούς τίτλους, στο IgM τμήμα των περισσότερων φυσιολογικών ανθρώπινων ορών (Perry EB and Rhodes GB, 1929; Young WW et al, 1979).

Ετερόφιλα αντισώματα, στην πλειοψηφία τους τύπου Forssman 19S IgM, έχουν ανευρεθεί σε μεγάλη συχνότητα σε ασθενείς με ΝΙΑ ιδιαίτερα με θετικά ΑΝΑ και σε κορίτσια εφηβικής ηλικίας με πολυαρθρική νόσο, και σχετίζονται με την παρουσία κρυμμένου RF (Moore TL and Dorner RW, 1980). Πάντως, δεν είναι ειδικά της ΝΙΑ, γιατί έχουν ανευρεθεί, αν και σε χαμηλούς τίτλους, και σε άλλα νοσήματα (Milgrom F et al, 1975; Kasukawa R et al, 1976; Moore TL et al, 1978; Nishimaki T et al, 1979; Young WW et al, 1979).

8.30.14  ANTI-F (ab’)2 ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ (PEPSIN AGGLUTINATORS)

Στρέφονται εναντίον των καθοριστών της IgG, που αποκαλύπτεται όταν η IgG πέπτε-ται ή συμπλέκεται με πεψίνη. Ανευρίσκονται στο 20-30% των φυσιολογικών ορών και, σαν παράγωγα των πλασματοκυττάρων, στον αρθρικό υμένα ασθενών με NΙA και, σε αυξημένη συχνότητα, σε χρόνιες λοιμώξεις (υποξεία βακτηριδιακή ενδοκαρδίτιδα) (Osterland CK et al, 1963) και στη ΝΙΑ (Munthe E, 1972a).

8.30.15  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΠΥΡΗΝΙΚΟΥ ΑΝΤΙΓΟΝΟΥ ΤΗΣ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΟΥΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ (ANTI -RANA) 

Ανευρίσκονται συχνά στον φυσιολογικό πληθυσμό (Catalano M et al, 1980) και στο 8% των ασθενών με ενεργό ΝΙΑ, αλλά δεν σχετίζονται με την παρουσία του RF (Alspaugh MA and Miller JJ, 1977).

8.30.16   ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΩΝ ΑΝΤΙΓΟΝΩΝ

Αντισώματα έναντι των ενδοκυττάριων αντιγόνων (Sm, RNP, PM-1, Scl-70, SS-A και SS-B) σπάνια ανευρίσκονται σε παιδιά με ΝΙΑ (Alspaugh MA and Miller JJ, 1977; Munves EF and Schur PH, 1983).

8.30.17   RA-IZHMATINH

Είναι αντίσωμα έναντι ενός αντιγόνου που υπάρχει στον πυρήνα και το κυτταρόπλασμα καλλιεργημένων ενδοθηλιακών κυττάρων ανθρώπινων Β-λεμφοκυττάρων μολυνθέντων με ιό Epstein-Barr. Ανευρίσκεται στο 8% των ασθενών με ΝΙΑ και ιδιαίτερα σε κορίτσια με πολυαρθρική και όψιμη νόσο.

8.30.18  ΑΝΤΙΠΥΡΗΝΙΚΟ ΑΝΤΙΣΩΜΑ ΑΝΤΙΔΡΟΝ ΜΕ 50-40 KDA ΑΝΤΙΓΟΝΑ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑΤΟΣ ΠΥΡΗΝΑ HELA

Με ανοσοκαθήλωση έχει δειχθεί ότι το 63% των παιδιών με ΝΙΑ και θετικά ΑΝΑ έχει IgG που αντιδρά με 2 ταινίες (50-40 kDa) στο 0.3 Μ εκχύλισμα του πυρήνα κυττάρων HeLa (Haber PL et al, 1989), ενώ μόνο 14% των ΑΝΑ αρνητικών ασθενών έχει αντίσωμα έναντι των ταινιών αυτών. Το αντίσωμα έναντι των 50-40 kDa αντιγόνων σχετίζεται ισχυρώς με ΑΝΑ ανιχνευθέντα με ανοσοφθορισμό και έχει ανευρεθεί στο 70% των ασθενών με ιρίτιδα (Haber PL et al, 1989).

8.30.19   ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ ΤΗΣ ΠΕΠΤΙΔΟΓΛΥ-ΚΑΝΗΣ - ΠΟΛΥΣΑΚΧΑΡΙΔΗΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ ΤΩΝ ΣΤΡΕΠΤΟΚΟΚΚΩΝ (PG-PSP)

Η πεπτιδογλυκάνη υπάρχει στον σκελετό του κυτταρικού τοιχώματος πολλών Gram (+) βακτηριδίων. Συνδεόμενη με υπολειμματική πολυσακχαρίδη (PG-PSP), δρά στο ανοσοποιητικό σύστημα και την φλεγμονώδη διαδικασία και, σε αρουραίους, προκαλεί χρόνια αρθρίτιδα παρόμοια με την απαντώμενη στο σύνδρομο Reiter και την ΑΣ.

Αντισώματα έναντι της PG-PSP έχουν ανευρεθεί σε αυξημένη συχνότητα στον ορό ασθενών με ΝΙΑ, ιδιαίτερα με οροθετικό πολυαρθρικό και ολιγοαρθρικό τύπο. Η αυξημένη συχνότητά τους στη ΝΙΑ αντανακλά ανοσοποίηση από βακτηριδιακά αντιγόνα ή γενική αντίδραση σε πρόσφατη βακτηριδιακή λοίμωξη.

Κατ΄ άλλους, τα μέσα επίπεδα των αντι-PG-PSP αντισωμάτων είναι υψηλότερα σε ασθενείς με χρόνια ιριδοκυκλίτιδα και ολιγοαρθρική ΝΙΑ. Στη ΝΙΑ, τα ανοσοσυμπλέγματα περιέχουν 80% IgM RF και 8% IgG RF και, σε πολύ μικρό ποσοστό, αντισώματα έναντι του PG-PSP σε χαμηλούς τίτλους.

Σε ασθενείς με ΡΑ και ΝΙΑ έχουν ανευρεθεί αντισώματα έναντι του συνθετικού απτιδίου L-Ala-D-Glu-L-Leu-A-Ala-A-Ala, ενός ανάλογου του πενταπεπτίδιου της πεπτιδογλυκάνης των στρεπτοκόκκων της ομάδας Α, σε αυξημένη συχνότητα.

8.30.20  ΑΝΤΙ-IgG ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

IgM αντι-IgG αντισώματα έχουν ανευρεθεί στον ορό (Cassidy JT and Valkenburg HA, 1967; Hanson V et al, 1969; Bluestone RH et al, 1970) και IgG αντι-IgG αντισώματα, στους υμενικούς ιστούς και τον ορό (Munthe E and Natvig JB, 1972; Schlump U et al, 1985) παιδιών με ΝΙΑ.

Με έμμεσο ανοσοφθορισμό έχουν ανευρεθεί IgG αντι-IgG στο 88%, IgM αντι-IgG, στο 4% και IgA αντι-IgG αντισώματα, στο 2% των παιδιών με ΝΙΑ (Egeskjold EM et al, 1981). Με την μέθοδο αυτή, τα IgG αντι-IgG αντισώματα έχουν ανευρεθεί στην ίδια συχνότητα σ΄ όλους τους υπότυπους της ΝΙΑ, αλλά, σε υψηλότερους τίτλους, σε παιδιά με πολυαρθρίτιδα και σε παιδιά με νόσο χρονολογούμενη >5 ετών, υψηλή ΤΚΕ και χαμηλή Hb (Egeskjold EM et al, 1981).

Η αύξηση των τίτλων των IgG αντι-IgG αντισωμάτων στην πολυαρθρική ΝΙΑ συμβαδίζει με την ανεύρεση πλασματοκυττάρων παραγόντων IgG και IgG αντι-IgG στον φλεγμαίνοντα υμενικό ιστό ασθενών με ΝΙΑ (Munthe E and Natvig JB, 1972).

8.30.21  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΚΟΚΚΙΟΚΥΤΤΑΡΩΝ (GS-ANA) - ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΩΝ

Είναι συνήθως IgG τάξης και, λιγότερο συχνά, IgM (Faber V and Elling P, 1966; Rosenberg JN et al, 1975) και έχουν ανευρεθεί σε παιδιά κυρίως με ολιγο- και πολυ-αρθρική ΝΙΑ (Rosenberg JN et al, 1975; Permin H et al, 1978; Nassberger L et al, 1991).

Τα αντι-GS-ANA έχουν ανευρεθεί συχνότερα σε κορίτσια και σχετίζονται με τον αριθμό των προσβληθεισών αρθρώσεων (Permin H et al, 1978). Ακόμα, αντιδρούν με πυρηνικά αντιγόνα προερχόμενα από ώριμα πολυμορφοπύρηνα κοκιοκκύτταρα, ηωσινόφιλα και μονοκύτταρα (Wiik A and Munthe E, 1972).

8.30.22  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ Τ-ΛΕΜΦΟKΥΤΤΑΡΩΝ

Ανευρίσκονται στο 71-100% σχεδόν των παιδιών με ενεργό ΝΙΑ (Barron KS et al, 1984; Borel Y et al, 1984), ενώ απουσιάζουν σε φυσιολογικούς μάρτυρες και σε παιδιά με άλλες αρθρίτιδες (Barron KS et al, 1984). Τα επίπεδά τους είναι υψηλότερα στα κορίτσια, παρά τα αγόρια (Borel Y et al, 1984).

Σχετίζονται με την δραστηριότητα της νόσου (Borel Y et al, 1984), γι΄αυτό και μπορούν να χρησιμεύσουν στη διάγνωση και την παρακολούθηση της πορείας της ΝΙΑ.

Αντισώματα έναντι ειδικής υποομάδας των Τ-λεμφοκυττάρων ανευρίσκονται σ’ όλα τα παιδιά με ΝΙΑ, ανεξάρτητα από τον τύπο της έναρξης. Τα αντισώματα αυτά συνδυάζονται με ανεπάρκεια των κυττάρων-στόχων στην κυκλοφορία του αίματος, γι’ αυτό και θεωρούνται υπεύθυνα για διάχυτη διαταραχή της ανοσορύθμισης, αν και μικρό μόνο μέρος των παιδιών με συστηματική ιδιαίτερα νόσο έχει υπερανοσοσφαιριναιμία ή άλλες ενδείξεις διαταραχής της ανοσορύθμισης.

Σ’ έναν ασθενή με ΝΙΑ έχει ανευρεθεί μονοκλωνικό ΙgM αντίσωμα (JRA1) με κυτταροτοξική δράση σε υποπληθυσμό φυσιολογικών Τ-λεμφοκυττάρων (Alpert SD et al, 1987). Το JRA1 αναγνωρίζει το 80% περίπου των φυσιολογικών Τ-λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος, το 90% των CD4+ και το 75% των CD8+ λεμφοκυττάρων.

8.30.23  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΚΑΡΔΙΟΛΙΠΙΝΗΣ (αντι-CL)

Είναι αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, κυρίως τάξης IgG και συνδέονται με το αντικαρδιολιπινικό σύνδρομο. Εχουν ανευρεθεί στο 7-53% των ασθενών με ΝΙΑ (Shergy WJ et al, 1988; Caporali R et al, 1991), στον ΣΕΛ και σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα (Montecucco C et al, 1989).

Η σημασία τους στη ΝΙΑ δεν έχει διευκρινισθεί. Στη ΝΙΑ, δεν σχετίζονται με τα ΑΝΑ και την ΤΚΕ (Caporali R et al, 1991), αν και κατ΄ άλλους σχετίζονται με αύξηση της ΤΚΕ, θετικά ΑΝΑ, ενεργό αρθρίτιδα και πτωχή πρόγνωση (Leak AM, 1988).

Στη συστηματική ΝΙΑ και τον νεανικό ΣΕΛ, συνδέονται συχνά με λοιμώξεις και με την δραστηριότητα της νόσου. Η συχνότητα και το ύψος των τίτλων των IgG αντι-CL αντισωμάτων είναι σημαντικά υψηλότερα στη ΝΙΑ απ’ ό, τι στη ΡΑ (Caporali R et al, 1991).

Στο 11% των ασθενών με ΝΙΑ μπορεί να συνδυάζονται με αντισώματα έναντι των ιστονών (Malleson PN et al, 1992).

8.30.24   ΑΝΤΙΠΕΡΙΠΥΡΗΝΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ (APF)

Είναι IgG και IgM πολυκλωνικά αντισώματα (Moore TL et al, 1988). Η ακριβής βιοχημική του φύση δεν έχει προσδιορισθεί. Χρωματίζεται θετικά με κυανού του μεθυλενίου και περιοδικό οξύ - Schiff και δεν περιέχει DNA ή RNA (Vivino FB and Maul GG, 1989).

Εχει ανευρεθεί τόσο σε οροθετικούς, όσο και οροαρνητικούς, ενήλικες με ΡΑ. Ανευρίσκεται επίσης σε ασθενείς με ΝΙΑ (Westgeest AA et al, 1987; Janssens X et al, 1988; Nesher G et al, 1992; el-Gamal Y et al, 1995; Serra CR et al, 1999). Στη ΝΙΑ σχετίζεται με την δραστηριότητα της νόσου και την παρουσία RF, HLA-DR4 και αντι-PG-PSP αντισωμάτων (Nesher G et al, 1992).

Η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ APF και αντι-PG-PSP αντισωμάτων είναι ένδειξη αντιγονικής ομοιότητας μεταξύ PG-PSP του κυτταρικού τοιχώματος των στρεπτοκόκκων και του περιπυρηνικού αντιγόνου.

Ο APF δεν υπερέχει του RA test στη διάγνωση της ΝΙΑ, μπορεί όμως, σε συνδυασμό με το RA test, να χρησιμεύσει στην ορολογική διάγνωση στο 1/3 των ασθενών με πολυαρθρική οροαρνητική ΝΙΑ και σ΄όλους σχεδόν τους οροθετικούς ασθενείς.

8.30.25  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ TΩΝ ΚΥΚΛΙΚΩΝ ΠΕΠΤΙΔΙΩΝ ΤΗΣ ΚΙΤΡΟΥΛΛΙΝΗΣ (αντι-CCP)

Τα αντι-CCP αντισώματα έχουν ανευρεθεί στον ορό στο 76% των ασθενών με οροθετική κυρίως ΡΑ, όπου έχουν ειδικότητα 96%.

Ανευρίσκονται σε μεγάλη συχνότητα σε παιδιά με ΝΙΑ, ιδιαίτερα με οροθετική πολυαρθρίτιδα (Avcin T et al, 2002; van Rossum M et al, 2003; Low JM et al, 2004), όπου και σχετίζονται με το HLA-DR4, πολυαρθρική διαδρομή και διαβρωτική αρθροπάθεια (Ferucci ED et al, 2005).

8.30.26  ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΚΟΛΛΑΓΟΝΟΥ (ΑΝΤΙ-ACA)

Ο ρόλος τους δεν έχει προσδιορισθεί. Είναι μάλλον δευτεροπαθή και μπορεί να αντιπροσωπεύουν αντίδραση στην ιστική βλάβη. Σε πειραματόζωα, η ένεση ομόλογου κολλαγόνου τύπου ΙΙ προκαλεί παροδική πολυαρθρίτιδα. Τα αντι-ACA ενεργοποιούν το συμπλήρωμα in vitro όταν συνδεθούν με ανθρώπινο χόνδρο, γι΄αυτό και ενδέχεται να παίζουν παθογενετικό ρόλο σε μερικές περιπτώσεις ΝΙΑ. Ακόμα, μερικά πεπτίδια προερχόμενα από κολλαγόνο τύπου ΙΙ ενεργοποιούν την IL-1.

Αντισώματα έναντι του κολλαγόνου Ι (αντι-ACA I), ΙΙ (αντι- ACA II) και ΙΙΙ (αντι-ACA III) έχουν ανευρεθεί με ELISA σε υψηλούς τίτλους σε ασθενείς με ΝΙΑ και διάφορα άλλα ρευματικά νοσήματα (Rosenberg AM et al, 1984; Svobodova J et al, 1988).

Τα αντι-ACA II αντισώματα σχετίζονται με την δραστηριότητα της αρθρίτιδας. Αντι-ACA I αντισώματα έχουν ανευρεθεί και σε παιδιά που δεν πάσχουν από ρευματικά νοσήματα.