Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα : Αιτιολογία και παθογένεση

Η αιτιολογία και παθογένεση της ΝΙΑ είναι άγνωστη (Lang BA and Shore A, 1990; Grom AA et al, 1994; Jarvis JN, 1998). Παράγοντες εμπλεκόμενοι στην παθογένεσή της είναι λοιμώξεις (μικροβιακές ή ιογενείς), κακώσεις, ψυχική ή σωματική υπερένταση, διαταραχές της ανοσορύθμισης και της παραγωγής κυτταροκινών (Grom AA et al, 1996a; De Benedetti F et al, 1997b), ανεπάρκειες των ανοσοσφαιρινών και των συστατικών του συμπληρώματος (Cassidy JT and Petty RE, 2000), κ. ά. Ακόμα, υπάρχουν ενδείξεις, ότι μερικά παιδιά έχουν κληρονομική επιρρέπεια στην ανάπτυξή της, δεδομένου ότι η ΝΙΑ έχει οικογενή επίπτωση και συνδέεται με ορισμένα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας, διαφορετικά σε κάθε υποομάδα.

3.1 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

Η αρθρίτιδα συνδέεται με την κλινική διαδρομή πολλών ιογενών λοιμώξεων (Petty RE and Tingle AJ, 1988). Στα παιδιά που δεν πάσχουν από ΝΙΑ, οι λοιμώξεις από ρινοϊούς σπάνια εκδηλώνονται με υψηλό πυρετό. Οι λοιμώξεις από παραϊνφλουέντζα ΙΙ, εντεροϊούς και HSV συνήθως εκδηλώνονται με πυρετό και εξάνθημα, χωρίς αρθρίτιδα, αν και ορισμένοι τύποι εμπύρετων ιογενών λοιμώξεων συνοδεύονται από οξεία αρθρίτιδα.
Οι ιοί της ερυθράς, Coxsackie και παρωτίτιδας, οι αδενοϊοί 7, ο κυτταρομεγαλοϊός και οι αρμποϊοί μπορεί να προκαλέσουν κλινικές λοιμώξεις δύσκολα διακρινόμενες από την συστηματική ΝΙΑ.
Τα παιδιά με ενεργό συστηματική ΝΙΑ, ιδιαίτερα αυτά που παίρνουν μεγάλες δόσεις κορτικοειδών, μπορεί να αναπτύξουν σοβαρές λοιμώξεις (σηψαιμία, πνευμονία), ενώ άλλοτε οι συχνές, υποτροπιάζουσες
λοιμώξεις του ουροποιητικού μπορεί να προκαλέσουν μακροχρόνιες εξάρσεις της αρθρίτιδας.
Συχνά, οι εξάρσεις της συστηματικής ΝΙΑ ακολουθούν λοιμώξεις κυρίως του ανώτερου αναπνευστικού από ιό του απλού έρπητα, ρινοϊούς και στρεπτοκόκκους (de Vere-Tyndall A et al, 1984).
Οι επίμονες λοιμώξεις από ιό της ερυθράς εμπλέκονται στην παθογένεση της ΝΙΑ. Αυξημένη συχνότητα ΝΙΑ παρατηρήθηκε σε μία επιδημία ινφλουέντζας Α (Pritchard MH et al, 1988).
Στον ορό παιδιών με όλους τους τύπους της ΝΙΑ και με ΣΕΛ έχουν ανευρεθεί αυξημένοι τίτλοι IgM αντισωμάτων έναντι του πυρηνικού κλάσματος του λιπιδίου Α (συστατικού της ενδοτοξίνης των gram αρνητικών βακτηριδίων) (Olds LC and Miller JJ 3rd, 1990)
Φυματιώδης πολυαρθρίτιδα (νόσος Poncet) έχει αναφερθεί σπάνια σε παιδιά με NΙA (Southwood TR et al, 1988), πιθανώς σαν αποτέλεσμα διασταυρούμενης ανοσοαπάντησης. Μερικά παιδιά με ΝΙΑ έχουν αυξημένες απαντήσεις στο μυκοβακτηρίδιο 65kD HSP (Danieli MG et al, 1992), όπως και στην 180-188 διαδοχή των πεπτιδίων της μυκοβακτηριδιακής HSP.
Τα πολυκλωνικά υμενοκύτταρα ασθενών με ΝΙΑ ανταποκρίνονται στην καθαρμένη ανθρώπινη 60kD HSP (De Graeff-Meeder ER et al, 1991).
Αντι-MPL αντισώματα έχουν ανευρεθεί σε παιδιά με ΝΙΑ (Olds LC and Miller III JJ, 1990) και οι τίτλοι τους σχετίζονται με τον αριθμό και την βαρύτητα των φλεγμαινουσών αρθρώσεων (Miller III JJ and Olds LC, 1992).

ΜΙΚΡΟ-ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΕΜΠΛΕΚΟΜΕΝΟΙ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΗΣ ΝΙΑ

Λοιμώξεις, ιδίως του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, συνήθως ιογενούς ή στρεπτοκοκκικής αιτιολογίας, συχνά προηγούνται των εξάρσεων της συστηματικής ΝΙΑ. Η ακριβής φύση των λοιμώξεων αυτών διαπιστώνεται συχνά πολύ δύσκολα, δεδομένου ότι η συστηματική NΙA περιλαμβάνει πολλές κλινικές εκδηλώσεις οξείας λοίμωξης και μπορεί να συνδέεται με αυξημένα επίπεδα μη ειδικών αντιγόνων.

Borrelia Burgdorferi. Ο δυνητικός ρόλος των λοιμώξεων στην παθογένεση της ΝΙΑ ενισχύεται από την ανακάλυψη της νόσου Lyme σε παιδιά με αρθρίτιδα που θεωρούνταν ότι έπασχαν από ΝΙΑ.Η αρθρίτιδα της νόσου Lyme είναι μάλλον αντιδραστική, παρά σηπτική, αν και Borrelia Burgorferi (το αίτιο της νόσου Lyme) έχει ανευρεθεί στις μικροαγγειοπαθητικές αλλοιώσεις του αρθρικού υμένα (Johnston YE et al, 1985) και καλλιεργηθεί από την άρθρωση ενός ασθενούς με νευροπάθεια και αρθρίτιδα (Schmidli J et al, 1988). Πάντως, η Borrelia Burgdorferi δεν φαίνεται να σχετίζεται με την ΝΙΑ, δεδομένου ότι δεν έχει ανευρεθεί στο αρθρικό υγρό ασθενών με ΝΙΑ (Malawista SE et al, 1992), και οι τίτλοι των αντισωμάτων της σε ασθενείς με ΝΙΑ δεν διαφέρουν σημαντικά από μάρτυρες (Banerjee S et al, 1992).

Εντερικά βακτηρίδια, χλαμύδια και μυκόπλασμα.Στα παιδιά, οι λοιμώξεις από ορισμένα παθογόνα εντερικά βακτηρίδια (Υersinia, Salmonella, Campylobacter, Shigella) συνοδεύονται από αντιδραστική αρθρίτιδα και έχουν ενοχοποιηθεί για την παθογένεση της ΝΙΑ (Sieper J et al, 1992). Στο αρθρικό υγρό 16/20 παιδιών με ΝΙΑ, από τα οποία τα 7 είχαν θετικό HLA-B27 και ολιγοαρθρίτιδα όψιμης έναρξης, παρατηρήθηκαν αυξημένες παραγωγικές απαντήσεις στη Salmonella και την Yersinia (Life PF et al, 1993).Σε παιδιά με όψιμη ολιγοαρθρική ΝΙΑ, ιστολογικά έχουν ανευρεθεί αλλοιώσεις χρόνιας υποκλινικής φλεγμονής στον βλεννογόνο του εντέρου (Leirisalo-Repo M and Repo H, 1992), ένδειξη ότι η ελάττωση του φραγμού του εντερικού βλεννογόνου σε εντερικά παθογόνα βακτηρίδια παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση μερικών τύπων της ΝΙΑ.

Μερικά παιδιά με ολιγοαρθρίτιδα και ιριδοκυκλίτιδα είχαν ενδείξεις χλαμυδιακής λοίμωξης και θετικά ΑΝΑ (Maximov AA et al, 1992).Στις αλλοιώσεις του αμφιβληστροειδούς παιδιών με ΝΙΑ έχουν ανευρεθεί δυνητικά λοιμογόνοι μικρο-οργανισμοί παρόμοιοι με μυκόπλασμα (Wirostko E et al, 1989).

Στρεπτόκοκκος. Μερικά παιδιά ανέπτυξαν μεταστρεπτοκοκκική αντιδραστική αρθρίτιδα, χωρίς άλλες εκδηλώσεις ΟΡΠ (Goldsmith DP and Long SS, 1982; Fink CW, 1991). Τα περισσότερα εμφάνισαν πολυαρθρίτιδα 10 ημέρες μετά από στρεπτοκοκκική φαρυγγίτιδα και μερικά, καρδίτιδα. Οι εκδηλώσεις αυτές δεν είναι γνωστό κατά πόσον αποτελούν ιδιαίτερο νόσημα ή μέρος των κλινικών εκδηλώσεων του ΟΡΠ.Τα παιδιά με ΝΙΑ παρουσιάζουν συχνά αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων έναντι στρεπτοκοκκικών αντιγόνων, τα οποία όμως μάλλον δεν είναι ειδικό εύρημα, αλλά μέρος της υπεργαμμασφαιριναιμίας της συνδεόμενης με την ΝΙΑ. Τα παιδιά με ΝΙΑ έχουν συχνά αντισώματα έναντι των PG-PSP στον ορό (Burgos-Vargas R et al, 1986; Moore TL et al, 1989b).

Ιός ερυθράς.Mπορεί να διαδραματίζει άμεσο αιτιολογικό ρόλο στην παθογένεση της ΝΙΑ, δεδομένου ότι έχει απομονωθεί στο περιφερικό αίμα και τα υμενικά λεμφοκύτταρα παιδιών με ολιγοαρθρική και πολυαρθρική ΝΙΑ και ΝΑΣ, μετά από διέγερση με φυτοαιμοσυγκολλητίνη.Αντισώματα έναντι της ερυθράς έχουν ανευρεθεί στον ορό και το αρθρικό υγρό παιδιών με ΝΙΑ (Lozovskaia LS et al, 1980; Smith MF et al, 1981). Στα παιδιά με ΝΙΑ, ιδιαίτερα μικρότερης ηλικίας, οι τίτλοι των IgM και IgG αντισωμάτων έναντι της ερυθράς είναι 4-6 φορές μεγαλύτεροι από μάρτυρες (Ogra PL et al, 1975).Κατ΄άλλους, τα αντισώματα έναντι της ερυθράς δεν αυξάνονται τόσο πολύ σε παιδιά με ΝΙΑ (Linnemann CC Jr et al, 1975) και η λοίμωξη από ιό της ερυθράς δεν συνδέεται με την ΝΙΑ (Al-Nakib W and Majeed HA, 1981; Frenkel LM et al, 1996).

Ιός ινφλουέντζας. Η λοίμωξη από ιό της ινφλουέντζας τύπου Α συνδέεται συχνά με οξείες μυαλγίες και αρθραλγίες. Σε κορίτσια με χρόνια διαβρωτική αρθρίτιδα έχουν ανευρεθεί αυξημένα αντισώματα έναντι του στελέχους Η2Ν2 της ινφλουέντζας Α (Pritchard MH and Munro J, 1989). Πολλά παιδιά έχουν μεγάλη αύξηση των παραγωγικών απαντήσεων των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος (Life PF et al, 1993), ενώ άλλα εμφανίζουν αυξημένες απαντήσεις στο αρθρικό υγρό έναντι του αντιγόνου αυτού, μεγαλύτερες από τις παρατηρούμενες στο περιφερικό αίμα.

Παρβοϊός. Στο 8% των παιδιών η λοίμωξη από παρβοϊό Β19 συνδυάζεται με αρθρίτιδα (Ager EA et al, 1966). Πάντως, ένα κορίτσι με συστηματική ΝΙΑ είχε ύφεση της νόσου μετά από λοίμωξη από παρβοϊό Β19 (Bateman HE et al, 1999).Σε παιδιά με οξέα αρθρικά συμπτώματα έχουν ανευρεθεί IgM αντι-ανθρώπινα αντισώματα έναντι του παρβοϊού Β19 (Nocton JJ et al, 1993; Oguz F et al, 2002). Ακόμα, αντι-Β19 IgG αντισώματα έχουν ανευρεθεί στον ορό παιδιών με πολυαρθρική ΝΙΑ (Mimori A et al, 1994) και DNA του παρβοϊού Β19, στον αρθρικό υμένα παιδιών με ΝΙΑ, αλλά και σε υγιείς μάρτυρες (Soderlund M et al, 1997).

Ιός Coxsackie. Ο ιός Coxsackie B4 έχει ενοχοποιηθεί για την γένεση της συστηματικής ΝΙΑ (Heaton DC and Moller PW, 1985). Στην οξεία φάση της ΝΙΑ έχουν ανευρεθεί ορολογικές ενδείξεις αυξημένου τίτλου αντισωμάτων έναντι του υπεύθυνου ιού.

Ιός Epstein-Barr (EBV). Ενοχοποιείται για την γένεση της ΝΙΑ, αν και αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων έναντι των καψικών ή πυρηνικών αντιγόνων του EBV δεν έχουν ανευρεθεί στον ορό των παιδιών με ΝΙΑ (Gear AJ et al, 1986; Tsai YT et al, 1995).

Ανθρώπινος ερπητοϊός-6 (HHV-6). Συνδέεται με την εμφάνιση/αναζωπύρωση ΝΙΑ και χρόνιας ιριδοκυκλίτιδας (Wiersbitzky S et al, 1993).

ΑΛΛΟΙ ΙΟΙ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΟΙ ΜΕ ΝΙΑ :

Ιός του απλού έρπητα (Williams RC Jr and Malone CC, 1992)
Αδενοϊός(Rahal JJ et al, 1976)
Κυτταρομεγαλοϊός
Ιός της παρωτίτιδας (Ansell BM, 1983)

3.2 ΚΑΚΩΣΕΙΣ

Ο ακριβής ρόλος των κακώσεων στη παθογένεση της ΝΙΑ δεν είναι γνωστός. Η ΝΙΑ μπορεί να εμφανισθεί μετά από κάκωση ενός μέλους ή μιάς άρθρωσης. Οι κακώσεις μπορεί να αποτελούν τοπικό εκλυτικό παράγοντα ή απλώς εστιάζουν την προσοχή σε μία ήδη φλεγμαίνουσα άρθρωση. Επανειλημμένες ήπιες κακώσεις συνδεόμενες με την υπερευλυγισία των αρθρώσεων και το σύνδρομο συγγενούς ανοχής στον πόνο μπορεί να προδιαθέτουν στην ανάπτυξη φλεγμονώδους αρθρίτιδας.

3.3 ΨΥΧΟΓΕΝΕΙΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Η ψυχολογική φόρτιση είναι ιδιαίτερα συχνή στις οικογένειες των παιδιών με ΝΙΑ, άν και δεν είναι βέβαιο κατά πόσον οι ψυχολογικές διαταραχές προηγούνται ή έπονται της αρθρίτιδας.

3.4 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Οι διαταραχές της ανοσίας εμπλέκονται στην παθογένεση της ΝΙΑ και γενικά των ρευματικών νοσημάτων. Ευρήματα ενδεικτικά συμμετοχής των διαταραχών της ανοσίας στην παθογένεση ΝΙΑ είναι :

Τα κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα
Η υπεργαμμασφαιριναιμία
Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος
Τα αντιπυρηνικά αντισώματα, τα αντισώματα έναντι του κολλαγόνου και των κατασταλτικών/επαγωγικών Τ-λεμφοκυττάρων, ο κλασικός και ο «κρυμμένος» RF και άλλα αυτοαντισώματα
Η ιστολογική εικόνα του αρθρικού υμένα.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΕΣ AΠΑΝΤΗΣΕΙΣ.

Οι παραγωγικές απαντήσεις των μονοπυρήνων του περιφερικού αίματος ασθενών με ενεργό συστηματική και πολυαρθρική ΝΙΑ σε μιτογόνα (κονκαβαλίνη Α, φυτοαιμοσυγκολλητίνη, PWM) είναι σημαντικά ελαττωμένες στην διάρκεια της ενεργότητας της νόσου, in vitro, αλλά φυσιολογικές σε ασθενείς με ανενεργό ή ολιγοαρθρική ΝΙΑ (Corrigall V et al, 1979; Gershwin ME et al, 1979).
Ο ορός των ασθενών με συστηματική ΝΙΑ αναστέλλει τον επαγόμενο από μιτογόνα πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων (de Benedetti F et al, 1990)
Η ελάττωση των παραγωγικών απαντήσεων των μονοπυρήνων του περιφερικού αίματος συνοδεύεται από ελάττωση των παραγωγικών απαντήσεων των λεμφοκυττάρων του υμένα σε πολυκλωνικά μιτογόνα (PHA και PWM) (Abrahamsen TG et al, 1978).
Με την χρήση βακτηριοφάγου phi X 174 έχει παρατηρηθεί ελάττωση της παραγωγής αντισωμάτων έναντι ειδικών αντιγόνων, in vitro και in vivo (Ilowite NT et al, 1987).
Τα Τ-λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος και του αρθρικού υγρού ασθενών με ΝΙΑ εμφανίζουν ελάττωση των περιφερικών απαντήσεων σε αυτόλογα μη-Τ-λεμφοκύτταρα, in vitro. Αλλοτε οι ασθενείς με ΝΙΑ εμφανίζουν καταστολή της κυτταρικής απάντησης των Τ-λεμφοκυττάρων μετά από ενεργοποίησή τους από αυτόλογα μη Τ-λεμφοκύτταρα (Oen K and Krzekotowska D, 1987).
Οι ασθενείς με οροθετική πολυαρθρική ΝΙΑ παρουσιάζουν ελάττωση της CD4/μη-Τ κυτταρικής AMLR (μικτής λεμφοκυτταρικής αντίδρασης) (Oen K and Krzetokowska D, 1988a).

ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ.

Οι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ έχουν φυσιολογικό αριθμό περιφερικών Τ-λεμφο-κυττάρων και υποπληθυσμό βοηθητικών/επαγωγικών και κυτταροτοξικών/κατασταλτικών λεμφοκυττάρων, αλλά αυξημένο αριθμό Β1+ και Β-λεμφοκυττάρων τα οποία παράγουν ανοσοσφαιρίνες (Tsokos GC et al, 1987).
Ο ορός μερικών ασθενών με βαριά ΝΙΑ περιέχει αντισώματα έναντι ορισμένου υποπληθυσμού Τ-λεμφοκυττάρων (Strelkauskas AJ et al, 1978; Morimoto C et al, 1981; Barron KS et al, 1984). Στους ασθενείς αυτούς, έχουν ανευρεθεί δύο υποπληθυσμοί Τ-λεμφοκυττάρων : Τα JRA+ και τα JRA- Τ-λεμφοκύτταρα (Strelkauskas AJ et al, 1978). Τα JRA + λεμφοκύτταρα, σε αντίθεση με τα JRA-, αντιδρούν πτωχά σε αλλογονικά κύτταρα, ανταποκρίνονται φυσιολογικά στη κονκαβαλίνη-Α, αλλ΄ όχι στην PHA, και δεν βοηθούν τα Β-λεμφοκύτταρα να παράγουν ανοσοσφαιρίνες. Ακόμα, ο ορός των ασθενών αυτών αναγνωρίζει μέρος μόνο των CD4+ κυττάρων, τα οποία μπορεί να ευθύνονται για την παραγωγή των κατασταλτικών κυττάρων (Morimoto C et al, 1981). Αλλοι δεν έχουν διαπιστώσει ειδικά αυτοαντισώματα έναντι των Τ-λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με ΝΙΑ (Froelich CJ et al, 1981).
Σε ασθενείς με ΝΙΑ, ο πληθυσμός των CD4+ κυττάρων έχει διαχωρισθεί σε 2 υπο-ομάδες: την CD4+JRA+ και CD4+ JRA- υπο-ομάδα. H CD4+ JRA-υπο-ομάδα ευθύνεται κατά μεγάλο μέρος για την ενεργοποίηση της σύνθεσης αντισωμάτων από τα Β-λεμφοκύτταρα (Morimoto C et al, 1983). Η σχέση CD4/CD8 στο περιφερικό αίμα είναι συνήθως φυσιολογική σε παιδιά με ΝΙΑ (Tsokos GC et al, 1988; Bergroth V et al, 1988). Πάντως, οι ασθενείς με ενεργό ΝΙΑ μπορεί να έχουν ελάττωση του αριθμού των CD4 και αύξηση των CD8 κυττάρων (Morimoto C et al, 1981), πιθανώς λόγω της ύπαρξης ενός αντισώματος έναντι των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων στον ορό. Ακόμα, τα παιδιά με συστηματική και πολυαρθρική ΝΙΑ εμφανίζουν αύξηση των CD8+ (Alarcon-Riquelme ME et al, 1988) και άλλα, ιδιαίτερα με συστηματική ΝΙΑ, ελάττωση των CD8+ (Dobloug JH et al, 1981; Oen K, 1985) Τ-λεμφοκυττάρων. Η ελάττωση του αριθμού των κυκλοφορούντων CD8+ κυττάρων οδηγεί σε αύξηση της σχέσης CDT4+/CDT8+ (Oen K et al, 1985).
Η παρουσία υπεργαμμασφαιριναιμίας και κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων σε παιδιά με πολυαρθρική ΝΙΑ αποτελούν ένδειξη της αυτοάνοσης φύσης της νόσου. Σε ασθενείς με ενεργό ΝΙΑ, η υπεργαμμασφαιριναιμία είναι ένδειξη υπερδραστηριότητας των Β-λεμφοκυττάρων. Ο EBV είναι ένας πολυκλωνικός ενεργοποιητής των Β-λεμφοκυττάρων, ο οποίος ενεργοποιεί την παραγωγή κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων, in vivo και in vitro. Οι ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ εμφανίζουν αύξηση του αριθμού των ενεργοποιημένων (DR+) Τ-λεμφοκυττάρων (Leu 1+DR και CD3+ DR+) και ελάττωση των PFC απαντήσεων στο PWM και τον EBV, όπως και των Τ-κατασταλτικών λεμφοκυττάρων των συνδεόμενων με τον ΕΒV, in vitro (Tsokos GC et al, 1988).
Οι ασθενείς με συστηματική και, λιγότερο συχνά, πολυαρθρική ΝΙΑ, έχουν αυξημένα επίπεδα C5+ Β-λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα, συγκριτικά με φυσιολογικά άτομα (Martini A et al, 1990). Πάντως, αν και τα λεμφοκύτταρα τα οποία παράγουν αυτόματα ανοσοσφαιρίνες είναι αυξημένα, οι προκαλούμενες από PWM PFC κυτταρικές απαντήσεις είναι ελαττωμένες, in vitro, ένδειξη ανεπάρκειας των Τ- ή Β-λεμφοκυττάρων (Tsokos GC and Balow JE, 1981; Decker JL et al, 1984). Aλλοι ασθενείς με ΝΙΑ εμφανίζουν ελάττωση της παραγωγής ανοσοσφαιρινών από τα λεμφοκύτταρα μετά από διέγερσή τους με PWM, in vitro (Oen K, 1985).
Τα αντι-IgD αντισώματα αυξάνουν την ικανότητα της σταφυλοκοκκικής πρωτεΐνης Α να παράγει αποικίες Β-λεμφοκυττάρων από κύτταρα ασθενών με ΝΙΑ (Muraguchi A et al, 1980).
Οι διαταραχές της κατασταλτικής λειτουργίας των Τ-λεμφοκυττάρων μπορεί να παίζουν βασικό ρόλο στην ανοσοπαθογένεση της ΝΙΑ. Οι ασθενείς με κλινικά ενεργό ΝΙΑ έχουν αναστρέψιμη διαταραχή της λειτουργίας των Τ-κατασταλτικών λεμφοκυττάρων, συνδεόμενη με αδυναμία των πρόδρομων μορφών τους να συγκεντρώσουν ενδοκυττάρια cAMP, όταν εκτεθούν σε επιλεγμένη ανοσιακή διέγερση (ισταμίνη) (Silverman ED et al, 1990).
Ακόμα, τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα επικρατούν στον αρθρικό υμένα των ασθενών με ΝΙΑ, ένδειξη ότι στην ανάπτυξη της υμενίτιδας λειτουργικό ρόλο παίζουν παράγοντες οι οποίοι ενεργοποιούν τα Τ-λεμφοκύτταρα.
Σε ασθενείς με ΝΙΑ, ιδιαίτερα με συστηματικό και πολυαρθρικό τύπο, η μέγιστη απάντηση των λεμφοκυττάρων μετά από διέγερση με PHA μπορεί να καθυστερήσει (Miller JJ III et al, 1981). Πάντως, η καθυστέρηση αυτή δεν είναι ειδική της ΝΙΑ, γιατί παρατηρείται και σε παιδιά με κυστική ίνωση και οξεία πνευμονίτιδα, και διορθώνεται με την προσθήκη ινδομεθακίνης στην καλλιέργεια.
Σε ασθενείς με ΝΙΑ, η κυτταροτοξικότητα των Τ-λεμφοκυττάρων είναι παρόμοια, αλλά κάπως χαμηλότερη, από φυσιολογικά άτομα (Hoyeraal HM et al, 1975). Ο μετασχηματισμός των λεμφοκυττάρων είναι φυσιολογικός, εκτός από την συστηματική ΝΙΑ, όπου είναι κατεσταλμένος.
Τα παιδιά με ολιγοαρθρική και συστηματική ΝΙΑ έχουν σημαντικά ελαττωμένη παραγωγή του παράγοντα αναστολής της μετανάστευσης των λευκοκυττάρων (Ellsworth JE et al, 1982).
Στο αρθρικό υγρό, τα Τ-λεμφοκύτταρα φαίνεται ότι έχουν παρόμοιο τύπο και ικανότητα απάντησης με εκείνα του περιφερικού αίματος (De Maria A et al, 1987; Bergroth V et al, 1988). Άλλοτε τα CD4+ Τ-λεμφοκύτταρα είναι ελαττωμένα στο αρθρικό υγρό, αλλ΄αυξημένα στους υμενικούς ιστούς (Thoen J et al, 1987; Agosti E et al, 1988). Τα Τ-λεμφοκύτταρα του αρθρικού υγρού ή της μεμβράνης συνήθως έχουν αυξημένη έκφραση των δεικτών ενεργοποίησης (Konttinen YT et al, 1986; De Maria A et al, 1987; Bergroth V et al, 1988). Το αρθρικό υγρό ασθενών με ολιγοαρθρική και πολυαρθρική ΝΙΑ περιέχει πολυάριθμα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, όπως και CD2+CD3- και CD3+ CD4 : -CD8-WT 31- κύτταρα (De Maria AF et al, 1990)
Στο αίμα ασθενών με πολυαρθρική ΝΙΑ η σχέση Τ4/Τ8 κυττάρων είναι αυξημένη (Thoen J and Forre O, 1988), ενώ στα μονοπύρηνα κύτταρα του αρθρικού υγρού, ελαττωμένη (Thoen J et al, 1987).

ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ. Είναι γλυκοπρωτεΐνες παραγόμενες από ενεργοποιημένα κύτταρα του ανοσιακού συστήματος.

Ιντερλευκίνη 1 (IL-1). Παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ΡΑ των ενηλίκων (Cohen SB, 2004), όπως και πιθανώς της συστηματικής ΝΙΑ.Η παραγωγή της από περιφερικά μονοπύρηνα ασθενών με ΝΙΑ είναι αυξημένη, in vitro (Burgio GR and Martini A, 1985; Martini A et al, 1986b). Η αύξηση αυτή είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με ενεργό νόσο, αλλά δεν εξαρτάται από την δραστηριότητα της νόσου. Σε άλλους ασθενείς με ενεργό ΝΙΑ, η παραγωγή IL-1 από τα περιφερικά μονοπύρηνα του αίματος είναι φυσιολογική ή ελαττωμένη (Prieur AM et al, 1987; Alarcon-Riquelme ME et al, 1988). Η ελαττωμένη παραγωγή της IL-1 μπορεί να ερμηνευθεί από την ύπαρξη ενός αναστολέα της IL-1 ο οποίος έχει ανευρεθεί στα ούρα και τον ορό ασθενών με ενεργό συστηματική ΝΙΑ (Prieur AM et al, 1987). Ο αναστολέας αυτός σχετίζεται άμεσα με τον πυρετό και την δραστηριότητα της υμενίτιδας και ανάστροφα, με την δραστηριότητα της IL-1. Η παρουσία του μπορεί να ερμηνεύσει τον αιχμηρό πυρετό της συστηματικής ΝΙΑ, ο οποίος συχνά υποχωρεί κάτω από τα φυσιολογικά όρια.

Ιντερλευκίνη 2 (IL-2). Τα μονοπύρηνα κύτταρα των ασθενών με ΝΙΑ παράγουν μεγαλύτερα ποσά IL-1 από μάρτυρες μετά από διέγερσή τους in vitro, ενώ τα λεμφοκύτταρα παράγουν μικρότερα ποσά IL-2 (Martini A et al, 1986b). Η αυξημένη παραγωγή IL-1 είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με ενεργό ΝΙΑ, ένδειξη ότι συνδέεται με την διαδικασία της νόσου, ενώ η ελαττωμένη παραγωγή IL-2 δεν εξαρτάται από την δραστηριότητα της νόσου και μπορεί να οφείλεται σε διαταραχή της ανοσορύθμισης. Σε ασθενείς με ΝΙΑ, η ικανότητα παραγωγής IL-2 από περιφερικά Τ-λεμφοκύτταρα και υμενικά μονοπύρηνα κύτταρα μετά από διέγερση με κονκαβαλίνη Α και PHA είναι ελαττωμένη (Martini A et al, 1986b; Ilowite NT et al, 1987; Miller JJ et al, 1987).

Ιντερλευκίνη 6 (IL-6). Είναι ένα πυρογόνο το οποίο διεγείρει την παραγωγή δεικτών οξείας φάσης από τα ηπατοκύτταρα. Ανευρίσκεται σε αυξημένα επίπεδα στην κυκλοφορία των ασθενών με ΝΙΑ και συντίθεται από τα κύτταρα του αρθρικού υγρού (de Benedetti F et al, 1991; de Benedetti F et al, 1992; Madson KL et al, 1994). Στη συστηματική ΝΙΑ, τα επίπεδά της αυξάνονται στη φάση της ενεργότητας και ελαττώνονται μετά την ύφεση της νόσου (DeBenedetti F et al, 1991). Στον τύπο αυτό της ΝΙΑ, τα επίπεδά της παραλληλίζονται με τις αιχμές του πυρετού και σχετίζονται με τους κλινικούς και εργαστηριακούς δείκτες ενεργότητας της νόσου (De Benedetti F et al, 1991; Prieur A-M et al, 1996). Οι περισσότερες κλινικές εκδηλώσεις της συστηματικής ΝΙΑ (πυρετός, υπεργαμμασφαιριναιμία, θρομβοκυττάρωση, αναστολή της σωματικής ανάπτυξης, αναιμία) είναι τυπικές αυξημένης παραγωγής IL-6. Στην πολυαρθρική ΝΙΑ, τα επίπεδα της IL-6 στον ορό σχετίζονται με την έκταση και βαρύτητα της αρθρικής προσβολής, την ΤΚΕ και την CRP, ενώ, σε ασθενείς με επίμονη ολιγοαρθρική ΝΙΑ, με την διόγκωση των αρθρώσεων (de Benedetti F et al, 1992). Σε ασθενείς με ΝΙΑ, μπορεί να προάγει την διαφοροποίηση και την έκκριση ανοσοσφαιρινών από μεμονωμένα Β-λεμφοκύτταρα (Oen K et al, 1988), όπως και την παραγωγή IgG και IgA RF και IgG αντισωμάτων έναντι του κολλαγόνου τύπου ΙΙ (Oen K and Danell G, 1993). Ο διαλυτός υποδοχέας της IL-6 (ένας αγωνιστής της IL-6) είναι αυξημένος σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ, συγκριτικά με παιδιά με άλλους υπότυπους της ΝΙΑ (Keul R et al, 1998). Η συστηματική ΝΙΑ σχετίζεται με πολυμορφισμό του νουκλεοτιδίου της IL-6 σε παιδιά ηλικίας >5 ετών στο χρόνο της έναρξης της νόσου (Ogilvie EM et al, 2003). Πειραματικά έχει δειχθεί ότι διαγονιδιακοί ποντικοί που υπερεκφράζουν IL-6 αναπτύσσουν αναστολή της ανάπτυξης παρόμοια με την παρατηρούμενη σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ. Οι δράσεις της IL-6 στο πειραματικό αυτό μοντέλο αναστρέφονται μερικά με την χορήγηση μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του υποδοχέα της murine IL-6 (De Benedetti F et al, 1997b).

Ιντερφερόνες. Τα μονοπύρηνα κύτταρα ασθενών με συστηματική ΝΙΑ παράγουν μεγάλες ποσότητες IFN-α στη διάρκεια της δραστηριότητας της νόσου, μετά από διέγερσή τους από ιό (Bacon TH et al, 1983). Στο αίμα και τα κύτταρα του αρθρικού υμένα παιδιών με ΝΙΑ έχει ανευρεθεί ένας τύπος ιντερφερόνης με τις αντιγονικές ιδιότητες της IFN-α, αλλά τα φυσικά χαρακτηριστικά της IFN-δ. Η ουσία αυτή έχει όμως ανευρεθεί και σε παιδιά με ΣΕΛ και έχει παραχθεί από τα μονοπύρηνα κύτταρα υγιών ατόμων. Ο τύπος αυτός της ιντερφερόνης δεν μπορεί να διακριθεί από την IFN-α, που συνήθως συνδέεται με ιογενείς λοιμώξεις, ή την IFN-δ, η οποία γενικά διεγείρεται κυρίως από αντιγόνα, μιτογόνα ή συμπλέγματα αντιγόνου - αντισώματος. Στο 46% των ασθενών με ΝΙΑ όλων των τύπων έχει ανευρεθεί μία όξινη ασταθής IFN-α στον ορό και το αρθρικό υγρό (Arvin AM and Miller JJ III, 1984).

Αυξητικός παράγοντας μεταμόρφωσης β (TGF-β). Μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της υπερπλασίας του υμένα στη ΝΙΑ. Η παρουσία του, όπως και άλλων αναστολέων της IL-1, σε ασθενείς με ΝΙΑ μπορεί να ερμηνεύσει την ελάττωση των Τ κυτταρικών απαντήσεων στον υμένα και την κυκλοφορία

Παράγοντας νέκρωσης όγκου (ΤNF). Ο TNF είναι μία προφλεγμονώδης κυτταροκίνη. Εχει ανευρεθεί σε αυξημένα επίπεδα στην κυκλοφορία του αίματος των παιδιών με οξεία συστηματική ΝΙΑ, ένδειξη ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ΝΙΑ και ιδίως των διαταραχών της πήξης (Mukamel M et al, 1987).

Παράγοντας αναστολής μετανάστευσης μακροφάγων (MIF). Ο MIF είναι ένα μοναδικό μόριο, το οποίο διαθέτει ορμονικές, προφλεγμονώδεις και ενζυμικές ιδιότητες (Baugh JA and Bucala R, 2002). Σε παιδιά με ΝΙΑ, ιδιαίτερα με συστηματική νόσο, τα επίπεδα του MIF είναι αυξημένα στον ορό και σχετίζονται με τις συστηματικές εκδηλώσεις και την προσβολή των αρθρώσεων (Meazza C et al, 2002). Αντίθετα, τα επίπεδα του MIF ελαττώνονται σε παιδιά που έχουν παρατεταμένη ύφεση μετά από ενδαρθρικές εγχύσεις κορτιζόνης (Meazza C et al, 2002).

Άλλες κυτταροκίνες.Η IL-8 έχει ανευρεθεί στον μυελό των οστών ενός ασθενούς με συστηματική ΝΙΑ (Maeno N et al, 2004). Στην οξεία φάση της συστηματικής ΝΙΑ έχει παρατηρηθεί 120πλάσια αύξηση της πρωτεΐνης της σχετιζόμενης με το μυελοειδές MRP-8 και MRP-14 στον ορό, και 12πλάσια, σε ασθενείς με άλλα φλεγμονώδη νοσήματα (Frosch M et al, 2003). Στη βιοψία δερματικού εξανθήματος ασθενών με συστηματική ΝΙΑ έχει παρατηρηθεί διήθηση από λευκοκύτταρα εκφράζοντα MRP-8 and MRP-14 (Frosch M et al, 2003)

ΜΟΝΟΠΥΡΗΝΑ. Τα μονοπυρηνικά φαγοκύτταρα εμπλέκονται στις καταστρεπτικές αλλοιώσεις που παρατηρούνται στη ΡΑ. Οι ασθενείς με ενεργό πολυαρθρική ή συστηματική ΝΙΑ έχουν στην κυκλοφορία τους μονοπύρηνα κύτταρα τα οποία παράγουν αυτόματα μία ουσία η οποία αυξάνει την απώλεια των πρωτεογλυκανών σε καλλιέργειες αρθρικού χόνδρου (Silverman ED et al, 1987).

Τα μονοκύτταρα ασθενών με ΝΙΑ που δεν θεραπεύονται με ΤΝΑΡΦ προκαλούν πολύ μεγαλύτερη οστική αποδόμηση απ΄αυτά που θεραπεύονται με ενέσιμο χρυσό ή πενικιλλαμίνη, in vitro (Key LL et al, 1986).

ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ. Τα παιδιά με ΝΙΑ έχουν πιθανώς φυσιολογικό αριθμό Β-λεμφοκυττάρων, αλλά μειωμένη ικανότητα απάντησης σε μιτογόνα (Tsokos GC et al, 1988; Oen K and Krzekotowska D, 1988b). Τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών είναι φυσιολογικά ή αυξημένα στον ορό των παιδιών με ΝΙΑ (Cassidy JT et al, 1973). Η αύξηση των επιπέδων τους αντανακλά, εν μέρει τουλάχιστον, την μη ειδική φλεγμονώδη απάντηση. Αυτοαντισώματα έναντι του πυρήνα, των ανοσοσφαιρινών και άλλων αντιγόνων είναι συχνό εύρημα στον ορό των παιδιών με ΝΙΑ. Πάντως, τα αυτοαντισώματα αυτά είναι μάλλον επιφαινόμενο και δεν συμμετέχουν στη παθογένεση της ΝΙΑ, με εξαίρεση την ρευματοειδή αγγειΐτιδα, όπου συμμετέχουν στα ανοσοσυμπλέγματα τα οποία αποτελούν το έναυσμα της αγγειακής φλεγμονής.

ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΟΜΕΝΗ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ. In vivo, η επιβραδυνόμενη υπερευαισθησία είναι σημαντικά χαμηλότερη σε παιδιά με ΝΙΑ, συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες (Hoyeraal HM, 1973).

ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΚΑΙ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ. Η αρθρίτιδα στα παιδιά μπορεί να σχετίζεται με αγαμμασφαιριναιμία και ιδιαίτερα με εκλεκτική ανεπάρκεια της IgA (Cassidy JT et al, 1969). Η συχνότητα της ανεπάρκειας της IgA σε παιδιά με ΝΙΑ υπολογίζεται σε 4-8% (Cassidy JT et al, 1977), ενώ στον φυσιολογικό πληθυσμό κυμαίνεται σε 1/500-1/700. Ανεπάρκεια της IgA εμφανίζουν συχνότερα οι ασθενείς με ολιγοαρθρική (Cassidy JT et al, 1977) και πολυαρθρική (Barkley DO et al, 1979) ΝΙΑ. Τα αίτια της ανεπάρκειας της IgA στα παιδιά με ΝΙΑ, όπως και στα άλλα παιδιά, είναι άγνωστα, αν και η κληρονομικότητα μπορεί να παίζει ρόλο. Μερικά αντιρευματικά φάρμακα, όπως ο χρυσός, η πενικιλλαμίνη και η χλωραμβουκίλη, ελαττώνουν τα επίπεδα της IgA. Παρά την σπανιότητα των ανοσοανεπαρκειών στη ΝΙΑ, σε κάθε παιδί με αρθρίτιδα και οικογενειακό ιστορικό ανοσοανεπάρκειας ή εκδηλώσεις συνδεόμενες με ανεπάρκεια της IgA (αλλεργία, εντερική δυσαπορρόφηση ή συχνές αναπνευστικές λοιμώξεις) συνιστάται ποσοτικός προσδιορισμός των ανοσοσφαιρινών.

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ. Οι ασθενείς με ΝΙΑ εμφανίζουν καταστολή της δραστηριότητας του CH50 (Hedberg H, 1967; Ruddy S et al, 1972), όπως και άλλων συστατικών του συμπληρώματος (C2, C3, C4) (Ruddy S et al, 1972; Rynes RI et al, 1976) στο αρθρικό υγρό.

ΛΕΥΚΟΤΡΙΕΝΕΣ. Οι κυστεϊνυλολευκοτριένες LTC4, LTD4 και LTE4 είναι δυνητικοί μεσολαβητές της φλεγμονής, αυξάνοντας την αγγειακή διαπερατότητα και επομένως υπεύθυνοι για την παραγωγή του υμενικού εξιδρώματος.Η LTB4 είναι ένας από τους ισχυρότερους ενδογενώς παραγόμενους χημειοτακτικούς παράγοντες (Lewis RA et al, 1990) και επομένως μπορεί να εμπλέκεται στην πρώιμη φλεγμονώδη απάντηση αυξάνοντας την συνάθροιση των ουδετεροφίλων και των μονοκυττάρων. Τα παιδιά με ΝΙΑ εμφανίζουν σημαντική αύξηση της αποβολής LTE4 από τα ούρα σχετιζόμενη με τον αριθμό των προσβληθεισών αρθρώσεων, ένδειξη αυξημένης παραγωγής κυστεϊνυλολευκοτριενών (Fauler J et al, 1994). Ακόμα, το αρθρικό υγρό παιδιών με ΝΙΑ περιέχει μεγαλύτερα ποσά λευκοτριενών από των ασθενών με ΡΑ.