Μικτή νόσος συνδετικού ιστού

 

Η μικτή νόσος του συνδετικού ιστού (Mixed Connective Tissue Disease; MCTD) είναι ένα ξεχωριστό αυτοάνοσο νόσημα, χαρακτηριζόμενο από εκδηλώσεις προοδευτικής συστηματικής σκληροδερμίας, συστηματικού ερυθηματώδους λύκου και δερματομυοσίτιδας, σε συνδυασμό με υψηλούς τίτ­λους αντι-ΕΝΑ αντισωμάτων (U1- ριβονουκλεοπρωτεΐνη; RNP) [Sharp GC et al, 1972; Zandman-Goddard G et al, 2011].

Αλλοι το χαρακτηρίζουν ως αδιαφοροποίητο νόσημα του συνδετικού ιστού ή σύνδρομο επικάλυψης, στο οποίο περιλαμβάνονται εκδηλώσεις ΣΕΛ, προοδευτικής συστηματικής σκλήρυνσης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας και μυοσίτιδας, χωρίς όμως ιδιαίτερη ονομασία.

Χαρακτηριστικά MCTD

Η MCTD χαρακτηρίζεται από τις εξής κλινικές και εργαστηριακές εκδηλώσεις :

  • Φαινόμενα Raynaud
  • Οίδημα των χεριών
  • Αρθρίτιδα/αρθραλγία
  • Ακροσκλήρυνση
  • Υποκινητικότητα οισοφάγου
  • Μυοσίτιδα
  • Πνευμονική υπέρταση
  • Υψηλά επίπεδα αντι–U1-RNPαντισωμάτων
  • Αντισώματα έναντι της U1-70 kd μικρής πυρηνικής ριβονουκλεοπρωτεΐνης (small nuclear ribonucleoprotein; snRNP) [Yoshida S, 2011; Cappelli S et al, 2011]

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα

Στις ΗΠΑ, η MCTD φαίνεται ότι επιπολάζει περισσότερο από την δερματομυοσίτιδα (1-2 περιπτώσεις/100,000 πληθυσμού), αλλά λιγότερο από τον ΣΕΛ (15-50 περιπτώσεις/100,000 πληθυσμού).

Στην Ιαπωνία, ο επιπολασμός της MCTD υπολογίζεται σε 2.7 περιπτώσεις/ 100,000 πληθυσμού. Στη Νορβηγία, σε 3,8 περιπτώσεις/ 100,000 πληθυσμού, με αναλογία θηλέων/άρρενα 3.3 [Gunnarsson R et al, 2011].

Φυλή

Η MCTDέχει αναφερθεί σε όλες τις φυλές.

Φύλο

Η αναλογία θηλέων/άρρενα είναι περίπου 3:1.

Ηλικία

Η MCTD παρουσιάζεται σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά τυπικά σε άτομα ηλικίας 15-25 ετών.

Επιδημιολογία MCTD στα παιδιά

Στα παιδιά η συχνότητα της MCTD είναι μικρή. Στην Φινλανδία έχει υπολογισθεί σε 0.10% του γενικού πληθυσμού (Pelkonen PM et al, 1994). Στην Ιαπωνία, η ετήσια συχνότητά της εκτιμάται σε 0.05/ 100.000 παιδιά (Fujikawa S and Ocuni MA, 1997).

Η MCTD είναι συχνότερη στα κορίτσια. Η μέση ηλικία προσβολής από MCTD είναι το 12ο έτος.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Παθοφυσιολογικές ανωμαλίες που παίζουν ρόλο στην παθογένεση της MCTD

  • Υπερδραστηριότητα των Β-λεμφοκυττάρων, η οποία οδηγεί σε υψηλά επίπεδα αντι-U1-RNPκ αι αντι-U1-70 kd αυτοαντισωμάτων
  • Ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων με την παρουσία αντι-U1-70 kd-αντιδρώντων T-λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα  
  • Αποπτωτική τροποποίηση του αντιγόνουU1-70 kd
  • Ανοσιακή απάντηση έναντι αποπτωτικά τροποποιημένων αυτοαντιγόνων
  • Γενετική συσχέτιση με το HLA–DRB1*04/*15 [Hoffman RW et al, 1990]
  • Υπερπλασία του ενδοθηλίου των αγγείων με διάχυτη λεμφοκυτταρική και πλασματοκυτταρική διήθηση των ιστών
  • Ενεργοποίηση των υποδοχέων τύπου «διοδίων» (η οποία μπορεί να διαφέρει από τον λύκο)

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η κύρια αιτία της MCTD παραμένει άγνωστη. Η σφραγίδα της νόσου είναι η αυτοανοσία στα συστατικά του U1-70 kd snRNP. Τα αντι-RNP αντισώματα μπορεί να προηγούνται των κλινικών εκδηλώσεων της MCTD, αλλά οι εκδηλώσεις της νόσου γενικά παρουσιάζονται σε διάστημα ενός έτους από της εμφάνισης των αντι-RNPαντισωμάτων.

Στην παθογένεση της MCTD εμπλέκονται η απώλεια της ανοχής των Τ- και Β- λεμφοκυττάρων η οφειλόμενη σε κρυπτικά αυτοαντιγόνα, οι διαταραχές της απόπτωσης και η μοριακή μίμηση από λοιμώδεις παράγοντες.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η MCTD παρουσιάζεται συνήθως με φαινόμενα Raynaud, αρθραλγίες/ αρθρίτιδα, οίδημα των χεριών, σκληροδακτυλία ή ακροσκλήρυνση και ήπια μυοσίτιδα.

Κλινικές εκδηλώσεις MCTD

  • Αρθραλγίες/αρθρίτιδα
  • Εξάνθημα
  • Λευκοπενία
  • Μυοσίτιδα
  • Οίδηματων χεριών
  • Πλευρίτιδα/περικαρδίτιδα
  • Πνευμονική δυσλειτουργία
  • Πνευμονική υπέρταση
  • Σκληροδακτυλία
  • Υποκινητικότητα οισοφάγου
  • Φαινόμενα Raynaud

Η MCTD δεν έχει σταθερές κλινικές εκδηλώσεις ενός συγκεκριμένου ρευματικού νοσήματος, αλλά περιλαμβάνει εκδηλώσεις διάφορων αυτοάνοσων νοσημάτων. Οι κλινικές αυτές εκδηλώσεις δεν παρουσιάζονται ταυτόχρονα όλες μαζί, γι΄αυτό και συχνά η νόσος παραμένει αδιάγνωστη ή αποδίδεται σε ΝΙΑ, ΣΕΛ, αδιαφοροποίητο νόσημα του συνδετικού ιστού ή άλλα ρευματικά νοσήματα. Π.χ. η πρώτη εκδήλωση της MCTD μπορεί να είναι μεταναστευτικές αρθραλγίες, ακολουθούμενες αργότερα από μυϊκή αδυναμία (λόγω μυοσίτιδας), σκληροδακτυλία και φαινόμενα Raynaud (στα πλαίσια της σκληροδερμίας) και σημείο ηλιοτροπίου (ενδεικτικό ΣΕΛ) (Yang YH et al, 2000).

Αλλοτε εκδηλώνεται με λεμφαδενοπάθεια, αρθραλγίες, περικαρδίτιδα και παραλυτικό ειλεό (που μπορεί να αποδοθούν σε ΣΕΛ), σκληροδακτυλία, φαινόμενα Raynaud, πρωτεϊνουρία και υπέρταση (Yang YH et al, 2000).

Με την πάροδο του χρόνου, η αρθρίτιδα, η ορογο­νίτιδα, ο πυρετός και η μυοσί­τιδα υποχωρούν, ενώ η σκληροδακτυλία και η προσβολή του οισοφάγου κυριαρχούν της κλι­νικής εικόνας.

Κλινικές υπο-ομάδες

Οι εκδηλώσεις της MCTD μπορεί να διακριθούν σε 3 υπο-ομάδες [Szodoray P et al, 2012] :

1.  Ασθενείς με αγγειακές εκδηλώσεις, όπως φαινόμενα Raynaud, πνευμονική υπέρταση και αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο με θρομβώσεις (οι ασθενείς αυτοί έχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο θνητότητας)

2.  Ασθενείς με εικόνα παρόμοια με πολυμυοσίτιδα (διάμεση πνευμονοπάθεια, υποκινητικότητα οισοφάγου, μυοσίτιδα)

3.   Ασθενείς με διαβρωτική πολυαρθρίτιδα με θετικά CCP αντισώματα και σκληροδακτυλία

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ 

  • Πυρετός
  • Κακουχία.

ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

  • Αρθρίτιδα
  • Μυαλγίες
  • Μεταναστευτικές αρθραλγίες (Yang YH et al, 2000)
  • Μυική αδυναμία

Αρθρίτιδα

  • Είναι συχνή και προσβάλλει μικρές και μεγάλες αρθρώσεις, γι΄αυτό και συχνά αποδίδεται σε ΡΑ, αν και, σε αντίθεση με αυτήν, φείδεται σχετικά των ισχίων, των ώμων και του αυχένα.
  • Είναι συνήθως ήπια και μη διαβρωτική, αν και μπορεί να προκαλέσει καταστροφή της άρθρωσης.
  • Εάν συνδυάζεται με φαινόμενα Raynaud και θετικό RA test μπορεί να αποτελεί μέρος των εκδηλώσεων MCTD/συνδρόμου επικάλυψης
  • Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από ήπιες φλεγμονώδεις διηθητικές αλλοιώσεις από κύτταρα παρόμοια με τα παρατηρούμενα στη ΡΑ.

Μυική αδυναμία

Είναι κεντρομελική και συνδυάζεται με αύξηση της CPK και των ηπατικών ενζύμων. Ιστολογικά μπορεί να παρατηρηθούν αλλοιώσεις συμβατές με μυοσίτιδα (εκφύλιση των μυϊκών ινών και περιαγγειακή φλεγμονή) (Singsen BH et al, 1980).

ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ

  • Αγγειιτιδικό εξάνθημα (συνήθως ψηλαφητά πορφυρικά εξανθήματα)
  • Τριχοειδοσκοπικές σκληροδερματικές αλλοιώσεις κοίτης ονύχων
  • Αλωπεκία
  • Διόγκωση των χεριών (ιδιαίτερα της ραχιαίας επιφάνειας)
  • Διόγκωση των φαλάγγων τύπου «αλλάντος», η οποία οδηγεί σε σκληροδακτυλία
  • Εξάνθημα προσώπου (στο 1/3 των ασθενών)
  • Ερυθηματώδεις πλάκες πάνω από την ραχιαία επιφάνεια των μετακαρπιοφαλαγγικών, τους αγκώνες και τα γόνατα (στο 1/3 των ασθενών)
  • Τηλεαγγειεκτασίες
  • Υποδόρια οζίδια
  • Υποδόριες ασβεστώσεις

ΦΑΙΝΟΜΕΝΑ RAYNAUD

Μπορεί να προηγούνται των άλλων εκδηλώσεων της νόσου για μεγάλο χρονικό διάστημα και να οδηγήσουν σε αγγειακά δακτυλικά έμφρακτα και έλκη.

ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΚΑΡΔΙΑΣ

  • Περικαρδίτιδα. Μπορεί να είναι αθόρυβη και να εξελιχθεί ταχέως σε καρδιακό επιπωματισμό
  • Μυοκαρδίτιδα (συχνά ασυμπτωματική) (Singsen BH et al, 1980)

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

  • Ασηπτη μηνιγγίτιδα
  • Εγκεφαλίτιδα
  • Ενδοκρανιακή αιμορραγία (Graf WD et al, 1993)
  • Ημιπάρεση και αφασία λόγω απόφραξης των καρωτίδων (Graf WD et al, 1993)
  • Κεφαλαλγίες τύπου ημικρανίας
  • Νευροπάθεια τριδύμου
  • Σπασμοί

ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΝΕΦΡΩΝ

Παρατηρείται στο 30% των ασθενών με MCTD και μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια. Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από διάμεσες αλλοιώσεις έως σπειραματικές αλλοιώσεις, οι οποίες μπορεί να εκδηλωθούν με πρωτεϊνουρία ή αιματουρία. Ο ανοσοφθορισμός μπορεί να δείξει εναποθέσεις IgG, IgM, IgA και συμπληρώματος, ένδειξη εναπόθεσης ανοσοσυμπλεγμάτων (Kobayashi S et al, 1985). Οι σκληροδερματικές αλλοιώσεις, αποτέλεσμα της υπερπλασίας του έσω αγγειακού χιτώνα, ενίοτε κυριαρχούν της ιστολογικής εικόνας.

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Προσβολή οισοφάγου  

Ο οισοφάγος προσβάλλεται συχνότερα απ΄όλο το ΓΕΣ και εκδηλώνεται με παλινδρόμηση, οπισθοστερνικό καύσο και δυσφαγία λόγω υποτονίας (Flick JA et al, 1988).

Ο μανομετρικός έλεγχος μπορεί να δείξει ελάττωση των πιέσεων στον κατώτερο οισοφαγικό σφιγκτήρα και διαταραχή του περισταλτισμού στα 2 κατώτερα 3μόρια του οισοφάγου. Οι διαταραχές αυτές μπορεί να προδιαθέσουν σε οισοφαγίτιδα και σχηματισμό στενώματος του οισοφάγου. Σε αντίθεση με τους ενήλικες, στα παιδιά με MCTD το ανώτερο τριτημόριο του οισοφάγου δεν προσβάλλεται.

Προσβολή εντέρου 

Το έντερο προσβάλλεται λιγότερο συχνά από τον οισοφάγο. Ιστολογικά, μπορεί να παρατηρηθούν σκληροδερματικές αλλοιώσεις με μυϊκή ατροφία και ίνωση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε διάταση του 12δακτύλου και της νήστιδας, ψευδο-απόφραξη του εντέρου και σχηματισμό εκκολπώματος (Hostein J and Fournet J, 1986) και διάχυτες νεκρωτικές αγγειακές αλλοιώσεις του εντερικού τοιχώματος, οι οποίες μπορεί να είναι ασυμπτωματικές (Hosoda Y et al, 1987).

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ

Είναι συχνή και συχνά ασυμπτωματική, αν και μπορεί να οδηγήσει σε πνευμονική υπέρταση και σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια (Rosenberg AM et al, 1979).

Διαταραχές των πνευμονικών λειτουργικών δοκιμασιών (ελάττωση DLCO, ολικής πνευμονικής χωρητικότητας, ζωτικής χωρητικότητας και FEV1) έχουν αναφερθεί στο 70% των ασθενών με MCTD. Παρά την ύπαρξή τους, οι απλές ακτινογραφίες των πνευμόνων είναι συνήθως φυσιολογικές (Prakash UB et al, 1985). Οι λειτουργικές αυτές πνευμονικές διαταραχές μπορεί να παραμείνουν στάσιμες για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Ιστολογικά, παρατηρούνται αγγειακές αλλοιώσεις με σημαντική υπερπλασία του έσω χιτώνα των μικρών και μεγάλων πνευμονικών αγγείων, χωρίς σοβαρές ινωτικές αλλοιώσεις, σε αντίθεση με την συστηματική σκληροδερμία (Singsen BH et al, 1980).

ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΕΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟ SJÖGREN

Παρατηρείται στο 25% των ασθενών με MCTD και μπορεί να προκαλέσει οφθαλμικές εκδηλώσεις και ξηροστομία.

ΑΛΛΕΣ

  • Εκδηλώσεις συνδρόμου Sicca
  • Επιγαστρική ευαισθησία
  • Λεμφαδενοπάθεια
  • Ορογονίτιδα
  • Πλευριτικός πόνος
  • Νευραλγία τριδύμου (συχνά)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Λευκοπενία, θρομβοπενία ή αιμολυτική αναιμία. Είναι συχνά στην MCTD, αλλά και στη λευχαιμία και άλλα νοσήματα
  • Τρανσαμινασαιμία (λόγω αυτοάνοσης ηπατίτιδας)
  • Αύξηση κρεατινίνης ορού και ηλεκτρολυτικές διαταραχές (σε ασθενείς με νεφρική προσβολή)
  • Υπολευκωματιναιμία και υπερχοληστερολαιμία
  • Λευκωματουρία, αποβολή ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίων από τα ούρα ή κυλινδρουρία (εάν υπάρχει νεφρίτιδα)
  • Αύξηση CPK, αλδολάσης, SGOT, SGPT και LDH στον ορό (σε ασθενείς με μυοσίτιδα)
  • Αύξηση δεικτών οξείας φάσης (TKE, CRP)

Αυτοαντισώματα

FΑΝΑ (speckled pattern fluorescent antinuclear antibodies) : Είναι τυπικά θετικά σε υψηλούς τίτλους, αλλά όχι ειδικά, της MCTD.

Αντι-DNA : Είναι θετικά σε μερικές περιπτώσεις.

Αντι-RNP : Τα αντι-RNPαντισώματα απαιτούνται για την διάγνωση της MCTD. Είναι η ορολογική σφραγίδα της MCTD, αν και ανευρίσκονται και σε άλλα νοσήματα, όπως ο ΣΕΛ, αλλά συνήθως σε χαμηλούς τίτλους. Εξ ορισμού, τα αντι-RNP πρέπει να είναι θετικά και τα αντι-Sm, αρνητικά.

RA test : Συχνά είναι θετικό. 

Ανοσοσφαιρίνες : Αύξηση των ανοσοσφαιρινών, ιδιαίτερα των IgG ή, ενίοτε, ανεπάρκεια της IgA.

Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και αντιπηκτικό λύκου) : μπορεί να συνδέονται με πνευμονική υπέρταση.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Είναι άτυπα και δεν βοηθούν στη διάγνωση της MCTD. Π.χ. η νεφρίτιδα συνήθως δεν μπορεί να διακριθεί από την παρατηρούμενη στον ΣΕΛ.
  • Είναι παρόμοια με τα παρατηρούμενα στη συστηματική σκληροδερμία, αλλά στην MCTD η έκταση της ίνωσης είναι μικρότερη και οι αλλοιώσεις του έσω αγγειακού χιτώνα παρατηρούνται σε μεγαλύτερα αγγεία, όπως οι στεφανιαίες, οι πνευμονικές και οι νεφρικές αρτηρίες και η αορτή.
  • Νεκροψιακά, οι νεφροί των ασθενών με MCTD παρουσιάζουν διάχυτη πάχυνση του έσω και μέσου αγγειακού χιτώνα και μεμβρανώδεις αλ­λοιώσεις ή αγγειακή σκλήρυνση.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Κριτήρια για την διάγνωση της MCTD έχουν θεσπισθεί για τους ενήλικες, αλλά όχι για τα παιδιά (ΠΙΝΑΚΕΣ 1, 2, 3). Τα κριτήρια του Sharp (ΠΙΝΑΚΑΣ 1) είναι πιθανώς τα πλέον αξιόπιστα για την διάγνωση της MCTD (Shen N et al, 1998).

Αλλοι υποστηρίζουν ότι τα κριτήρια των Alarcon-Segovia και συν. (ΠΙΝΑΚΑΣ 1) έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία (62.5%) και ειδικότητα (86.2%) από τα άλλα διαγνωστικά κριτήρια (Amigues JM et al, 1996).

ΠΙΝΑΚΑΣ 1

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΙΚΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΥΝΔΕΤΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ (SHARP, 1972)

ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

Σοβαρή μυοσίτιδα

Πνευμονική προσβολή (ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω) :

  • Ελάττωση DLCO <70% του φυσιολογικού
  • Πνευμονική υπέρταση
  • Υπερπλαστικές αγγειακές αλλοιώσεις στη βιοψία του πνεύμονα
  • Φαινόμενα Raynaud ή υποκινητικότητα οισοφάγου
  • Διόγκωση των χεριών ή σκληροδακτυλία  
  • Θετικά αντι-U1 RNP σε υψηλούς τίτλους (≥ 1:1.000) και θετικά αντι-Sm

ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

  • Αλωπεκία
  • Λευκοπενία (<4.000 λευκά αιμοσφαίρια/mm3)
  • Αναιμία (≤ 10 gr/dl στις θήλεις και ≤ 12 gr/dl, στους άρρενες)
  • Πλευρίτιδα
  • Περικαρδίτιδα
  • Αρθρίτιδα
  • Νευραλγία τριδύμου
  • Εξάνθημα παρειών
  • Θρομβοπενία (<100.000/mm3)
  • Ηπια μυοσίτιδα
  • Ιστορικό διόγκωσης των χεριών

Οριστική διάγνωση :

Α.  4 μείζονα κριτήρια

? Θετικά αντι-U1 RNP με αντι-ΕΝΑ ≥ 1:4.000

Αποκλεισμός : Θετικά αντι-Sm (με ανοσοδιάχυση)

Δυνατή διάγνωση :

Α.  3 μείζονα κριτήρια

Β.  2 μείζονα κριτήρια (1 ή περισσότερα από τα MCTD1, MCTD2 και MCTD3) και 2 ελάσσονα κριτήρια

Θετικά αντι-U1 RNP με αντι-ΕΝΑ ≥ 1: 1.000.

Πιθανή διάγνωση :

Α.  3 μείζονα κριτήρια

Β.  2 μείζονα κριτήρια + θετικά αντι-U1 RNP με αντι-ΕΝΑ ≥ 1:100

C.  1 μείζον κριτήριο και 3 ελάσσονα κριτήρια + θετικά αντι-U1 RNP με αντι-ΕΝΑ ≥ 1:100

ΠΙΝΑΚΑΣ 2

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΜΙΚΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΥΝΔΕΤΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ (ALARGON-SEGOVIADΚΑΙ VILLAEREALM, 1987)

1.  Ορολογικά κριτήρια :

  • Θετικά αντι-RNP (σε τίτλο ≥ 1:1.600)

2.  Κλινικά κριτήρια (τουλάχιστον 3) :

  • Οίδημα χεριών
  • Φαινόμενα Ray­naud (διφασικά ή τριφασικά)
  • Ακροσκλήρυνση
  • Υμενίτιδα
  • Μυοσίτιδα (εργαστηριακά ή βιοψιακά αποδεδειγμένη)

ΠΙΝΑΚΑΣ 3

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΙΚΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΥΝΔΕΤΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ (Kasukawa R, 1987)

Η διάγνωση απαιτεί τις ακόλουθες 3 καταστάσεις :

(1)  Θετικά 1 από τα 2 συνήθη συμπτώματα

(2)  Θετικά αντι-RNP αντισώματα και

(3)  Θετικά 1 ή περισσότερα ευρήματα σε 2 από τις 3 κατηγορίες νοσημάτων Α, Β και Γ 

Νοσολογικά ευρήματα Α, Β και Γ :

  • Καταστάσεις παρόμοιες με ΣΕΛ (λεμφαδενοπάθεια, πολυαρθρίτιδα, ερύθημα προσώπου, περικαρδίτιδα ή πλευρίτιδα, λευκοπενία (<4.000/cc) ή θρομβοπενία (<100.000/mm3)
  • Ευρήματα παρόμοια με προοδευτική συστηματική σκληροδερμία [σκληροδακτυλία, πνευμονική ίνωση, περιοριστική πνευμονική νόσος (ζωτική χωρητικότητα < 80%) ή μείωση DLCO (<70%), υποκινητικό­τητα ή διάταση του οισοφάγου]
  • Ευρήματα παρόμοια με πολυμυοσίτιδα [μυϊκή αδυναμία, αύξηση μυϊκών ενζύμων στον ορό (CK), μυογενής τύπος στο ΗΜΓ]

Συνήθη συμπτώματα είναι φαινόμενα Raynaud και διόγκωση των δακτύλων των χεριών.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

  • Αυτοάνοση και χρόνια καλοήθης ουδετεροπενία
  • Βακτηριδιακή ενδοκαρδίτιδα
  • Δερματομυοσίτιδα/πολυμυοσίτιδα
  • Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση
  • Ινομυαλγία
  • Ιογενής περικαρδίτιδα
  • Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
  • Νεφρίτιδα
  • Νεφρωσικό σύνδρομο
  • Οξείαλεμφοβλαστικήλευχαιμία
  • Οζώδης πολυαρτηρίτιδα
  • Οξεία μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα
  • Πνευμονική υπέρταση (ιδιοπαθής)
  • Πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση
  • Ρευματοειδής αρθρίτιδα
  • Σαρκοείδωση
  • Σπληνομεγαλία
  • ΣΕΛ
  • Σύνδρομο Evans
  • Σύνδρομο χρόνιας κόπωσης
  • Συστηματική σκλήρυνση
  • Σκληροδερμία
  • Υμενίτιδα
  • Φαινόμενα Raynaud

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ

Εναλαπρίλη :

  • Ενήλικες: Αρχική δόση 2.5-5 mg per os/24ωρο. Δόση συντήρησης : 10-40 mg/24ωρο per os/24ωρο ή σε διηρημένες δόσεις/12ωρο
  • Βρέφη και παιδιά: 0.1 mg/kg/24ωρο per os σε 1-2 σε διηρημένες δόσεις. Μπορεί να αυξηθεί (αλλ΄όχι υπερβεί) σε 0.5 mg/kg/24ωρο
  • Εφηβοι: 2.5-5 mg/24ωρο per os. Αύξηση, εάν χρειασθεί, σε 10-40 mg /24ωρο σε 1-2 διηρημένες δόσεις.

Προπρανολόλη :

  • 0.5-1 mg/kg/24ωρο per os σε διηρημένες δόσεις/6ωρο ή 12ωρο
  • Βαθμιαία αύξηση σε q3-7d με συνήθεις δόσεις 1-5 mg/kg/24ωρο.

ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΑ - ΡΕΟΣΤΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Φαινόμενα Raynaud.

Νιφεδιπίνη (αγγειοδιασταλτικό εκλογής) :

  • Βρέφη και παιδιά : 0.25-0.5 mg/kg/δόση per os αρχικά (όχι >10 mg), επαναλαμβανόμενη q4-8h
  • Εφηβοι : 10 mg per os 3 φορές ημερησίως ή 30-60 mg/24ωρο per os  (βραδείας αποδέσμευσης) αρχικά (όχι >180 mg/24ωρο)

Νικαρδιπίνη 

  • 3-5 mg/h IV σε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση.

Πεντοξυφυλλίνη 

  • Ενήλικες : 400 mg per os 3 φορές ημερησίως
  • Παιδιά : Η δόση δεν έχει προσδιορισθεί.

Προστακυκλίνη (Iloprost) 

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Ισχαιμικά έλκη δακτύλων ανθιστάμενα στην συμβατική θεραπεία (Zulian F et al, 2003).

ΔΟΣΕΙΣ : 0.5-2 ng/kg/min IV σε διάστημα 6 ωρών Χ 3-5 συνεχείς ημέρες.

Εποπροστενόλη (Flolan)

Ισχυρό αγγειοδιασταλτικό. Μπορεί να μειώσει την θρομβογένεση και την συσσώρευση των αιμοπεταλίων στους πνεύμονες αναστέλοντας την συγκόλληση των αιμοπεταλίων.

Δοσολογικό σχήμα (με συνεχή έγχυση) :

  • Αρχικά 2 ng/kg/min
  • Αύξηση κατά 2 ng/kg/min κάθε 15 λεπτά ή περισσότερο μέχρις ότου προκύψει βελτίωση

ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Αρθρίτιδα/αρθραλγίες.

  • Ναπροξένη: 7-20 mg/kg/24ωρο per os σε διηρημένες δόσεις 2 ή 3 φορές ημερησίως
  • Τολμετίνη: 15-30 mg/kg/24ωρο per os σε διηρημένες δόσεις 2 ή 3 φορές ημερησίως
  • Δικλοφενάκη(σε παιδιά >18 μηνών) : 2-3 mg/kg/24ωρο per os σε διηρημένες δόσεις 2 φορές ημερησίως
  • Celecoxib (Celebrex) : 100-200 mg ημερησίως.

ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

Χρησιμοποιούνται σε περισσότερο ενεργό ή σοβαρή νόσο και σε μέτριες έως μεγάλες δόσεις για την προσβολή των μειζόνων οργάνων, συχνά σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα.

Πρεδνιζόνη (Deltasone, Orasone, Meticorten)

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :  Υποσυμπληρωματιναιμία και αυξημένα επίπεδα αντι-DNA, ενεργός μυοσίτιδα, σοβαρές εκδηλώσεις σκληροδερμίας.

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ :

  • 1ο σχήμα: Πρεδνιζόνη 1-2 mg/kg/24ωρο per os σε διηρημένες δόσεις (όχι συχνότερα από qid)
  • 2ο σχήμα: Πρεδνιζόνη 5 mg/kg κάθε 2η ημέρα (όχι >150-250 mg, ανάλογα με το μέ­γεθος του ασθε­νούς), ή
  • 3ο σχήμα: Πρεδνιζόνη 0.5 mg/kg/24ωρο per os + διακοπτόμενες ΕΦ ώσεις μεθυλ­πρεδνιζολόνης (30 mg/δόση, όχι > 1 gr) Χ 3 συνεχείς ημέρες (σε ασθενείς με σοβαρή νόσο).

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης

  • Περιορίζουν τα συμπτώματα της πνευμονικής υπέρτασης και των φαινομένων Raynaud σε ασθενείς με MCTD.
  • Εχουν καλύτερο περίγραμμα ασφάλειας από τις προσταγλανδίνες ή τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της ενδοθηλίνης.

Σιλδεναφίλη (Sildenafil)

  • Χαλαρώνει τις λείες μυικές ίνες των πνευμονικών αγγείων, πιθανώς αναστέλλοντας την φωσφοδιεστεράση τύπου 5 (PDE-5). Η δράση αυτή μειώνει την πίεση του αίματος στις πνευμονικές αρτηρίες και αυξάνει την καρδιακή έξοδο.
  • Λόγω των κινδύνων ηπατικής βλάβης και τερατογένεσης διατίθεται μόνο μέσω του LEAP(Letairis Education and Access Program).

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ (για πνευμονική υπέρταση) :

Revatio (R) :

  • Per os: Αρχική δόση 5 ή 20 mg3 φορές ημερησίως, με διαφορά 4-6 ωρών μεταξύ των δόσεων
  • Μέγιστη δόση: 20 mg per os 3 φορέςημερησίως
  • Ενέσιμη μορφή: Αρχική δόση 2.5 ή 10 mgIV3 φορές ημερησίως

Ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης

Ambrisentan

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ : Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σε ασθενείς με συμπτώματα WHOτάξης IIή III.

ΔΡΑΣΕΙΣ  :

  • Βελτιώνει την ικανότητα των ασκήσεων και περιορίζει την εξέλιξη των κλινικών συμπτωμάτων.
  • Αναστέλλει τον αγγειόσπασμο και την αύξηση της πίεσης του αίματος την συνδεόμενη ανταγωνιστικά με τους υποδοχείς της ενδοθηλίνης-1 ETA και ETB στο ενδοθήλιο και τις λείες μυικές ίνες των αγγείων.
  • Η δράση αυτή οδηγεί σε σημαντική αύξηση του καρδιακού δείκτη συνδεόμενη με σημαντική μείωση της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης, της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης και της μέσης πίεσης του δεξιού κόλπου.

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ:

  • Αρχική δόση : 5 mg per os1 φορά ημερησίως
  • Αύξηση της δόσης σε 10 mg per os1 φορά ημερησίως (εάν η δόση των 5 mg είναι καλά ανεκτή)

Προσταγλανδίνες

Βοηθούν στον έλεγχο της πνευμονικής υπέρτασης σε ασθενείς με MCTD, αν και η τιτλοποίηση και η χορήγησή τους πρέπει να γίνεται από ειδικούς.

ΔΕΥΤΕΡΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Εκδηλώσεις λύκου, εξανθήματα ή άλ­λες ήπιες εκδη­λώσεις.

Υδροξυχλωροκίνη :

  • Ενήλικες : 400 mgημερησίως επί 2 μήνες. Στη συνέχεια, 200 mgημερησίως (δόση συντήρησης)
  • Παιδιά : 3-7 mg/kg/24ωρο per os (όχι >400 mg/24ωρο)

Αρθρίτιδα μη ελεγχόμενη με τα ΜΣΑΦ, ίνωση, ιδιαίτερα σκληροδερματικές αλλοιώσεις

Μεθοτρεξάτη :

  • 5-20 mg/m2 PO/IV/SC/εβδομάδα.
  • Μπορεί να αυξηθεί έως 30 mg/m2 (1 mg/kg).

Σοβαρή συστηματική προσβολή ζωτικών οργάνων, ιδιαίτερα εγκεφάλου, νεφρών και πνεύμονα

Κυκλοφωσφαμίδη :

  • 500-1000 mg/m2 IV/μήνα (όχι >1.000 mg/m2)

Αζαθειοπρίνη :

  • 1-3 mg/kg/24ωρο per os.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Οι επιπλοκές της MCTD εξαρτώνται από τα όργανα που έχουν προσβληθεί και τις επιπλοκές και τους κινδύνους της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Οι ασθενείς με MCTD έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων, καρδιαγγειακών νοσημάτων και των επιπλοκών που συνοδεύουν τον λύκο, την προοδευτική συστηματική σκληροδερμία και την μυοσίτιδα.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πρόγνωση της MCTD είναι γενικά καλή. Γενικά εξαρτάται από το είδος και την βαρύτητα των εκδηλώσεων που κυριαρχούν (π. χ. μυοκαρδίτιδα, νεφρική προσβολή), αλλά οι περισσότεροι ασθενείς βελτιώνονται ή έχουν ύφεση της νόσου.

Μερικοί ασθενείς με τυπικές ή ορολογικές εκδηλώσεις MCTD μεταπίπτουν περιστασιακά σε σκληροδερμία, ΣΕΛ ή άλλα ρευματικά νοσήματα.

Το 29% των ασθενών αναπτύσσει περιορισμό της κινητικότητας των αρθρώσεων, το 47%, προσβολή των νεφρών, το 54%, περιοριστική πνευμονοπάθεια, το 29%, υποκινητικότητα του οισοφάγου και το 86% υπολειμματικές σκληροδερματικές αλλοιώσεις (Michels H, 1997). Προσβολή του εγκεφάλου είναι σπάνια, αλλά σοβαρή. Η νεφρική προσβολή συνοδεύεται από σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα.

Η MCTD έχει θνητότητα παρόμοια με την παρατηρούμενη σε ασθενείς με ΣΕΛ, δερματομυοσίτιδα και σκληροδερμία. Η πνευμονική υπέρταση είναι το κυριότερο αίτιο θανάτου των ασθενών με MCTD. Μερικοί καταλήγουν κακώς λόγω σηψαιμίας ή λοιμώξεων, εγκεφαλικών επιπλοκών, καρδιακής ανεπάρκειας, νεφρικής ανεπάρκειας ή γαστρεντερικής αιμορραγίας (Michels H, 1997).

 

ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ 28/1/2015