Μεθοτρεξάτη (Methotrexate)

ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ

Η μεθοτρεξάτη είναι ένα από τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα φάρμακα στα ρευματικά νοσήματα της παιδικής ηλικίας. Επειδή χορηγείται σε μικρές δόσεις, έχει λιγότερες επιπλοκές, είναι αποτελεσματική και φθηνή (Hamilton RA and Kremer JM, 1997). Η μεθοτρεξάτη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε όλους τους τύπους της ΝΙΑ, αλλά είναι το φάρμακο 1ης εκλογής σε ασθενείς με πολυαρθρική και συστηματική νόσο.
Η μεθοτρεξάτη συντέθηκε το 1940 σαν ειδικός ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος με σκοπό την αναστολή της διϋδροφολικής ρεδουκτάσης (dihydrofolate reductase) (Cutolo M et al, 2001). Εκτοτε, η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται κυρίως για την θεραπεία των κακοήθων νοσημάτων, όπως η λευχαιμία, το λέμφωμα, το οστεοσάρκωμα και το χοριοκαρκίνωμα.
Τις τελευταίες δεκαετίες, σε χαμηλές εβδομαδιαίες δόσεις (5-30 mg/m2), χρησιμοποιείται και στη θεραπεία πολλών ρευματικών νοσημάτων, όπως η ΝΙΑ, ο ΣΕΛ, η συστηματική σκληροδερμία, η δερματομυοσίτιδα κ.ά., όπως και άλλων, μη ρευματικών νοσημάτων, όπως οι φλεγμονώδεις εντεροπάθειες και η ραγοειδίτιδα (Wallace CA, 1998; Lovell DJ et al, 2008).

    Μετά από πολλά χρόνια κλινικής χρήσης, η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται και στη θεραπεία της ΝΙΑ, όπου θεωρείται το DMARD 1ης εκλογής (Ramanan AV et al, 2003).

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ

Η μεθοτρεξάτη είναι ένα ανάλογο του φυλλικού οξέος και αναστολέας της διϋδροφολικής ρεδουκτάσης και, επομένως, παρεμβαίνει στην σύνθεση του DNA μειώνοντας την προσφορά πουρίνης και πυριμιδίνης στα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Η αντι-πολλαπλασιαστική αυτή δράση επιτυγχάνεται μέσω των σχημάτων που χρησιμοποιούν μεγάλες δόσεις για την θεραπεία των κακοήθων όγκων.
Σε χαμηλές δόσεις, η μεθοτρεξάτη έχει επίσης ανοσοτροποιητικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις. Αν και ο μηχανισμός των δράσεων αυτών είναι άγνωστος, η μεθοτρεξάτη πιστεύεται ότι δρα στην παραγωγή κυτταροκινών παραγόμενων από διάφορα κύτταρα και, επομένως, αναστέλλει την κυτταρο-επαγόμενη ανοσία.

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η φαρμακοκινητική της μεθοτρεξάτης εξατομικεύεται σημαντικά από άτομο σε άτομο.

Απορρόφηση

Μετά την per os χορήγησή της, η μεθοτρεξάτη απορροφάται από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Μετά την απορρόφησή της, τα επίπεδα της κορυφώνονται στον ορό περίπου σε 1.5 ώρα, με ημίσεια ζωή αποβολής 7 ώρες.
Η μέση per os βιοδιαθεσιμότητα της μεθοτρεξάτης είναι 0.7, αλλά μπορεί να κυμαίνεται από 0.25 έως 1.49 [Ravelli A et al, 1993]. Η βιοδιαθεσιμότητα της μεθοτρεξάτης επηρεάζεται από ορισμένους παράγοντες, όπως η ηλικία, το φύλο, η δόση του φαρμάκου, η κάθαρση της κρεατινίνης και η λήψη τροφής vs κατάσταση νηστείας [Godfrey C et al, 1998].
Στους ενήλικες, η απορρόφηση της per os χορηγούμενης μεθοτρεξάτης ελαττώνεται όταν οι δόσεις της υπερβαίνουν τα 15 mg (Hamilton RA and Kremer JM, 1997; Hoekstra M et al, 2004), γι΄αυτό και, πάνω από τις δόσεις αυτές, μερικοί κλινικοί γιατροί χρησιμοποιούν την παρεντερική οδό.
Στα παιδιά, η μεθοτρεξάτη απορροφάται με διαφορετικούς ρυθμούς (Dupuis LL et al, 1995; Alsufyani K et al, 2004) και η απορροφώμενη ποσότητά της ποικίλλει ευρέως από ασθενή σε ασθενή (Dupuis LL et al, 1995) . Μετά την έναρξη της θεραπείας με μεθοτρεξάτη, απαιτούνται τουλάχιστον 2-3 μήνες για να προκύψει ικανοποιητική ανταπόκριση

Αποβολή

Η μεθοτρεξάτη αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών και τα επίπεδα του κυκλοφορούντος φαρμάκου υποχωρούν ταχέως μετά την κατανομή και αποβολή του [Cassidy RE et al, 2005].
Μετά την χορήγησή της, η μεθοτρεξάτη έχει σχετικά βραχύ χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα και το 80-90% του φαρμάκου καθαίρεται από τους νεφρούς σε λιγότερο από 24 ώρες. Η ελάττωση της σπειραματικής διήθησης μπορεί να παρατείνει την έκθεση των ιστών στη μεθοτρεξάτη και να αυξήσει τον κίνδυνο της τοξικότητας (Wallace CA, 2006).
Η μεθοτρεξάτη εισέρχεται ταχέως στα κύτταρα, όπου και υφίσταται πολυγλουταμινοποίηση από τα ηπατοκύτταρα, τα ερυθρά αιμοσφαίρια, τους ινοβλάστες, τα πρόδρομα μυελοειδή κύτταρα του μυελού των οστών και πιθανώς άλλα κύτταρα. Αν και η μεθοτρεξάτη αποκαθαίρεται ταχέως από τους νεφρούς, η πολυγλουταμινοποιημένη μεθοτρεξάτη αθροίζεται μέσα στα κύτταρα.
Οι δόσεις της μεθοτρεξάτης που χρησιμοποιούνται στα παιδιά (0.3-1.0 mg/kg ή10-30 mg/m2) είναι σημαντικά μεγαλύτερες από τις εβδομαδιαίες δόσεις που χρησιμοποιούνται στους ενήλικες. Τα παιδιά συνήθως ανέχονται  πολύ μεγαλύτερες δόσεις μεθοτρεξάτης από τους ενήλικες (Jennifer EW and Norman TI, 2005).

ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ - ΤΡΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΣΤΑ ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ - ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ 

Η μεθοτρεξάτη δεν είναι γνωστό κατά πόσον δρα σαν ανοσοκατασταλτικό ή/και σαν αντιφλεγμονώδες ή απ’ ευθείας στα ταχέως αναπτυσσόμενα κύτταρα του αρθρικού υμένα. Πάντως, επειδή συνοδεύεται από σχετικά ταχεία κλινική ανταπόκριση, φαίνεται ότι έχει περισσότερο αντιφλεγμονώδη, παρά ανοσοκατασταλτική, δράση.   

Μηχανισμός δράσης μεθοτρεξάτης στη ΝIA

Η μεθοτρεξάτη είναι ανταγωνιστής του φολικού οξέος με μία αμινο-ομάδα (NH2), μία μεθυλομάδα (CH3) και έναν πλήρως οξειδωμένο δακτύλιο πτεριδίνης, ο οποίος καθιστά το μόριο ανενεργό ως συμπαράγοντα.
Σε χαμηλές δόσεις (7.5-30 mg/m2), η μεθοτρεξάτη έχει τις ακόλουθες δράσεις (Cronstein BN, 1996; Cutolo M et al, 2001; Ramanan AV et al, 2003; Wallace CA, 2006) :

1.   Μείωση προφλεγμονώδους κυτταρικής σηματοδότησης   

Η μεθοτρεξάτη μειώνει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών από τα μονοκύτταρα/μακροφάγα (IL1, IL6 και TNF). Η δράση αυτή οδηγεί σε αύξηση της γονιδιακής έκφρασης των αντιφλεγμονωδών Th2 κυτταροκινών (IL4 και IL10) και μείωση της γονιδιακής έκφρασης των προφλεγμονωδών Th1 κυτταροκινών (IL2 και INFã), προκαλώντας έτσι τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις.

2.    Ανοσοκατασταλτικές και λεμφοτοξικές δράσεις  

Η πολυγλουταμάση της μεθοτρεξάτης αναστέλλει το ένζυμο 5- αμινοϊμιδαζολ-καρβοξαμιδο-ριβονουκλεοτιδο-τρανσφορμυλάση (5 -     aminoimidazole - 4-carboxamide ribonucleotide transformylase) (AICAR) . Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων του AICAR, ο οποίος αναστέλλει την αποδόμηση της αδενοσίνης-5-p και της αδενοσίνης από την απαμινάση της AMP και την απαμινάση της αδενοσίνης (ADA), αντίστοιχα. Συνέπεια της δράσης αυτής είναι η αυξημένη άθροιση ενδοκυττάριας και εξωκυττάριας αδενοσίνης-5-p και αδενοσίνης στην περιοχή της φλεγμονής.
Η αδενοσίνη συνδέεται με τον υποδοχέα A2 της επιφάνειας της αδενοσίνης οδηγώντας σε αναστολή της συγκόλλησης των ουδετεροφίλων στα ενδοθηλιακά κύτταρα και τους ινοβλάστες, προκαλώντας αντιφλεγμονώδεις δράσεις και σε αύξηση της ενδοκυττάριας cAMP.
Η ενδοκυττάρια cAMP με την σειρά της οδηγεί σε ανοσοκαταστολή αναστέλλοντας την φαγοκυττάρωση, την έκκριση TNF, IFN ã, IL2 και πολλών άλλων.

3.   Αναστολή ουδέτερων μεταλλοπρωτεϊνασών

Μέσω της δράσης αυτής η μεθοτρεξάτη παρεμποδίζει την καταστροφή του αρθρικού χόνδρου και του υμένα

4.  Ελάττωση πολλαπλασιασμού των λευκών αιμοσφαιρίων:

Η μεθοτρεξάτη συνδέεται ισχυρότερα με την διϋδροφολική ρεδουκτάση (dihydrofolate reductase; DHFR), οδηγώντας σε σημαντική ελάττωση της παραγωγής τετραϋδροφολικού οξέος (tetrahydrofolate), DNA και RNA (Cronstein BN, 1996).
Σε ασθενείς θεραπευόμενους με μεγάλες δόσεις μεθοτρεξάτης (500-80.000 mg/ m2 /εβδ.) για κακοήθη νοσήματα, η μεγάλη μείωση του φυλλικού οξέος αναστέλλει την παραγωγή DNA και RNA προκαλώντας τον θάνατο των κυττάρων, ιδιαίτερα των ταχέως διαιρούμενων.

ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ

1.   Από το στόμα (per os)

Η μεθοτρεξάτη συνήθως χορηγείται per os, αλλά μπορεί να χορηγηθεί και παρεντερικά (υποδόρια, ενδομυικά ή ενδοφλέβια).
Η απορρόφησή της εξαρτάται από παράγοντες, όπως η ποσότητα της τροφής στον στόμαχο (εάν χορηγηθεί από το στόμα), η δόση και η οδός χορήγησης (Dupuis LL et al, 1995).
Η οδός χορήγησης παίζει σημαντικό ρόλο στη θεραπεία των παιδιών, δεδομένου ότι μερικές φορές, για να επιτευχθεί το μέγιστο της θεραπευτικής ανταπόκρισης, χρειάζονται πολύ μεγαλύτερες δόσεις (>0.3 mg/kg, >10 mg/m2), οι οποίες όμως δεν απορροφώνται πολύ καλά εάν χορηγηθούν per os.

2.  Παρεντερική οδός

Εάν δεν έχει αποτέλεσμα per os, η μεθοτρεξάτη μπορεί να χορηγηθεί παρεντερικά (ενδομυικά, υποδόρια ή ενδοφλέβια) (Ravelli A et al, 1998 b).
Η παρεντερική χορήγηση της μεθοτρεξάτης είναι περισσότερο αποτελεσματική από την per os, δεδομένου ότι αυξάνει την απορρόφηση του φαρμάκου κατά 10-12% και έχει μικρότερη τοξικότητα (Royal College of Nursing, 2004).
Παρεντερική χορήγηση συνιστάται εάν χρειάζονται δόσεις >15 mg/m2 /εβδομάδα επειδή η μεθοτρεξάτη, μέσω της οδού αυτής, έχει καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα και γαστρεντερική ανοχή. Πάντως, μία μελέτη έδειξε ότι δεν υπάρχει επιπρόσθετο όφελος από την χορήγηση παρεντερικών δόσεων >15 mg/m2 [Ruperto N et al, 2004].
Η παρεντερική οδός συνιστάται επίσης σε παιδιά με πτωχή ανταπόκριση στην per os χορηγούμενη μεθοτρεξάτη ή όταν η πτωχή συνεργασία του ασθενούς στη θεραπεία επηρεάζει τον έλεγχο της νόσου (Cassidy JT et al, 2005)

2.1   Ενδομυική οδός

Οι περισσότερες μελέτες δεν έχουν δείξει διαφορά στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια μεταξύ υποδόριας και ενδομυικά χορηγούμενης μεθοτρεξάτης (Brooks PJ et al, 1990; Arthur V et al, 2002). Παρόμοια, δεν υπάρχει διαφορά στη βιοδιαθεσιμότητα μεταξύ υποδόριας και ενδομυικά χορηγούμενης μεθοτρεξάτης [Jundt JW et al, 1993). Για τους λόγους αυτούς, είναι προτιμότερη η υποδόρια οδός.

2.2  Υποδόρια οδός

Η υποδόρια χορηγούμενη μεθοτρεξάτη, εκτός του ότι έχει παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα, αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με την ενδομυικά χορηγούμενη μεθοτρεξάτη, έχει τα εξής πλεονεκτήματα :

    Η χορήγησή της είναι εύκολη και σχετικά ανώδυνη, γιατί χρησιμοποιείται σύριγγα και βελόνα ινσουλίνης
    Μπορεί να γίνει οποτεδήποτε, οπουδήποτε και από τον ίδιο τον ασθενή
    Δεν συνοδεύεται από τοπικές αντιδράσεις
    Μερικοί κλινικοί γιατροί συνιστούν στα παιδιά που θεραπεύονται με ενδομυικές ενέσεις μεθοτρεξάτης να αλλάξουν την οδό χορήγησης σε υποδόρια και να συνεχίσουν την θεραπεία μόνο μέσω της οδού αυτής (Arthur V et al, 2002).

2.3   Ενδοφλέβια οδός

Η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται σε αρκετά χαμηλές δόσεις στην ΝΙΑ, γι΄ αυτό και δεν συνιστάται να χορηγείται ενδοφλεβίως.

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ 

Φάρμακα – παράγοντες που δεν πρέπει να συγχορηγούνται με την μεθοτρεξάτη

    Ασιτρετίνη
    Αλδεσλευκίνη
    Δυσαπορρόφητα per os χορηγούμενα αντιβιοτικά
    Θειαζιδικά διουρητικά
    Κοτριμοξαζόλη, γιατί μπορεί να προκαλέσει σοβαρή καταστολή του μυελού και δερματικά έλκη
    Λεφλουνομίδη
    Οινοπνευματώδη
    Προβενεσίδη
    Προϊόντα που περιέχουν σαλικυλικά
    Τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη

Παράγοντες που αυξάνουν την βιοδιαθεσιμότητα της μεθοτρεξάτης

    Φαινυτοΐνη
    Per os αντισυλληπτικά
    Τετρακυκλίνη
    Βαρβιτουρικά
    Ηρεμιστικά

ΜΣΑΦ αλληλεπιδρώντα με την μεθοτρεξάτη :

    Αζαπροπαζόνη
    Ιµπουπροφαίνη
    Ινδοµεθακίνη
    Ναπροξένη
    Σουλινδάκη
    Τολµετίνη
    Φαινυλοβουταζόνη

Άλλες αλληλεπιδράσεις

    Οι πενικιλλίνες και η κυκλοσπορίνη μπορεί να περιορίσουν την αποβολή της μεθοτρεξάτης μειώνοντας την νεφρική κάθαρση
    Η χλωροκίνη μπορεί να ελαττώσει την ηπατοτοξικότητα της μεθοτρεξάτης (Seideman P et al, 1994).

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ :

    Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ, η δόση της μεθοτρεξάτης πρέπει να καθορίζεται με προσοχή και να αυξάνεται κάτω από στενή παρακολούθηση για ενδεχόμενες εκδηλώσεις τοξικότητας.
    Όταν η δόση του ΜΣΑΦ αυξάνεται ή επιπροστίθενται άλλα ΜΣΑΦ στην αγωγή, η δόση της μεθοτρεξάτης πρέπει να μειώνεται
    Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται τακτικά μετά από την προσθήκη οποιουδήποτε φαρμάκου που αναστέλλει την νεφρική απέκκριση της μεθοτρεξάτης, όπως π.χ. τα ΜΣΑΦ, η κυκλοσπορίνη και η προβενεσίδη.
    Από τα ΜΣΑΦ που αλληλεπιδρούν με την μεθοτρεξάτη, οι σοβαρότερες αλληλεπιδράσεις παρατηρούνται με την ασπιρίνη. Γι’ αυτό και οι ασθενείς που παίρνουν μεθοτρεξάτη είναι προτιμότερο να αποφεύγουν την ασπιρίνη 2 ημέρες πριν και 1 ημέρα μετά από την λήψη της μεθοτρεξάτης
    Τα ΜΣΑΦ μπορούν να διακόπτονται ή να χορηγούνται σε μικρότερη δόση την ημέρα που χορηγείται η μεθοτρεξάτη ή σε διαστήματα ανάλογα με τον t(1/2) της κάθαρσής τους.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα :

    Ανεπαρκής ανταπόκριση στα ΜΣΑΦ ή άλλα ΤΝΑΡΦ
    Κλινικές ή ακτινολογικές ενδείξεις προοδευτικών παραμορφώσεων ή ανεπάρκειας της ανάπτυξης
    Σοβαρές επιπλοκές από τα κορτικοειδή ή άλλα φάρμακα
    Σημαντική δυσκολία στην εκτέλεση των σχολικών ή ανάλογων με την ηλικία του παιδιού καθημερινών δραστηριοτήτων
    Μακροχρόνια νόσος με αναιμία, αυξημένους δείκτες οξείας φάσης και ιδιαίτερα ακτινολογική απεικόνιση οστεοπενίας, στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος, διαβρώσεων και παραμορφώσεων. 

Νεανική δερματομυοσίτιδα :

    Απειλητική για την ζωή εξασθένηση της κατάποσης ή της αναπνευστικής λειτουργίας
    Καρδιακές ή πνευμονικές επιπλοκές ανθεκτικές στη θεραπεία
    Προοδευτική ή αναπηρική μυϊκή αδυναμία
    Σοβαρές επιπλοκές - μείωση της δόσης των κορτικοειδών
    Σοβαρό εξάνθημα ή βλεννογονίτιδα ανθεκτική σε εναλλακτικές θεραπείες
    Υποτροπιάζουσες γαστρεντερικές κρίσεις

Ψωριασική αρθρίτιδα :

    Ανεπαρκής ανταπόκριση στα ΜΣΑΦ
    Αποτυχία ανταπόκρισης σε άλλα DMARD (χρυσός, πενικιλλαμίνη, υδροξυχλωροκίνη) 
    Σοβαρή, μακροχρόνια, κορτικοειδο-εξαρτώμενη ή ταχέως εξελισσόμενη νόσος

Αλλα νοσήματα που έχουν ανταποκριθεί στη μεθοτρεξάτη

    Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
    Αντιδραστική αρθρίτιδα
    Αρτηρίτιδα Takayasu
    Εντεροπαθητική αρθρίτιδα
    Κοκκιωμάτωση Wegener
    Σύνδρομο Reiter
    Σύνδρομο Αδαμαντιάδη-Behcet
    Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
    Συστηματικό - γραμμικό σκληρόδερμα

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

Απόλυτες

    Ενεργός βακτηριδιακή λοίμωξη
    Ενεργός φυματίωση
    Ενεργός λοίμωξη από ιό του έρπητα ζωστήρα
    Ενεργείς απειλητικές για την ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις
    Οξεία ηπατίτιδα Β ή C
    Προγραμματισμός ή υπάρχουσα κύηση
    Γαλουχία

Σχετικές

    Χρόνια ηπατίτιδα Β ή C
    Ηπατικά νοσήματα
    Νεφρικά νοσήματα

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

Η μεθοτρεξάτη είναι αποτελεσματική στις αρθρικές, εξωαρθρικές και εργαστηριακές εκδηλώσεις στο 33-100% των παιδιών με ΝΙΑ, βοηθά στην μείωση της δόσης ή την διακοπή των κορτικοειδών και έχει τροποποιητική δράση (Reiff A et al, 1995; al-Sewairy W et al, 1998; Ravelli A et al, 1998a; Ravelli A et al, 1998b; Woo P et al, 2000). 
Το 2001, έγινε μία συστηματική ανασκόπηση Cochrane με σκοπό να εκτιμηθούν οι δράσεις της μεθοτρεξάτης στη λειτουργική ικανότητα, τον πόνο, το εύρος κίνησης, την ποιότητα της ζωής και την συνολική ευεξία των ασθενών. Μόνον 2 μελέτες [Giannini EH et al, 1992; Woo P et al, 2000], που περιελάμβαναν συνολικά 165 ασθενείς με ΝIA, πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου στην ανασκόπηση αυτή, σε σχέση με placebo-ελεγχόμενες, τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Με βάση τις μελέτες αυτές, ο Takken και συν. αποφάνθηκαν ότι η μεθοτρεξάτη βελτιώνει την αναπηρία [Takken TJ et al, 2001]
Το 2004, ο Οργανισμός Διεθνών Μελετών στην Παιδιατρική Ρευματολογία (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; PRINTO) δημοσίευσε τα αποτελέσματα μιας μελέτης, η οποία συνέκρινε την αποτελεσματικότητα ενδιάμεσων δόσεων μεθοτρεξάτης με υψηλές δόσεις σε ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί στις βασικές δόσεις του φαρμάκου. Η αρχική φάση περιελάμβανε συνολικά 633 ασθενείς με ΝΙΑ, εκ των οποίων το 72% ανταποκρίθηκε στις βασικές δόσεις μεθοτρεξάτης (8‐12.5 mg/m2/εβδ.) μετά από 6 μήνες θεραπείας [Ruperto N et al, 2004].

Αποτελεσματικότητα μεταξύ των υποομάδων της ΝΙΑ

Σε χαμηλές δόσεις, η μεθοτρεξάτη είναι αποτελεσματική σε παιδιά με ολιγοαρθρική ΝΙΑ μη ανταποκρινόμενη στις ενδαρθρικές εγχύσεις κορτικοειδών (Brik R et al, 2005).
Παρόμοια, οι Ravelli και συν. διεπίστωσαν ότι, συγκριτικά με την συστηματική και πολυαρθρική ΝΙΑ, η επεκτεινόμενη ολιγοαρθρική ΝΙΑ ανταποκρίνεται καλύτερα στη μεθοτρεξάτη [Ravelli A et al, 1999], και άλλοι ότι η αποτελεσματικότητά της είναι μικρότερη στη συστηματική ΝΙΑ απ’ ό, τι σε παιδιά με ΑΝΑ θετική πολυαρθρίτιδα (Halle F and Prieur AM, 1991).
Η Woo και συν. (2000) δεν παρατήρησαν διαφορά στην ανταπόκριση μεταξύ ασθενών με ολιγοαρθρική και συστηματική ΝΙΑ, αν και διεπίστωσαν συνολικά σημαντική βελτίωση και στις 2 ομάδες συγκριτικά με placebo ([Woo P et al, 2000].

Αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης συγκριτικά με DMARDS

Σύμφωνα με μετα-ανάλυση 520 ασθενών με ΝΙΑ, η μεθοτρεξάτη, σε δόση 10 mg/m2, είναι περισσότερο αποτελεσματική από την υδροξυχλωροκίνη, την πενικιλλαμίνη και την αουρανοφίνη (Giannini EH and Cassidy JT, 1993).
Σε τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη, 94 ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ είχαν σημαντική βελτίωση με την μεθοτρεξάτη και την λεφλουνομίδη, αν και η μεθοτρεξάτη ήταν περισσότερο αποτελεσματική από την λεφλουνομίδη (Silverman E et al, 2005).

Αποτελεσματικότητα συνδυασμού της μεθοτρεξάτης με άλλους παράγοντες 

    Μεθοτρεξάτη + ετανερσέπτη : Είναι αποτελεσματικός σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ που δεν ανέχονται ή δεν ανταποκρίνονται στη μεθοτρεξάτη ή άλλα DMARDs (Lovell DJ et al, 2000; Schmeling H et al, 2001; Horneff G et al, 2009)
    ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (30 mg/kg/24ωρο Χ 3 συνεχείς ημέρες) κάθε 3 μήνες + IV κυκλοφωσφαμίδη (0.4 gr/m2) την 3η ημέρα + μεθοτρεξάτη per os (10 mg/m2/εβδ.) μετά την 3η ώση : Είναι πολύ αποτελεσματικός στη συστηματική ΝΙΑ (Shaikov A et al, 1992; Wallace CA and Sherry DD, 1997). 
    Μεθοτρεξάτη + κορτικοειδή per os + κυκλοσπορίνη : Μπορεί να βελτιώσει την πολυαρθρίτιδα και την χρόνια ραγοειδίτιδα (Kotaniemi K, 1998). Σε ασθενείς με ΝΙΑ ανθεκτικούς στη μεθοτρεξάτη, η προσθήκη κυκλοσπορίνης προκάλεσε σημαντική κλινική βελτίωση στο 50% των ασθενών (Ravelli A et al, 2002)
    Η μεθοτρεξάτη είναι ο συχνότερα χρησιμοποιούμενος 2ης γραμμής παράγοντας στη θεραπεία της ΝΙΑ.
    Η αποτελεσματικότητα και ασφάλειά της έχει αποδειχθεί σε πολλές τυχαιοποιημένες, placebo- ελεγχόμενες, μελέτες, όπως και σε πολυάριθμες αναδρομικές και μη ελεγχόμενες μελέτες και έχει τεκμηριωθεί μετά από πολλά χρόνια κλινικής χρήσης.

Διακοπή θεραπείας

Ο κατάλληλος χρόνος διακοπής της θεραπείας με μεθοτρεξάτη μετά από ύφεση της νόσου δεν έχει προσδιορισθεί.
Οι Gottleib και συν. παρατήρησαν ότι μετά από 8, κατά μέσον όρο, μήνες πλήρους ύφεσης πριν από την διακοπή της μεθοτρεξάτης, υποτροπές παρουσιάσθηκαν στο 52% των ασθενών μετά από 11, κατά μέσον όρο, μήνες [Gottlieb BS et al, 1997; Ravelli A et al, 1999]. Οι περισσότεροι ασθενείς βελτιώθηκαν μετά την επανέναρξη της μεθοτρεξάτης  [Gottlieb BS et al, 1997].

Οφθαλμικές επιπλοκές ΝΙΑ

Η μεθοτρεξάτη είναι αποτελεσματική στον καταρράκτη και το γλαύκωμα (Hillson JL and Furst DE, 1997) και στη ραγοειδίτιδα/οξεία ιρίτιδα (Weiss AH et al, 1998; Shetty AK et al, 1999; Malik AR and Pavesio C, 2005; Foeldvari I and Wierk A, 2005; Heiligenhaus A et al, 2007)

Αρτηρίτιδα Takayasu  

Η μεθοτρεξάτη, σε συνδυασμό με μεγάλες δόσεις πρεδνιζόνης, βελτιώνει τις αγγειακές αλλοιώσεις και επιτρέπει την μείωση της δόσης των κορτικοειδών (Shetty AK et al, 1998).

Νεανική δερματομυοσίτιδα

Σε ασθενείς με JDM που δεν ανταποκρίνονται σε μεγάλες δόσεις κορτικοειδών, η μεθοτρεξάτη βελτιώνει γενικά την έκβαση της νόσου, φυσιολογικοποιεί την μυϊκή ισχύ, περιορίζει τον κίνδυνο των μακροπρόθεσμων επιπλοκών, όπως οι ασβεστώσεις, και βοηθά στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών (Niakan E et al, 1980; Miller L et al, 1992; Fisler RE et al, 2002; Ramanan AV et al, 2005].
Σε ασθενείς με JDM και δερματικά έλκη ή/και δυσφαγία, σε συνδυασμό με ενδοφλέβιες εγχύσεις μεθυλπρεδνιζολόνης, βελτίωσε την έκβαση της νόσου [Al-Mayouf et al, 2000].
Μετά την διακοπή της η νόσος αναζωπυρώνεται, ένδειξη ότι η μεθοτρεξάτη έχει κατασταλτική μάλλον, παρά θεραπευτική, δράση (Miller L et al, 1992). 

  • Η μεθοτρεξάτη είναι ο συχνότερα χρησιμοποιούμενος ανοσοκατασταλτικός παράγοντας στη θεραπεία της JDM.
  • Πάντως, δεν έχουν γίνει αναδρομικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και οι ενδείξεις για την χρήση της στην JDM προέρχονται μόνον από μελέτες παρατήρησης

Νεανικός συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

    Βελτιώνει την νεφρική προσβολή και μερικές από τις εξωνεφρικές εκδηλώσεις του ΣΕΛ (Walz Leblanc BA et al, 1994; Valesini G et al, 1994; Wise CM et al, 1996).  
    Σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή/και κυκλοφωσφαμίδη, μπορεί να επιτρέψει την μείωση της δόσης της κορτιζόνης και την οριστική διακοπή της κυκλοφωσφαμίδης (Abud-Mendoza C et al, 1993).

Εκδηλώσεις νεανικού ΣΕΛ που εχουν ανταποκριθεί σε χαμηλές εβδομαδιαίες δόσεις μεθοτρεξάτης (5-10 mg/εβδομάδα) :

    Αρθρίτιδα
    Εξάνθημα
    Προσβολή νεφρών - ΚΝΣ  
    Πορφύρα/θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα
    Πλευρομυοκαρδίτιδα
    Σπασμοί

ΣΥΣΤΑΣΗ :

    Η μεθοτρεξάτη, αν και η αποτελεσματικότητά της δεν έχει εκτιμηθεί επαρκώς στο νεανικό ΣΕΛ, μπορεί να είναι αποτελεσματική εάν προστεθεί στην θεραπεία με πρεδνιζόνη ή/και κυκλοφωσφαμίδη, ιδιαίτερα στην αρθρίτιδα και το εξάνθημα, σε ασθενείς με σοβαρή, ανθεκτική νόσο, ή να βοηθήσει στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών. 

Σκληροδερμία  

Η μεθοτρεξάτη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία του νεανικού τοπικού σκληροδέρματος (Uziel Y et al, 2000; Fitch PG et al, 2006).
Σε συνδυασμό με μεγάλες δόσεις πρεδνιζόνης (2 mg/kg/24ωρο) βελτιώνει τις γαστρεντερικές και δερματικές εκδηλώσεις της συστηματικής σκληροδερμίας .

Ψωριασική αρθρίτιδα

Η μεθοτρεξάτη βελτιώνει το ψωριασικό εξάνθημα ή/και την αρθρίτιδα (Kumar B et al, 1994; Kalla G and Goyal A, 1996; Singsen BH and Goldbach-Mansky R, 1997; Hillson JL and Furst DE, 1997)

Άλλες σπονδυλαρθροπάθειες  που έχουν ανταποκριθεί στη μεθοτρεξάτη :

    Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
    Εντεροπαθητική αρθρίτιδα. 
    Επίμονη αντιδραστική αρθρίτιδα (Singsen BH and Goldbach-Mansky R, 1997)  
    Σύνδρομο Reiter (Singsen BH and Goldbach-Mansky R, 1997)

Κοκκιωμάτωση Wegener

Ο συνδυασμός της μεθοτρεξάτης με πρεδνιζόνη είναι αποτελεσματικός στη νεανική κοκκιωμάτωση Wegener (Gottlieb BS et al, 1996).   

Νόσος Kawasaki

Η μεθοτρεξάτη είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με νόσο Kawasaki ανθεκτική σε ΕΦ εγχύσεις ανοσοσφαιρίνης (Ahn SY and Kim DS, 2005).

Πορφύρα Henoch-Schonlein

Η μεθοτρεξάτη βοηθά στη μείωση της δόσης της κορτιζόνης (Rettig P and Cron RQ, 2003).

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ

H μεθοτρεξάτη είναι γενικά καλά ανεκτή στα παιδιά και ίσως περισσότερο απ’ ό, τι στους ενήλικες με ΡΑ, αν και έχει μερικές δυνητικά σοβαρές επιπλοκές. Κατά τον Reiff (Reiff A et al, 1995), oι επιπλοκές της είναι παρόμοιες με των ΜΣΑΦ και πιθανώς δοσοεξαρτώμενες.
Κατ΄άλλους, η τοξικότητα της μεθοτρεξάτης σχετίζεται περισσότερο με την διάρκεια της έκθεσης, παρά με την δόση του φαρμάκου (Wallace CA, 1998).
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της μεθοτρεξάτης είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές, παρατηρούμενες στο 13% των ασθενών (Jennifer EW and Norman TI, 2005).

Άλλες, συχνές, επιπλοκές της μεθοτρεξάτης  :

    Αλωπεκία
    Ανοσοκαταστολή
    Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθων λεμφοϋπερπλαστικών νοσημάτων
    Ελκη του βλεννογόνου του στόματος
    Εξανθήματα
    Ηπατοτοξικότητα
    Κεφαλαλγία
    Μεταβολές της διάθεσης
    Παγκυτταροπενία
    Πεπτικό έλκος
    Πνευμονική νόσος
Οι περισσότερες από τις επιπλοκές αυτές είναι ήπιες και αναστρέψιμες.

Ηπατοτοξικότητα

Η ηπατοτοξικότητα είναι μία από τις δυνητικά σοβαρές επιπλοκές της μεθοτρεξάτης, αλλά ο ακριβής μηχανισμός της δεν είναι γνωστός [West SG et al, 1997]. Πάντως, ο κίνδυνος της ηπατοτοξικότητας από την μεθοτρεξάτη στα παιδιά είναι μικρότερος απ΄ό,τι στους ενήλικες, δεδομένου ότι τα παιδιά έχουν λιγότερες συνυπάρχουσες παθολογικές καταστάσεις και λιγότερους επιβαρυντικούς παράγοντες, όπως η χρήση οινοπνεύματος.
Οξείες, αλλά ήπιες, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας παρατηρούνται στο 9% περίπου των παιδιών που θεραπεύονται με χαμηλές δόσεις μεθοτρεξάτης [Singsen BH and Goldbach-Mansky R, 1997]. Τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων μπορεί να αυξηθούν 2-3 φορές πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια. Πάντως, στην πλειοψηφία τους, η αύξηση αυτή είναι παροδική και συνήθως επιστρέφει σε φυσιολογικά όρια μέσα σε 2-3 εβδομάδες.
Η ηπατοτοξικότητα είναι δύσκολο να εκτιμηθεί κατά πόσον οφείλεται στη μεθοτρεξάτη, δεδομένου ότι οι ασθενείς που θεραπεύονται με μεθοτρεξάτη συχνά παίρνουν και ΜΣΑΦ ή άλλα αντιρευματικά φάρμακα (π.χ. βιολογικούς παράγοντες), τα οποία μπορεί να συμβάλλουν στην αύξηση των τρανσαμινασών.
Η πιθανότητα ανάπτυξης μακροπρόθεσμης ηπατικής βλάβης (ίνωσης ή κίρρωσης) από την μακροχρόνια χρήση της μεθοτρεξάτης στα παιδιά είναι ανησυχητική, αν και έχουν αναφερθεί μερικές μόνο περιπτώσεις ηπατικής ίνωσης και καμμία περίπτωση κίρρωσης σε παιδιά με ΝΙΑ θεραπευόμενα με μεθοτρεξάτη (Kugathasan S et al, 1996; Hashkes PJ et al, 1997). 
Αρκετές μικρές μελέτες δεν έχουν δείξει σοβαρές ανωμαλίες στη βιοψία του ήπατος παιδιών με ΝΙΑ θεραπευόμενων με μεθοτρεξάτη επι 2.3-6 χρόνια (Wallace CA, 1998; Wallace CA, 2006).

  • Η μακροπρόθεσμη ηπατοτοξικότητα της μεθοτρεξάτης στα παιδιά με  ΝΙΑ δεν έχει διευκρινισθεί, δοθέντος ότι έχουν γίνει λίγες μόνο ηπατικές βιοψίες σε παιδιά θεραπευόμενα με μεθοτρεξάτη, συγκριτικά με τους ενήλικες.
  • Οι διαδοχικές βιοχημικές διαταραχές συνδέονται σημαντικά με την κλίμακα Roenigk και την ύπαρξη ηπατικής ίνωσης, γι’ αυτό και οι οδηγίες για την παρακολούθηση της ηπατοτοξικότητας σε ασθενείς με ΡΑ που θεραπεύονται με μεθοτρεξάτη ισχύουν και για τα παιδιά με ΝΙΑ (Hashkes PJ et al, 1999). 

Αιματολογικές επιπλοκές

Αιματολογικές επιπλοκές είναι σπάνιες με την χρήση της μεθοτρεξάτης. Οι κυριότερες είναι μακροκυτταρική αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία και παγκυτταροπενία [Cassidy JT et al, 2005].
Η συχνότητά τους στους ενήλικες είναι 1-3%, ενώ στα παιδιά είναι σπάνιες [Niehues T and Lankisch P, 2006]. Η καταστολή του μυελού των οστών, εάν είναι ήπια, συνήθως αποκαθίσταται αυτομάτως σε διάστημα 2 εβδομάδων [Cassidy JT et al, 2005].

Κακοήθη νοσήματα

Η συσχέτιση της μεθοτρεξάτης με κακοήθη νοσήματα παραμένει αμφιλεγόμενη. Μερικά παιδιά με ΝΙΑ θεραπευόμενα με μεθοτρεξάτη έχουν αναπτύξει Hodgkin και μη-Hodgkin λέμφωμα [Padeh S et al, 1997; Londino AV Jr et al, 1998; Takeyama J et al, 2006].

Γεννητικό σύστημα

Η μεθοτρεξάτη δεν έχει βλαπτικές δράσεις στη γοναδική λειτουργία και στην αναπαραγωγή. Πάντως, τόσο οι άρρενες, όσο και οι θήλεις πρέπει να περιμένουν 3 τουλάχιστον μήνες μετά την διακοπή της μεθοτρεξάτης πριν επιχειρήσουν να τεκνοποιήσουν γιατί η μεθοτρεξάτη έχει δυνητικά τερατογόνο δράση (Wallace CA, 2006).

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ

Απο το ΓΕΣ (11.9%) 

    Ανορεξία  
    Γαστρικό έλκος 
    Κοιλιακά ενοχλήματα και ναυτία (οι συχνότερες γαστρεντερικές επιπλοκές)  
    Στοματίτιδα/έλκη στόματος (3.2%)

Απο το ήπαρ

    Ινωση (σπάνια) (Graham LD et al, 1992; Hashkes PJ et al, 1999).
    Σοβαρή ηπατίτιδα, σ΄ένα παιδί με ΝΙΑ θεραπευόμενο με ναπροξένη (Ting TV and Hashkes PJ, 2007)
    Τρανσαμινασαιμία. Υποχωρεί με την διακοπή ή με την χορήγηση της μεθοτρεξάτης σε χαμηλότερη δόση, μετά από προσωρινή διακοπή της.

Απο το αναπνευστικό σύστημα

    Διαταραχές πνευμονικής λειτουργίας (Camiciottoli G et al, 1998).
    Πνευμονίτιδα (Wallace CA, 1998; Cron RQ et al, 1998).

Λοιμώξεις

Είναι πολύ ασυνήθιστες σε παιδιά με ΝΙΑ θεραπευόμενα με μικρές εβδομαδιαίες δόσεις μεθοτρεξάτης.

    Ανεμευλογία (Graham L et al, 1992)
    Έρπητας ζωστήρας (Graham L et al, 1992)
    Ιστοπλάσμωση (Hunstad DA and French AR, 2007; Kleiman MB et al, 2007)
    Λοίμωξη στο σημείο της εισόδου καθετήρα Hickman (Graham L et al, 1992)
    Μονοπυρήνωση (Graham L et al, 1992)
    Οστεομυελίτιδα (Graham L et al, 1992)
    Παρονυχία του μεγάλου δακτύλου του ποδιού (Singsen BH and Goldbach-Mansky R, 1997) 
    Υποτροπιάζουσα κυτταρίτιδα (Graham L et al, 1992)

Απο το αιμοποιητικό σύστημα

    Ηωσινοφιλία
    Λευκοπενία (Halle F and Prieur A, 1991)  
    Μακροκυτταρική αναιμία (Graham L et al, 1992)
    Σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων, σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ (Ravelli A et al, 1996) και δερματομυοσίτιδα (Sterba G et al, 2004)

Απο το δέρμα - εξαρτήματα

    Αλωπεκία
    Επιταχυνόμενη οζιδίωση. Έχει περιγραφεί σε παιδιά με πολυαρθρική οροθετική και συστηματική ΝΙΑ (Muzaffer MA et al, 1996; Falcini F et al, 1997; Agarwal V et al, 2004). Τα οζίδια μπορεί να υποχωρήσουν με την διακοπή ή/και παρά την συνέχιση της μεθοτρεξάτης ή με την χορήγηση υδροξυχλωροκίνης (Berris B et al, 1995). 

Απο το ΚΝΣ

    Κεφαλαλγίες
    Μεταβολές της διάθεσης
    Αλλαγή των χαρακτήρων του ύπνου
    Ευερεθιστότητα
    Κόπωση
    Μειωμένη σχολική απόδοση

Κακοήθη νεοπλάσματα

    Λεμφώματα συνδεόμενα με EBV (Kamel OW et al, 1993; Bittar B and Rose CD, 1995)  
    Λέμφωμα Hodgkin (Kamel OW et al, 1996; Padeh S et al, 1997).  
    Μη-Hodgkin λέμφωμα (Cleary AG et al, 2002)
    Στα παιδιά με ρευματικά νοσήματα, η μεθοτρεξάτη, χορηγούμενη σε μικρές έως μέτριες δόσεις per os, υποδόρια ή ενδομυϊκά, δεν φαίνεται να συνδέεται με αυξημένη συχνότητα κακοήθων νοσημάτων.

Άλλες

    Συστηματική αγγειίτιδα (Yoruk A et al, 2002)

ΔΟΣΕΙΣ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗΣ

Στα παιδιά, σε αντίθεση με τους ενήλικες, η δόση της μεθοτρεξάτης συνήθως προσδιορίζεται με βάση την επιφάνεια, και όχι το βάρος, του σώματος, γιατί έτσι υπολογίζεται ακριβέστερα στα αναπτυσσόμενα παιδιά (Royal College of Nursing , 2004).
Η μεθοτρεξάτη, επειδή αποβάλλεται από το σώμα ταχύτερα στα παιδιά απ΄ ό,τι στους ενήλικες, είναι καλύτερα ανεκτή στα παιδιά σε πολύ μεγαλύτερες δόσεις. Πολλά παιδιά με ανθεκτική ΝΙΑ έχουν θεραπευθεί με μεθοτρεξάτη σε δόσεις 20-25 mg/m2/εβδομαδιαίως (Ramanan AV et al, 2003).
Σε τυχαιοποιημένη μελέτη ασθενών με πολυαρθρική ΝΙΑ που δεν ανταποκρίθηκαν στη βασική δόση μεθοτρεξάτης (10 mg/m2/εβδομάδα) μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης σε μέσες δόσεις (15 mg/ m2/ εβδ. ) συγκριτικά με υψηλές δόσεις (έως 30 mg/m2/ εβδομάδα). Στη μελέτη αυτή η αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης κορυφώθηκε όταν η δόση της έφθασε τα 15 mg/m2/εβδομάδα, ενώ η περαιτέρω αύξηση της δόσης της δεν προσέφερε κανένα επι πλέον όφελος (Ruperto N and Martini A, 2004).

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Per os, υποδόρια και ενδομυική οδός

    Συνήθης δόση έναρξης : 10-15 mg/m2/1 φορά/εβδομάδα  
    Μέγιστη δόση : 25 mg/m2/1 φορά την εβδομάδα.

Παράδειγμα δοσολογικού σχήματος : Αρχική δόση 10 mg/m2/εβδομάδα, αυξανόμενη μέχρι 15 mg/m2 /εβδομάδα [Cassidy JT et al, 2005], εφάπαξ ή σε 2 διηρημένες δόσεις (π.χ. 5 mg Κυριακή πρωί – 5 mg Κυριακή βράδυ). Σε μακροχρόνιες ή ανθεκτικές περιπτώσεις έχουν χορηγηθεί μεγαλύτερες δόσεις (20-25 ή και έως 50 mg/m2 ή 1 mg/kg/εβδομάδα), χωρίς σοβαρές βραχυπρόθεσμες επιπλοκές , αλλά ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα δόσεων >15 mg/m2 δεν υπάρχουν (Ruperto N et al, 2004)

Η μεθοτρεξάτη μπορεί να χορηγηθεί per os, υποδόρια, ενδοφλέβια ή ενδομυικά. Η δόση της δεν μεταβάλλεται με την οδό χορήγησης.
Η per os και η υποδόρια οδός είναι οι συχνότερα χρησιμοποιούμενες.
Η υποδόρια οδός έχει μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα από την per os, ιδιαίτερα σε μεγαλύτερες δόσεις (Tukova G et al, 2009). Εάν γίνει καλά ανεκτή, η υποδόρια οδός προτιμάται της per os.
Η ενδομυική ένεση της μεθοτρεξάτης είναι περισσότερο επώδυνη από την υποδόρια και δεν συνιστάται.
Η per os χορηγούμενη μεθοτρεξάτη πρέπει να λαμβάνεται πριν από το φαγητό δεδομένου ότι οι τροφές μειώνουν την βιοδιαθεσιμότητά της.

Ενδοφλέβια οδός

    Δόση 1.1 mg/kg/εβδομάδα (εύρος 0.9-1.9 mg/kg/εβδ.). 
    Η αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης στην αρθρίτιδα είναι μεγαλύτερη όταν τα επίπεδα της στον ορό 1 ώρα μετά την χορήγησή της ανέρχονται σε 6 Χ 10-7 Μ και η δόση της, σε <0.3 mg/kg/ εβδ. (Wallace CA et al, 1989) 

Συμπληρωματική χορήγηση φυλλικού οξέος

Η ανεπάρκεια του φυλλικού οξέος φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των ανεπιθύμητων ενεργειών της μεθοτρεξάτης, γι΄ αυτό και οι περισσότεροι Παιδο - Ρευματολόγοι χορηγούν συμπληρωματικό φυλλικό οξύ για την πρόληψη ή θεραπεία των επιπλοκών της. Πάντως, αν και στους ενήλικες φαίνεται ότι το φυλλικό οξύ μπορεί να περιορίσει ή προλάβει τις ανεπιθύμητες ενέργειες της μεθοτρεξάτης (Prey S and Paul C, 2008), παρόμοιες ενδείξεις στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν υπάρχουν. Ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης της μεθοτρεξάτης, το φυλλικό οξύ χορηγείται σε δόση 1-2 mg per os qd, και το φυλλινικό οξύ, 2.5-5 mg per os q/εβδομάδα. Η συνήθης δόση είναι 5 mg per os/εβδομάδα (σε διαφορετική ημέρα από την εβδομαδιαία χορήγηση της μεθοτρεξάτης) ή 1 mg per os καθημερινά.
Η συμπληρωματική χορήγηση φυλλικού οξέος μπορεί να περιορίσει τις γαστρεντερικές και βλεννογονοδερματικές επιπλοκές της μεθοτρεξάτης, χωρίς όμως να μειώσει τις θεραπευτικές της δράσεις. Πάντως, υπάρχουν αρκετές διαφορετικές απόψεις όσον αφορά την ιδανική δόση και την συχνότητα χορήγησης του φυλλικού οξέος το οποίο απαιτείται για την εξουδετέρωση των ανεπιθύμητων ενεργειών και τις πιθανές επιπτώσεις τους στην αποτελεσματικότητα της μεθοτρεξάτης (Ortiz S et al, 1998).

Μία προσέγγιση είναι να χορηγηθεί συμπληρωματικό φολικό οξύ καθημερινά σε όλα τα παιδιά που αρχίζουν θεραπεία με μεθοτρεξάτη από το στόμα ή υποδόρια.  Άλλες επιλογές είναι :

1.   Να μην χορηγηθεί φολικό οξύ, εκτός εάν ο ασθενής αναπτύξει επιπλοκές, όπως στοματικά έλκη
2.   Να μην χορηγηθεί φυλλικό οξύ την ίδια ημέρα/ή μετά την χορήγηση της μεθοτρεξάτη ς και
3.   Να χορηγηθεί 2.5-5 φυλλικό οξύ 1 φορά την εβδομάδα 2 ημέρες μετά την χορήγηση της μεθοτρεξάτης.

Διάρκεια θεραπείας με μεθοτρεξάτη

Ο κατάλληλος χρόνος για την διακοπή της μεθοτρεξάτης σε παιδιά με ΝΙΑ που έχουν επιτύχει πλήρη έλεγχο της νόσου με την θεραπεία δεν έχει προσδιορισθεί. Πάντως, η μεθοτρεξάτη συνιστάται να συνεχίζεται επί πολλούς μήνες έως χρόνια μετά την ύφεση της νόσου, γιατί, εάν διακοπεί ενωρίτερα, οδηγεί σε έξαρση της νόσου στο 30-50% των ασθενών μέσα σε διάστημα 6 μηνών (Ravelli A et al, 1995; Beth SG et al, 1997; Ravelli A and Martini A, 2000; Cassidy JT and Petty RE, 2001).
Αλλοι συνιστούν η μεθοτρεξάτη να συνεχίζεται μετά την κλινική ύφεση της νόσου κάθε εβδομάδα (Ravelli A et al, 1995) ή κάθε 2 εβδομάδες (Cimaz R et al, 1996) και να διακόπτεται εφ΄ όσον η νόσος είναι σε ύφεση επί ένα συνεχή χρόνο, για να προληφθούν οι μακροπρόθεσμες επιπλοκές της (Iliowite NT, 2002)
Τελικά φαίνεται ότι η παραμένουσα, παρά την θεραπεία, φλεγμονή του υμένα είναι αυτή που καθορίζει την συχνότητα των εξάρσεων μετά την διακοπή της μεθοτρεξάτης (Foell D et al, 2004).

ΚΛΙΝΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ - ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με μεθοτρεξάτη πρέπει να γίνεται σχολαστικός κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος.
Οι ασθενείς που επιλέγονται για θεραπεία με μεθοτρεξάτη πρέπει να έχουν φυσιολογικό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, αιμοπετάλια >150. 000 και αιμοσφαιρίνη, >10 gr .

ΠΡΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Παρακλινικές εξετάσεις  

    Γενική αίματος
    Γενική ούρων
    Αιμοπετάλια
    Λευκά αιμοσφαίρια
    γGT  
    Αλκαλική φωσφατάση
    Τρανσαμινάσες ορού
    Χολερυθρίνη ορού
    Ουρία-κρεατινίνη ορού

Δερμοαντίδραση Mantoux

    Σε ασθενείς με μεγάλο κίνδυνο ανάπτυξης φυματίωσης.

Εμβολιασμοί

    Εμβολιασμοί κατά της ανεμευλογίας εάν δεν έχουν γίνει συνιστάται να γίνονται προθεραπευτικά, εάν η συστηματική ανοσοκαταστολή μπορεί να καθυστερήσει
    Εμβολιασμοί κατά της ιλαράς.

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ  ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

    Επανάληψη των παραπάνω εργαστηριακών εξετάσεων κάθε 4 εβδομάδες τους πρώτους 2-3 μήνες και μετά, κάθε 4-6 εβδομάδες σ’ όλη την διάρκεια της θεραπείας.
    Έλεγχος για δύσπνοια, βήχα, πυρετό, συστηματικά συμπτώματα, εξάνθημα, στοματίτιδα ή γαστρεντερικά ενοχλήματα σε κάθε επίσκεψη του ασθενούς. 

Πρόβλημα

    SGOT ή SGPT > 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων ή ανεξήγη πτώση της λευκωματίνης
    Λευκά αιμοσφαίρια <3.0Χ109/L (ή σταθερή πτώση)
    Ουδετερόφιλα <1.5Χ109/L (ή σταθερή πτώση)
    Λεμφοκύτταρα 0.5Χ109/L (ή σταθερή πτώση)
    Αιμοπετάλια <150Χ109/L (ή σταθερή πτώση)

Σύσταση

    Εάν εμφανισθούν οι παραπάνω επιπλοκές διακόψτε την μεθοτρεξάτη και επανάλαβετε εν ευθέτω χρόνω τις εργαστηριακές εξετάσεις
    Μπορεί να χρειασθεί μείωση της δόσης ή, σπανιότερα, διακοπή του φαρμάκου
    Μην διακόψετε απότομα την μεθοτρεξάτη, γιατί η νόσος μπορεί να υποτροπιάσει
    Αναζητήστε άλλα, συχνότερα, αίτια των παθολογικών αυτών ευρημάτων. Π.χ. η αύξηση των ηπατικών ενζύμων μπορεί να οφείλεται σε παράγοντες άλλους εκτός της μεθοτρεξάτης (Tukova J et al, 2009) ή, όπως συμβαίνει συχνά, σε ενδογενείς λοιμώξεις (Ortiz-Alvarez O et al, 2004).

Πρόβλημα

    Νέα ή επιδεινούμενη ανεξήγητη δύσπνοια ή βήχας

Σύσταση

    Διακόψτε προσωρινά την μεθοτρεξάτη και διερευνήστε τα αίτια

Πρόβλημα

    Αύξηση της κρεατινίνης (ελάττωση της κάθαρσης κρεατινίνης)

Σύσταση

    Συμβουλευθείτε Παιδο-Νεφρολόγο
    Μείωση της δόσης ή, σπάνια, διακοπή του φαρμάκου

Πρόβλημα

    Εξάνθημα ή ανεξήγητοι μώλωπες
    Πυρετός >38.5ο C
    Επαφή με ανεμευλογία

Σύσταση

    Εξέταση από ειδικούς πριν από την συνέχιση της μεθοτρεξάτης.

ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : Η μεθοτρεξάτη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στα νεογνά.

Παιδιά : Η μεθοτρεξάτη μπορεί να χορηγηθεί στα ρευματικά νοσήματα της παιδικής ηλικίας (όπως π.χ. στη ΝΙΑ), αν και η ασφάλεια και αποτελεσματικότητά της στα νοσήματα αυτά δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Κύηση : Η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται στη διάρκεια της κύησης, δοθέντος ότι μπορεί να προκαλέσει τον θάνατο του εμβρύου και συγγενείς ανωμαλίες . Η κύηση πρέπει να αποφεύγεται τουλάχιστον 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με μεθοτρεξάτη στους άνδρες και έναν ωορρηκτικό κύκλο, στις γυναίκες.Ακόμα, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, εκτός εαν αυτές ακολουθούν επαρκή αντισυλληπτικά μέτρα και το αναμενόμενο όφελος υπερφαλαγγίζει τους κινδύνους.

Γαλουχία : Η μεθοτρεξάτη, αν και εισδύει σε πολύ μικρές ποσότητες στο μητρικό γάλα, αντενδείκνυται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Εξασθένηση ανοσίας : Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς με ενεργό λοίμωξη και συνήθως αντενδείκνυται σε πάσχοντες από σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας.

Εμβολιασμοί : Μπορεί να αποδειχθούν αναποτελεσματικοί σε ασθενείς θεραπευόμενους με μεθοτρεξάτη. Εμβολιασμοί με ζώντες ιούς γενικά δεν συνιστώνται. Μερικοί ασθενείς θεραπευόμενοι με μεθοτρεξάτη ανέπτυξαν διάχυτες λοιμώξεις μετά από εμβολιασμό κατά της ευλογιάς και υπογαμμασφαιριναιμία.

Πλευριτικές συλλογές – ασκίτης : Εάν οι συλλογές είναι μεγάλες, πρέπει να παροχετεύονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με μεθοτρεξάτη και να παρακολουθούνται τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα.

Δερματικές αλλοιώσεις : Σε ασθενείς με ψωρίαση θεραπευόμενους με μεθοτρεξάτη, οι ψωριασικές αλλοιώσεις μπορεί να επιδεινωθούν εάν εκτεθούν σε υπεριώδη ακτινοβολία.Η δερματίτιδα από ακτινοβολία και τα ηλιακά εγκαύματα μπορεί να αναζωπυρωθούν στη διάρκεια της θεραπείας με μεθοτρεξάτη.

Αιματολογικές επιπλοκές : Η μεθοτρεξάτη δεν συνιστάται ή πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με κακοήθη νοσήματα ή προϋπάρχουσα καταστολή του μυελού. Εάν τα κύτταρα του περιφερικού αίματος σημειώσουν απότομη πτώση, η μεθοτρεξάτη πρέπει να διακόπτεται.

Νεφρική ανεπάρκεια : Η μεθοτρεξάτη αποβάλλεται βραδέως, γι΄αυτό και πρέπει να χορηγείται με εξαιρετική προσοχή και σε μικρότερες δόσεις.

Ηπατοτοξικότητα : Η μεθοτρεξάτη συχνά προκαλεί απότομη αύξηση των ηπατικών ενζύμων, η οποία είναι συνήθως παροδική και ασυμπτωματική. Σε αντίθεση με τους ενήλικες, στα παιδιά σπάνια επιπλέκεται με ηπατική ίνωση, ενώ κίρρωση δεν έχει αναφερθεί. Επίμονες διαταραχές των ηπατικών λειτουργικών δοκιμασιών ακριβώς πριν από την χορήγηση της μεθοτρεξάτης ή/και ελάττωση των επιπέδων της λευκωματίνης του ορού μπορεί να προμηνύουν σοβαρή ηπατοτοξικότητα και απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση. Οι ενήλικες που παίρνουν μεθοτρεξάτη επί 5 συνεχή χρόνια ή έχουν πάρει αθροιστική δόση 1.5 gr πιθανώς χρειάζονται ηπατική βιοψία. Στα παιδιά, ο χρόνος εκτέλεσης ηπατικής βιοψίας δεν έχει προσδιορισθεί.

Πνευμονοτοξικότητα : Στα παιδιά, οι πνευμονικές επιπλοκές της μεθοτρεξάτης, ιδιαίτερα η πνευμονίτιδα, είναι πολύ σπάνιες (Cron RQ et al, 1998). Εάν εμφανίσουν πνευμονικά συμπτώματα (ιδιαίτερα ξηρό, μη παραγωγικό, βήχα) ή μη ειδική πνευμονίτιδα πρέπει να διακόπτουν το φάρμακο και να ελέγχονται με προσοχή. Η πνευμονίτιδα από μεθοτρεξάτη εκδηλώνεται τυπικά με πυρετό, βήχα, δύσπνοια, υποξαιμία και πνευμονικές διηθήσεις στην απλή ακτινογραφία και πρέπει να διαχωρίζεται από πνευμονικές λοιμώξεις.

Γαστρεντερικά νοσήματα : Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς με πεπτική ελκωτική νόσο ή ελκώδη κολίτιδα.

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

    Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο από ειδικούς γιατρούς, με γνώσεις και εμπειρία στη χρήση των αντιμεταβολιτών
    Η μεθοτρεξάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε καταστάσεις που μπορεί να μειώσουν την νεφρική της αποβολή (π. χ. αφυδάτωση λόγω γαστρεντερίτιδας ή πυρετού, ελάττωση νεφρικής διάχυσης λόγω υπο-ογκαιμίας, μειωμένης καρδιακής εξόδου ή απότομης διακοπής των κορτικοειδών, κ.ά.)
    Η μεθοτρεξάτη συνιστάται να διακόπτεται στη διάρκεια οξέων λοιμώξεων και πριν και μετά από χειρουργικές επεμβάσεις.  
    Oι ασθενείς που έχουν έλθει σε επαφή με πάσχοντες από ανεμευλογία ή πάσχουν από φλυκταινώδη ή φυσαλιδώδη νόσο συνιστάται να αποφεύγουν την εβδομαδιαία δόση της μεθοτρεξάτης.  
    Οι περισσότερες επιπλοκές της μεθοτρεξάτης είναι αναστρέψιμες, εάν ανιχνευθούν πρόωρα. Εάν εμφανισθούν, η μεθοτρεξάτη πρέπει να μειώνεται σε δόση ή να διακόπτεται και να εφαρμόζονται κατάλληλα μέτρα για την αντιμετώπισή τους. Εάν χρειάζεται, μπορεί να χορηγηθεί λευκοβορίνη.
    Η επαναχορήγηση της μεθοτρεξάτης, εάν θεωρηθεί απαραίτητη, πρέπει να γίνεται με προσοχή και με αυξημένη επιφυλακή για πιθανή υποτροπή των επιπλοκών.
    Οι υποψήφιοι για θεραπεία με μεθοτρεξάτη πρέπει να ενημερώνονται για το δυνητικό όφελος και τους κινδύνους με την χρήση του φαρμάκου και τις πιθανές επιπτώσεις της στην αναπαραγωγή.

ΠΡΟΣΟΧΗ :

  • Ο θεράπων ιατρός, όσο και ο φαρμακοποιός που εκτελεί την συνταγή, πρέπει να τονίζει και να θυμίζει στους ασθενείς ότι η μεθοτρεξάτη πρέπει να λαμβάνεται μόνο 1 ή 2 ημέρες την εβδομάδα, ενώ η κατά λάθος καθημερινή χορήγησή της μπορεί να έχει σοβαρές συνέπειες, ακόμα και τον θάνατο.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

  • Η μεθοτρεξάτη είναι ένα αποτελεσματικό και σχετικά ασφαλές φάρμακο στη θεραπεία της ΝΙΑ. Επειδή έχει καλό και ευέλικτο δοσολογικό σχήμα (1-2 φορές εβδομαδιαίως) εξασφαλίζει πολύ καλή συνεργασία με τον άρρωστο  
  • Εάν χορηγηθεί πρώιμα σε ασθενείς με ΝΙΑ καθυστερεί ή αναστέλλει τις αρθρικές αλλοιώσεις και επομένως βελτιώνει την ποιότητα της ζωής. Η υποδόρια οδός είναι περισσότερο αποτελεσματική γιατί έχει καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
  • Η μεθοτρεξάτη συνδέεται με ορισμένες δυνητικά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, γι΄αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται κάτω από παρακολούθηση με τακτικές εργαστηριακές εξετάσεις και στενή κλινική εποπτεία από γιατρούς εξοικειωμένους με την χρήση της και την αντιμετώπιση των επιπλοκών της. Εάν δεν υπάρχουν αυτές οι προϋποθέσεις, η χρήση της δεν συνιστάται στα ρευματικά νοσήματα της παιδικής ηλικίας

Τελευταία ενημέρωση 14/3/12