Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Μαννοσίδωση (Mannosidosis)

Α-ΜΑΝΝΟΣΙΔΩΣΗ (alpha-mannosidosis)

Κάτω από την ονομασία α-μαννοσίδωση περιλαμβάνονται 2 διαφορετικοί γονότυποι : η α-μαννοσίδωση και η β-μαννοσίδωση. Η α-μαννοσίδωση (OMIM 248500) πρωτοπεριγράφηκε το 1967 από τον Ockermann (Ockermann PA, 1967). Είναι ένα κληρονομικό λυσοσωμικό νόσημα θησαυρισμού, χαρακτηριζόμενο από ανωμαλίες του προσώπου και του σκελετού, διανοητική καθυστέρηση, ανοσοανεπάρκεια και βαρηκοΐα, και μεταβιβαζόμενο σύμφωνα με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα κληρονομικότητας (Vidgoff J et al, 1977).

Οι κλινικές εκδηλώσεις της μαννοσίδωσης κυμαίνονται από ήπιες έως σοβαρές (Autio S et al, 1982; Bennet JK et al, 1995) :

  • Ανοσοανεπάρκεια (εκδηλούμενη με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, ιδιαίτερα την 1η δεκαετία της ζωής)
  • Σκελετικές ανωμαλίες (ήπια έως μέτρια πολλαπλή δυσόστωση, σκολίωση, παραμορφώσεις του στέρνου)
  • Ιδιόμορφο προσωπείο (ευμεγέθης κεφαλή με προβολή του μετώπου, κυκλοτερείς οφρύες, επιπέδωση ρινικής γέφυρας, μακρογλωσσία, αραιά μεσοδόντια διαστήματα, προγναθισμός, ήπιος στραβισμός)
  • Βαρηκοΐα (μέτρια έως σοβαρή νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής)
  • Προοδευτική εξασθένηση των διανοητικών λειτουργιών και ψυχωσικά επεισόδια

Τα παιδιά με α-μαννοσίδωση γεννιούνται συνήθως φυσιολογικά  στην όψη, αλλά η κατάστασή τους χειροτερεύει προοδευτικά. Μερικά γεννιούνται με ιπποποδία της ποδοκνημικής ή αναπτύσσουν υδροκέφαλο τον 1ο χρόνο της ζωής (Halperin JJ et al, 1984; Malm D and Nilssen O, 2006). Ακόμα, συχνά έχουν διαταραχές της κινητικής λειτουργίας, όπως μυική αδυναμία και αταξία.

ΣΥΝΩΝΥΜΑ

  • Ανεπάρκεια λυσοσωμικής α-D-μαννοσιδάσης
  • Ανεπάρκεια α-μαννοσιδάσης B

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η α-μαννοσίδωση είναι ένας τύπος ολιγοσακχαρίδωσης οφειλόμενος σε μεταλλάξεις του γονιδίου ΜΑΝ2Β1 (LAMAN), το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19 (19p13.2-p13.11) και κωδικοποιεί την λυσοσωμική α-μαννοσιδάση (Wakamatsu N et al, 1997; Riise HM et al, 1997).

Το γονίδιο ΜΑΝ2Β1 εκφράζεται κυρίως στους πνεύμονες, το πάγκρεας, τα περιφερικά λευκά αιμοσφαίρια και τους νεφρούς (Liao YF et al, 1996; Nilssen O et al, 1997). Στο ΚΝΣ, η κύρια έκφρασή του λαμβάνει χώρα στο μεσολόβιο και τον νωτιαίο μυελό, και, πολύ λιγότερο, στην παρεγκεφαλίδα, τον γλοιό του εγκεφάλου, τον μετωπιαίο λοβό και τους κροταφικούς λοβούς (Nilssen O et al, 1997).

Στη διάρκεια της φυσιολογικής εναλλαγής και του καταβολισμού οι γλυκοπρωτεΐνες καταναλίσκονται από τις πρωτεϊνάσες και τις γλυκοσιδάσες μέσα στα λυσοσώματα. Τα ένζυμα αυτά αποδομούν τις γλυκοπρωτεΐνες σε κλάσματα αρκετά μικρά, ώστε να αποβληθούν ή μεταφερθούν στο κυτοσόλιο για επαναχρησιμοποίηση.

Η λυσοσωμική α-μαννοσιδάση είναι μία μείζων εξογλυκοσιδάση, απαραίτητη για τον καταβολισμό των Ν-συνδεόμενων υδατανθράκων, οι οποίοι απελευθερώνονται στην διάρκεια της εναλλαγής των γλυκοπρωτεϊνών. Η έλλειψη ή ανεπάρκειά της οδηγεί σε πολυσυστηματική άθροιση άπεπτου υλικού στα λυσοσώματα, δηλ. στην α-μαννοσίδωση (Chester MA, 1982). Συνακόλουθα, τα λυσοσώματα διογκώνονται, οδηγώντας σε σοβαρή εξασθένηση των κυτταρικών λειτουργιών (Bach G et al, 1978). Στους ασθενείς με α-μαννοσιδάση, η δραστηριότητα της όξινης α-μαννοσιδάσης στα περιφερικά λευκά αιμοσφαίρια είναι μόνο 5-10% της φυσιολογικής.

Το λυσοσωμικό cDNA της α-μαννοσιδάσης έχει κλωνοποιηθεί και έχουν ανευρεθεί πολλές μεταλλάξεις (Nilssen O et al, 1997; Gotoda Y et al, 1998; Berg T et al, 1999).

ΤΥΠΟΙ Α-ΜΑΝΝΟΣΙΔΩΣΗΣ

Παλαιότερα η α-μαννοσίδωση διακρινόταν σε 2 φαινότυπους :

1.   Σοβαρός τύπος, χαρακτηριζόμενος από ηπατομεγαλία και πρόωρο θάνατο μετά από σοβαρές λοιμώξεις (τύπος I) και

2.    Ηπιος τύπος, χαρακτηριζόμενος από κώφωση, διανοητική καθυστέρηση και επιβίωση έως την ενήλικη ζωή (τύπος II)

Σήμερα, η α-μαννοσίδωση διακρίνεται σε 3 κλινικούς τύπους (Chester MA et al, 1982; Berg T et al, 1999) :

1.   Ηπιος τύπος, ο οποίος αναγνωρίζεται μετά το 10ο έτος της ηλικίας, έχει βραδεία εξέλιξη και χαρακτηρίζεται από μυοπάθεια, αλλά χωρίς σκελετικές ανωμαλίες (τύπος 1)

2.   Μέτριος τύπος, ο οποίος αναγνωρίζεται πριν από το 10ο έτος της ηλικίας, έχει βραδεία εξέλιξη και χαρακτηρίζεται από σκελετικές ανωμαλίες, μυοπάθεια και αταξία μεταξύ 20ου-30ού έτους της ηλικίας (τύπος 2). Στον τύπο αυτό υπάγονται οι περισσότεροι ασθενείς με α-μαννοσίδωση.

 3.  Σοβαρός τύπος, ο οποίος αναγνωρίζεται αμέσως, χαρακτηρίζεται από σκελετικές ανωμαλίες και εκδηλώνεται με προνεογνική απώλεια ή πρώιμο θάνατο λόγω προοδευτικής προσβολής του ΚΝΣ ή μυοπάθειας (τύπος 3). Οι ασθενείς με ηπιότερο φαινότυπο παρουσιάζουν :

  • ήπια έως μέτρια διανοητική καθυστέρηση
  • βαρηκοΐα
  • ιδιόμορφη τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου
  • κλινικές ή ακτινολογικές ανωμαλίες
  • ανοσοανεπάρκεια
  • πρωτοπαθή προσβολή του ΚΝΣ
  • αταξία λόγω προσβολής της παρεγκεφαλίδας
  • ψυχιατρικές διαταραχές
  • θολερότητες του κερατοειδούς
  • ηπατοσπληνομεγαλία,
  • καταστρεπτική αρθροπάθεια και
  • μεταβολική μυοπάθεια.

Η α-μαννοσίδωση εξελίσσεται αθόρυβα. Μερικοί ασθενείς επιβιώνουν μέχρι το 60ό έτος της ηλικίας.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Επίπτωση. Η επίπτωση της α-μαννοσίδωσης είναι άγνωστη. Μέχρι τώρα έχουν αναφερθεί τουλάχιστον 60 περιπτώσεις (Autio S et al, 1973; Autio S et al, 1982). Στην Αυστραλία υπολογίζεται σε 1/500. 000 (Meikle PJ et al, 1999). Σε μία Νορβηγική μελέτη αναφέρθηκαν 8 άτομα με α-μαννοσίδωση σε 4.500.000 πληθυσμού (Malm D et al, 1995).

Φυλή. Η α-μαννοσίδωση δεν έχει φυλετική προτίμηση. Οι περιπτώσεις που έχουν αναφερθεί προέρχονται από ολόκληρο τον κόσμο (Berg T et al, 1999).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Προσωπείο. Ολοι οι ασθενείς με α-μαννοσίδωση, ανεξάρτητα από την φυλή και το γενετικό υπόβαθρο, έχουν προσωπείο τύπου Hurler ή τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου. Το προσωπείο αυτό χαρακτηρίζεται από :

  • μεγάλη κεφαλή με προβολή του μετώπου
  • προέχουσες και κυκλοτερείς υπερκόγχιες ακρολοφίες
  • υπερτελορισμό
  • συμπίεση της ρινικής γέφυρας
  • προγναθισμό
  • μακρογλωσσία
  • αραιά μεσοδόντια διαστήματα
  • βραχύ αυχένα

Οι ανωμαλίες αυτές μπορεί να είναι τόσο ήπιες, ώστε συχνά διαφεύγουν της προσοχής. Η τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου παρατηρείται τα πρώτα χρόνια της ζωής και προοδευτικά εξελίσσεται, αλλά όχι στον βαθμό που παρατηρείται στη MPSI-IH ή τόσο πρώιμα, όσο στη νόσο των Ι-κυττάρων.

Νευρολογικές – ψυχιατρικές ανωμαλίες :

  • Αταξία
  • Αύξηση τενόντιων αντανακλαστικών
  • Διανοητική καθυστέρηση
  • Καθυστέρηση έναρξης βάδισης
  • Μυική υποτονία
  • Σπαστική παραπληγία
  • Ψυχιατρικές διαταραχές

Διαταραχές κινητικής λειτουργίας. Τα παιδιά με α-μαννοσίδωση αρχίζουν να περπατούν κάπως αργότερα από τα φυσιολογικά. Εκτός από τις αρθρικές ανωμαλίες και την μεταβολική μυοπάθεια (Alroy J et al, 1984), η νόσος προσβάλλει ιδιαίτερα τις περιοχές του εγκεφάλου οι οποίες ευθύνονται για την λεπτή κινητική λειτουργία και τον μυικό συντονισμό.

Οι κινητικές λειτουργίες εξασθενούν κατά την 2η και 3η δεκαετία της ζωής (Autio et al, 1982) και οι ασθενείς φαίνονται αδέξιοι. Αυτό οφείλεται σε συνδυασμό διαφόρων παραγόντων, όπως η μυική αδυναμία, οι αρθρικές ανωμαλίες και η αταξία η οφειλόμενη σε εγκεφαλική ατροφία και απομυελίνωση (Dietemann JL et al, 1990). Η αταξία είναι η πλέον χαρακτηριστική και ειδική κινητική διαταραχή της α-μαννοσίδωσης.

Μυική υποτονία είναι συχνή. Τα τενόντια αντανακλαστικά είναι ζωηρά. Σπαστική παραπληγία έχει επίσης περιγραφεί (Kawai H et al, 1985). Σε 3 ασθενείς η MRI του κρανίου έδειξε οστικές αλλοιώσεις, καθετοποίηση της χιασματικής αύλακας, ατροφία της παρεγκεφαλίδας και μεταβολές του σήματος της λευκής ουσίας (Dietemann JL et al, 1990).

Σε μερικές περιπτώσεις, οι νευρολογικές διαταραχές δεν επιδεινώνονται (Ara JR et al, 1999), και η εξέλιξη της νόσου αναστέλλεται μετά την εφηβεία (Yunis JJ et al, 1976).

Διανοητική καθυστέρηση. Ολοι οι ασθενείς με α-μαννοσίδωση φαίνεται ότι έχουν φυσιολογική πρώιμη ψυχοκινητική ανάπτυξη, αλλά αναπτύσσουν διανοητική καθυστέρηση.

Η διανοητική καθυστέρηση υπάρχει στους ασθενείς με α-μαννοσίδωση τύπου Ι και ΙΙ, αλλά επιδεινώνεται ταχέως στους ασθενείς με α-μαννοσίδωση τύπου Ι.

Οι ασθενείς με έναρξη της νόσου στην ενήλικη ζωή έχουν συνήθως ήπια ή μέτρια διανοητική καθυστέρηση, με IQ 60-80 (Aylsworth AS et al, 1976; Bach G et al, 1978). Ακόμα, καθυστερούν να μιλήσουν (ακόμα και μέχρι την 2η δεκαετία της ζωής), το λεξιλόγιό τους είναι περιορισμένο και η προφορά τους δύσκολα κατανοητή – πιθανώς σαν αποτέλεσμα της συγγενούς ή όψιμης απώλειας της ακοής.

Ψυχιατρικές διαταραχές. Το 25% των ασθενών με α-μαννοσίδωση παρουσιάζει ψυχιατρικές διαταραχές στην εφηβική ηλικία ή στην πρώιμη ενήλικη ζωή (Malm D et al, 2005).

Οι ψυχιατρικές διαταραχές παρουσιάζονται με οξέα και υποτροπιάζοντα επεισόδια σύγχυσης, ενίοτε με άγχος, κατάθλιψη ή παραισθήσεις, και συνδέονται με απώλεια της λειτουργικότητας, όπως μείωση της όρεξης με σοβαρή απώλεια βάρους ή ακράτεια ούρων και κοπράνων.

Τα ψυχωσικά επεισόδια μπορεί να είναι υποτροπιάζοντα και μικρής διάρκειας και είναι συχνότερα στις θήλεις. Διαρκούν συνήθως 3-12 εβδομάδες, ακολουθούμενα από μεγάλες περιόδους υπερυπνίας και ενίοτε απώλειας των ικανοτήτων, όπως δυσκολία στην ομιλία ή αδυναμία ανάγνωσης (Malm D et al, 2005).

 Οφθαλμικές ανωμαλίες :

  • Θόλωση των δίσκων (Kjellman B et al, 1969)
  • Κερασέρυθρες κηλίδες
  • Οπίσθιες θολερότητες του φακού δίκην «ακτίνων τροχού» ή επιπολής θολερότητες του κερατοειδούς (στο 25% των περιπτώσεων) (Arbisser AE et al, 1976; Letson RD et al, 1978; Bach et al, 1978)

Βαρηκοΐα. Οι ασθενείς με α-μαννοσίδωση παρουσιάζουν συνήθως στην πρώιμη παιδική ηλικία μη προοδευτική βαρηκοΐα, εν μέρει αγωγιμότητας και εν μέρει νευροαισθητήρια (Autio J et al, 1982).

Σοβαρή νευροαισθητήρια βαρηκοΐα υψηλών συχνοτήτων είναι πολύ συχνή εκδήλωση της α-μαννοσίδωσης τύπου ΙΙ (Nilssen O et al, 1997). Η βαρηκοΐα, εάν παραμείνει χωρίς θεραπεία στην πρώιμη παιδική ηλικία, συμβάλλει στις διαταραχές του λόγου και της διανοητικής λειτουργίας.

Μυοσκελετικές ανωμαλίες. Οι συχνότερες σκελετικές ανωμαλίες των ασθενών με α-μαννοσίδωση είναι η σκολίωση και οι παραμορφώσεις του στέρνου (de Jong G and Petersen EM, 1992), οι οποίες υπάρχουν ήδη στη γέννηση.

Το 90% των ασθενών με α-μαννοσίδωση παρουσιάζει κλινικές ή ακτινολογικές ενδείξεις ήπιας έως μέτριας πολλαπλής δυσόστωσης (Chester MA, 1982). Η πολλαπλή δυσόστωση ενίοτε επιδεινώνεται, άλλοτε όμως βελτιώνεται (Spranger J et al, 1976; Vidgoff J et al, 1977; Eckhoff DG and Garlock JS, 1992; DeFreind DE et al, 2000).

Συχνά οι ασθενείς με α-μαννοσίδωση (Odunusi E et al, 1999) έχουν βλαισογωνία, η οποία συμβάλλει στις διαταραχές της βάδισης. Ακόμα, κατά την 2η έως την 4η δεκαετία της ζωής, αναπτύσσουν καταστρεπτική πολυαρθροπάθεια, ιδιαίτερα των ισχίων, αλλά και των γονάτων (Eckhoff DG and Garlock JS, 1992; DeFriend DE et al, 2000). Οι σπόνδυλοί τους είναι ωοειδείς, επίπεδοι και ραμφοειδείς, με σχηματισμό ύβου (Yunis KJJ et al, 1976).

Άλλες σκελετικές ανωμαλίες :

  • Αποπλάτυνση της κερκίδας και της ωλένης, με κύρτωση των διαφύσεων και λέπτυνση του φλοιού
  • Εστιακές λυτικές/σκληρυντικές αλλοιώσεις
  • Ηπια οστική παραμόρφωση των ισχίων
  • Οστεοπόρωση των μακρών οστών
  • Πάχυνση του θόλου του κρανίου
  • Υποπλασία ή απουσία των παραρρινικών κόλπων

Ενας ασθενής είχε αμφοτερόπλευρη παρεκτόπιση της επιγονατίδας και σοβαρή υπερτροφία του υμένα, σε συνδυασμό με αγκώνα τύπου Charcot και αμφοτερόπλευρη άσηπτη νέκρωση των ισχίων και των αγκώνων (Hale SS et al, 2004).

Οι σκελετικές ανωμαλίες βελτιώνονται με την πάροδο της ηλικίας (Spranger J et al, 1976).

Στόμα-οδόντες. Οι περισσότεροι ασθενείς με α- μαννοσίδωση έχουν μακρογλωσσία και αραιά μεσοδόντια διαστήματα (Ockermann PA, 1967). Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο τα ούλα και ο υποπλαστικός στοματικός βλεννογόνος δείχνουν ιστιοκύτταρα περιέχοντα κενοτόπια με λεπτοδικτυοκοκκιώδες υλικό (Ishigami T et al, 1995).

Λοιμώξεις. Η α-μαννοσίδωση, στην 1η δεκαετία της ζωής, χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσες λοιμώξεις σε μεγάλη συχνότητα, όπως : κοινό κρυολόγημα, πνευμονία, γαστρεντερίτιδα και, σπανιότερα, λοιμώξεις του ουροποιητικού. Οι λοιμώξεις ελαττώνονται σε συχνότητα την 2η και 3η δεκαετία, όταν η αταξία και η μυική αδυναμία είναι περισσότερο εμφανείς.

Οι ασθενείς με α-μαννοσίδωση συχνά ακόμα αναπτύσσουν πρώιμες ωτικές λοιμώξεις με συλλογή υγρού στο μέσον ους, πιθανώς σαν αποτέλεσμα ανοσοανεπάρκειας και των οστικών ανωμαλιών του κρανίου, οι οποίες οδηγούν σε απόφραξη των ευσταχιανών σαλπίγγων.

Η επιρρέπεια σε λοιμώξεις μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη ικανότητα παραγωγής ειδικών αντισωμάτων σε απάντηση στην παρουσίαση αντιγόνων (Malm D et al, 2000). Επιπρόσθετα, τα λευκά αιμοσφαίρια των ασθενών με α-μαννοσίδωση έχουν μειωμένη ικανότητα ενδοκυττάριας εξόντωσης, η οποία συμβάλλει στη σοβαρή έκβαση των βακτηριδιακών λοιμώξεων. Ενας ασθενής είχε εξασθένηση της χημειοταξίας των λευκοκυττάρων και της φαγοκυττάρωσης (Desnick RJ et al, 1976).

Η μαννοσίδωση χαρακτηρίζεται από αύξηση των επιπέδων των ολιγοσακκχαριδών στο πλάσμα (Michalski JC et al, 1999). Οι ολιγομαννοσίδες με 5 και 6 υπόλοιπα μαννόζης συνδέονται με τους υποδοχείς της IL-2, διαταράσσοντας τις εξαρτώμενες από την IL-2 απαντήσεις (Zanetta JP et al, 1998). Η IL-2 ενεργοποιεί τα T-, B- και ΝΚ λεμφοκύτταρα. Επομένως, η δέσμευση των υποδοχέων της μπορεί να ευθύνεται για τον μηχανισμό της ανοσοανεπάρκειας που παρουσιάζουν οι ασθενείς με α-μαννοσίδωση. Ο ίδιος μηχανισμός μπορεί να συμβάλλει στην αυξημένη επίπτωση των αυτοανόσων νοσημάτων η οποία παρατηρείται στους ασθενείς με α-μαννοσίδωση (Urushihara M et al, 2004).

Σε ένα μοντέλο ποντικών, η ανεπάρκεια της α-μαννοσιδάσης ΙΙ μειώνει την διακλάδιση της Ν-γλυκάνης σύμπλοκου τύπου (complex-type N-glycan) και προκαλεί αυτοάνοσο νόσημα παρόμοιο με τον ανθρώπινο ΣΕΛ με θετικά ΑΝΑ με αντιδραστικότητα έναντι των ιστονών, SM αντιγόνα και DNA (Green RS et al, 2007)

Ηπατοσπληνομεγαλία. Διόγκωση του ήπατος και του σπληνός είναι συχνή σε ασθενείς με α-μαννοσίδωση, ιδιαίτερα σε πάσχοντες από τον σοβαρό τύπο της νόσου, χωρίς όμως κλινική σημασία (Vidgoff J et al, 1977). Η ηπατοσπληνομεγαλία μπορεί να υποχωρήσει στη παιδική ηλικία. Η ηπατική βιοψία δείχνει κενοτόπια στα ηπατοκύτταρα.

Άλλες εκδηλώσεις :

  • Επικοινωνών υδροκέφαλος (Halperin JJ et al, 1984)
  • Καρδιακές και νεφρικές επιπλοκές (σπάνια)
  • Νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (Segoloni GP et al, 1996)
  • Ομφαλοκήλη (στο 60% των περιπτώσεων)
  • Προβολή της κοιλιάς

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ)

Κρανίο-προσωπείο

  • Αραιά μεσοδόντια διαστήματα
  • Βραχύς αυχένας
  • Μακρογλωσσία
  • Μεγέθυνση κεφαλής με προβολή του μετώπου
  • Προγναθισμός
  • Προέχουσες και κυκλοτερείς υπερκόγχιες ακρολοφίες
  • Συμπίεση της ρινικής γέφυρας
  • Υπερτελορισμός

Νευρολογικές – ψυχιατρικές

  • Αταξία
  • Αύξηση τενόντιων αντανακλαστικών
  • Διανοητική καθυστέρηση
  • Επικοινωνών υδροκέφαλος
  • Καθυστέρηση έναρξης βάδισης
  • Μυική υποτονία
  • Σπαστική παραπληγία
  • Ψυχιατρικές διαταραχές

Αισθητήρια όργανα

  • Βαρηκοΐα
  • Θόλωση των δίσκων
  • Κερασέρυθρες κηλίδες
  • Οπίσθιες θολερότητες του φακού/επιπολής θολερότητες του κερατοειδούς
  • Υπερωπία, μυωπία ή ήπιος στραβισμός

Μυοσκελετικές ανωμαλίες

  • Αποπλάτυνση κερκίδας και ωλένης, με κύρτωση των διαφύσεων και λέπτυνση του φλοιού
  • Βλαισογωνία
  • Εστιακές λυτικές/σκληρυντικές αλλοιώσεις
  • Ηπια παραμόρφωση των ισχίων
  • Οστεοπόρωση των μακρών οστών
  • Πάχυνση θόλου του κρανίου
  • Πολλαπλή δυσόστωση
  • Υποτονία
  • Υποπλασία ή απουσία των παραρινικών κόλπων
  • Ωοειδείς, επιπεδωμένοι και ραμφοειδείς σπόνδυλοι, με σχηματισμό ύβου

Αλλες

  • Ηπατοσπληνομεγαλία
  • Καρδιακές και νεφρικές επιπλοκές
  • Ομφαλοκήλη
  • Προβολή της κοιλιάς
  • Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Παγκυτταροπενία (Press OW et al, 1983)
  • Ελάττωση της IgG του ορού
  • Αύξηση της νεφρικής απέκκρισης των πλούσιων σε μαννόζη ολιγοσακχαριδών. Ανευρίσκεται με χρωματογραφία λεπτής στοιβάδας (Michalski JC and Klein A, 1999) ή με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC) (Egge H et al, 1982).

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Το κοινό ή το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο δείχνει κενοτόπια στον μυελό των οστών και στα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος στο 90% των ασθενών (Chester MA, 1982). Τα ουδετερόφιλα παρουσιάζουν τραχειά σκοτεινόχροα κοκκία και ανωμαλία της χημειοταξίας και ουδετερόφιλα με μερικά κοκκία υποδυόμενα σωμάτια του Reilly, τα οποία παρατηρούνται στις MPS.

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Αποπλάτυνση ωλένης και κερκίδας με κύρτωση των διαφύσεων και λέπτυνση του φλοιού
  • Επέκταση των βραχέων σωληνωδών οστών των χεριών
  • Οστεοπόρωση των μακρών οστών
  • Παραμόρφωση των ισχίων
  • Πάχυνση του θόλου του κρανίου
  • Πολλαπλή δυσόστωση
  • Υποπλασία των κατώτερων τμημάτων των λαγονίων
  • Υποπλασία ή απουσία των παραρρινικών κόλπων
  • Ωοειδής παραμόρφωση, επιπέδωση και αγκιστροειδής διαμόρφωση των σπονδυλικών σωμάτων

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ

  • Βραχυκεφαλία, πάχυνση του θόλου του κρανίου και πτωχή πνευμάτωση του σφηνοειδούς σώματος (Dietemann JL et al, 1990)
  • Διεύρυνση των διαστημάτων της διπλόης με υποπλασία των κόλπων
  • Προβολή των περικοιλιακών διαστημάτων των Virchow-Robin και των περιοπτικών CSF διαστημάτων, με οίδημα της οπτικής θηλής
  • Στένωση του ινιακού τρήματος
  • Καθετοποίηση της χιασματικής αύλακας, ατροφία της παρεγκεφαλίδας και αλλοιώσεις της λευκής ουσίας (Dietemann JL et al, 1990)
  • Μερικά κενό τουρκικό εφίππιο
  • Φλοιο-υποφλοιώδη ατροφία, ιδιαίτερα στον σκώληκα της παρεγκεφαλίδας (Ara JR et al, 1999)
  • Ανωμαλίες υψηλού σήματος στη βρεγματοΐνιακή λευκή ουσία στα αξονικά T2-weighted scans, σχετιζόμενες με υπομυελίνωση και συνδεόμενη γλοίωση (Dietemann JL et al, 1990)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η α-μαννοσίδωση πρέπει να μπαίνει στη σκέψη σε άτομα με διανοητική καθυστέρηση, απώλεια της ακοής, αταξία, σκελετικές ανωμαλίες και τράχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου.

Η διάγνωσή της γίνεται με την ανεύρεση σημαντικής μείωσης της δραστηριότητας της α-μαννοσιδάσης στα λευκά αιμοσφαίρια και τους καλλιεργημένους ινοβλάστες ή άλλα εμπύρηνα κύτταρα (Thomas GH and Beaudet AL, 1995). Η ανεύρεση ολιγοσακχαριδών πλούσιων σε μαννόζη στα ούρα των ασθενών με α-μαννοσίδωση είναι ενδεικτική, αλλά όχι διαγνωστική, της α-μαννοσίδωσης.

Η προνεογνική διάγνωση της α-μαννοσίδωσης μπορεί να γίνει με την ανεύρεση της ανεπάρκειας της α-μαννοσιδάσης στις χοριακές λάχνες στην 10η-12η εβδομάδα ή με αμνιοπαρακέντηση την 15η - 18η εβδομάδα της κύησης (Petushkova NA, 1991).

Οι μοριακές γενετικές εξετάσεις του γονιδίου MAN2B1 επιβεβαιώνουν την διάγνωση.

Στους φορείς, η δραστηριότητα της όξινης α-μαννοσιδάσης ανέρχεται στο 40-60% του φυσιολογικού, γι΄αυτό και μέτρησή της δεν είναι αξιόπιστη για την ανίχνευση των φορέων, λόγω της επικάλυψης μεταξύ φορέων και μη-φορέων.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις της α-μαννοσίδωσης (διανοητική καθυστέρηση, αταξία, τράχυνση χαρακτηριστικών προσώπου, σκελετικές ανωμαλίες τύπου Hurler) μπορεί να επικαλύπτονται από τις εκδηλώσεις άλλων νοσημάτων θησαυρισμού (π.χ. βλεννοπολυσακχαρίδωση τύπου 1).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Φυσιοθεραπεία και υδροθεραπεία 

Λογοθεραπεία

Οστεοπόρωση : Ενδοφλέβιες εγχύσεις παμιδρονάτης κάθε μήνα ή ζολενδρονικού οξέος (Aclasta) εφάπαξ ετησίως

Ανωμαλίες ποδιών : Ειδικά υποδήματα

Λοιμώξεις : Αντιβιοτικά

Βαρηκοΐα : Βοηθήματα ακοής, για την νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής - τοποθέτηση σωλήνων εξισορρόπησης της πίεσης για να μειωθεί το μηχανικό/αγώγιμο συστατικό της βαρηκοΐας από την συγκέντρωση του υγρού στο μέσον ους

Διαταραχές όρασης : Γυαλιά (για την βελτίωση της όρασης), aντικατάσταση των φακών/μεταμόσχευση κερατοειδούς (για τον καταράκτη)

Υδροκέφαλος : Κοιλιοπεριτοναϊκή παράκαμψη, για τον επικοινωνούντα υδροκέφαλο, αν και μπορεί να προκαλέσει ασκίτη, λόγω της μειωμένης απορροφητικής ικανότητας της περιτοναϊκής κοιλότητας.

Βλαισογωνία : Μπορεί να διορθωθεί με επιφυσιόδεση στα αναπτυσσόμενα παιδιά, αλλά πρέπει να γίνεται πρώιμα για να έχει αποτέλεσμα (Odunusi E et al, 1999).

ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Μεταμόσχευση μυελού οστών (BMT). Είχε επιτυχία σ΄ένα παιδί (Wall DA et al, 1998), αλλά όχι σε ένα άλλο (Will A et al, 1987). Ενα άλλο παιδί με σοβαρή α-μαννοσίδωση τύπου Ι είχε πλήρη ύφεση της υποτροπιάζουσας πνευμονοπάθειας και της οργανομεγαλίας, βελτίωση των οστικών ανωμαλιών και σταθεροποίηση της λειτουργίας νευροαναγνώρισης μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT). Βελτίωσε τις προσαρμοστικές ικανότητες και την λεκτική μνήμη σε 3 παιδιά με α-μαννοσίδωση (Grewal SS et al, 2004).

Πλασμαφαίρεση. Ενας ασθενής με χρόνια ανοσοεπαγόμενη αξονική πολυνευροπάθεια η οποία ακολούθησε την θεραπεία με BMT βελτιώθηκε με πλασμαφαίρεση (Mulrooney DA et al, 2003).

Μεταμόσχευση περιφερικών αρχέγονων κυττάρων (peripheral blood stem cell transplantationPBSCT). Σ΄ένα αγόρι ηλικίας 24 μηνών, η νεφρική αποβολή των ολιγοσακχαριδών υποχώρησε βαθμιαία και εξαφανίσθηκε σχεδόν 13 μήνες μετά από PBSCT. Οι σκελετικές δυσπλασίες των χεριών αναστράφηκαν ακτινολογικά μετά από 10 μήνες, ενώ η καθυστέρηση της μυελινοποίησης (σύμφωνα με την MRI) αποκαταστάθηκε μετά από 12 μήνες (Albert MH et al, 2003).

Ενζυμική θεραπεία αναπλήρωσης (Enzyme Replacement TherapyERT). Σε in vitro μελέτες, η προσθήκη καθαρμένου ενεργού ενζύμου σε ινοβλάστες με ανεπάρκεια της α-μαννοσιδάσης διόρθωσε  την άθροιση του λυσοσωμικού υποστρώματος (Abraham D et al, 1985).

Σε ποντικούς με α-μαννοσίδωση, η ERT εμείωσε τις περιέχοντες μαννόζη ολιγοσακχαρίδες στους ιστούς, περιλαμβανομένου του εγκεφάλου (Roces DP et al 2004). Σε ένα μοντέλο ινδικού χοιριδίου περιόρισε σημαντικά την λυσοσωμική κενοτοπίωση στο ήπαρ, τους νεφρούς, τον σπλήνα, το πάγκρεας και τους νευρώνες του γαγγλίου του τριδύμου (Crawley AC et al 2006).

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση της α-μαννοσίδωσης είναι πτωχή. Προοδευτικά οι νευρομυικές και σκελετικές ανωμαλίες χειροτερεύουν, καθηλώνοντας τους περισσότερους ασθενείς σε αναπηρικά αμαξίδια.



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες