Κυκλοφωσφαμίδη
Η κυκλοφωσφαμίδη είναι πολυλειτουργικός νεοπλασματικός παράγοντας, παράγωγο του αζωθυπερίτη. Εχει χρησιμοποιηθεί ευρέως (και χρησιμοποιείται ακόμα) στη θεραπεία των ρευματικών νοσημάτων, ιδιαίτερα της προσβολής των νεφρών σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ : Η κυκλοφωσφαμίδη είναι λευκή κρυσταλλική σκόνη, μοριακού βάρος 279.1, διαλυτή στο ύδωρ, τον φυσιολογικό ορό και την αιθανόλη. Η ενέσιμη κυκλοφωσφαμίδη είναι στείρα, λευκή σκόνη, αποτελούμενη από 45 mg χλωριούχου νατρίου/100 mg άνυδρης κυκλοφωσφαμίδης. Η λυοφιλοποιημένη ενέσιμη κυκλοφωσφαμίδη είναι στείρα, λευκή, λυοφιλοποιημένη ή μερικά θρυμματισμένη ουσία, περιέχουσα 75 mg μαννιτόλης/100 mg άνυδρης κυκλοφωσφαμίδης. Τα ενέσιμα διαλύματα που περιέχουν χλωριούχο νάτριο και 20 mg κυκλοφωσφαμίδης/ml, όταν ανασυσταθούν με στείρο ή βακτηριοστατικό ενέσιμο ύδωρ περιέχον παραμπένη, γίνονται ελαφρά υποτονικά, με ωσμωτικότητα 352 mOsm/L. Τα διαλύματα της λυοφιλοποιημένης σκόνης της ενέσιμης κυκλοφωσφαμίδης περιέχουν 20-25 mg κυκλοφωσφαμίδης/ml και είναι ελαφρά υποτονικά, με ωσμωτικότητα 172 ή 219 Osm/L, αντίστοιχα
ΧΗΜΕΙΑ
Κυκλοφωσφαμίδη (Cyclophosphamide monohydrate)
- Χημικό όνομα : N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate
- Μοριακός τύπος : C7H15Cl1N2O2PH2O
3.2 ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ
Στα ζώα, η κυκλοφωσφαμίδη έχει μεταλλαξιογόνο δράση και προκαλεί τερατογένεση και αποβολή όταν χορηγηθεί στην διάρκεια της κύησης. Σε αρουραίους, χορηγούμενη μακροχρόνια σε μικρές δόσεις, προκαλεί θηλώματα και επεκτατικά καρκινώματα της ουροδόχου κύστης.
3.3 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ
3.3.1 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
1. ΔΡΑΣΗ ΣΕ ΛΕΜΦΙΚΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ
- Τοξική δράση σε ταχέως πολλαπλασιαζόμενα λεμφικά κύτταρα
- Μεγάλη ελάττωση Β-λεμφοκυττάρων, σχετικά με περιοχές Τ-λεμφοκυττάρων
- Ελάττωση περιφερικών Τ- και Β- λεμφοκυττάρων
2. ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΚΥΤΤΑΡΟ-ΕΠΑΓΟΜΕΝΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ
- Καταστολή άμεσης αντίδρασης ευαισθησίας
- Παράταση επιβίωσης αλλομοσχεύματος
- Πρόκληση ανοσολογικής ανοχής
3. ΑΥΞΗΣΗ ΚΥΤΤΑΡΟ-ΕΠΑΓΟΜΕΝΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ
- Αύξηση άμεσης ευαισθησίας
- Αύξηση επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας
- Ενίσχυση ανοσολογικής προστασίας
- Αναστολή λειτουργίας κατασταλτικών κυττάρων
4. ΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΧΥΜΙΚΩΝ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ
- Ελάττωση λειτουργίας Β-λεμφοκυττάρων
- Αναστολή παραγωγής 7S και 19S αντισωμάτων
- Πρόκληση ανοσολογικής ανοχής
- Ελάττωση παραγωγής αντισωμάτων ενόψει αυξημένης επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας
- Αυξημένη απάντηση IgM σε τρινιτρο-φαινυλιωμένη πολυαρκυλαμίδη
3.3.2 ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ-ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ
Δεν είναι ακριβώς γνωστός.
- Καταστέλλει την ανεξέλεγκτη ανοσολογική φλεγμονώδη διαδικασία την υπεύθυνη για την ιστική βλάβη (Steinberg AD et al, 1972), σε συνέργεια με τα κορτικοειδή (Balow JE et al, 1987).
- Δρα σ' όλα σχεδόν τα στοιχεία της χυμικής και κυτταρικής αυτοάνοσης απάντησης και, όπως και οι μεταβολίτες της, έχει ανοσοκατασταλτική και ανοσοδιεγερτική δράση, σε πειραματικό επίπεδο (Turk JL and Parker D, 1979).
- Δρα σ' όλες τις φάσεις του κυτταρικού κύκλου και ιδιαίτερα την προμιτωτική, αλλά και παρεμβαίνει σε διάφορες μεταβολικές οδούς (Wheeler G and Alexander JA, 1969). Προσβάλλει τόσο αναπαυόμενα, όσο και διαιρούμενα κύτταρα, γι' αυτό και πιθανώς δρα ταχύτερα και είναι περισσότερο τοξική από την αζαθειοπρίνη.Η τοξική της δράση ασκείται μέσω της φωσφοραμίδης της μουστάρδας, η οποία συνδέεται με πυρηνικά οξέα στο DNA και έτσι αναστέλλει την αναπαραγωγή του κυττάρου. Η ύπαρξη μεγάλων ποσοτήτων θειολικών ομάδων ή οξειδωτικών ενζύμων ελαττώνει την επιρρέπεια μερικών κυττάρων σε βλάβη από την κυκλοφωσφαμίδη.
- Προσβάλλει τα κύτταρα επάγοντας πιθανώς την αγγειακή βλάβη στα νοσήματα αυτά, παρά οι υποκείμενοι εκλυτικοί παράγοντες. Στις νεκρωτικές αγγειίτιδες, η πολυμορφο-επαγόμενη βλάβη μπορεί να διεγερθεί από ανοσοσυμπλέγματα ή ελεύθερες ρίζες, ένδειξη ότι τα πολυμορφοπύρηνα είναι επίσης στόχος της κυκλοφωσφαμίδης.
- Έχει κυτταροτοξική δράση και κλινική αποτελεσματικότητα σε όγκους σε ζώα, in vivo, όχι όμως σε μεμονωμένα ή νεοπλασματικά κύτταρα, in vitro (Arnold H et al, 1958).Η αλκυλιωτική δραστηριότητα, μετά την per os ή ενδοφλέβια χορήγηση της, κορυφώνεται μετά από 1-3 ώρες (Grochow LB and Colvin M, 1979), ενώ μειώνεται 10 ώρες μετά την per os και 8 ώρες, μετά την ενδοφλέβια, χορήγησή της (Juma FD et al, 1980)
- Προκαλεί ελάττωση του αριθμού και έντονη, αλλά αναστρέψιμη, καταστολή της λειτουργίας των περιφερικών Β- και Τ- λεμφοκυττάρων, χορηγούμενη μακροχρόνια σε δόσεις 2 mg/kg/24ω-ρο per os, λόγω της κυτταροτοξικής της δράσης.Ο βαθμός της καταστολής της λειτουργίας των Τ-λεμφοκυττάρων από την κυκλοφωσφαμίδη ποικίλλει στα διάφορα ρευματικά νοσήματα, αντανακλώντας πιθανώς τις διαφορές στις ανοσολογικές διαταραχές της υποκείμενης νόσου (Cupps TR et al, 1982; Zhu LP et al, 1987). Η δράση αυτή εκδηλώνεται σε κυτταρικό επίπεδο, όπως και με καταστολή της παραγωγής ΙgΜ και των επιπέδων της στον ορό ασθενών θεραπευόμενων μακροχρόνια με κυκλοφωσφαμίδη.
- Φυσιολογικοποιεί την αυξημένη έκφραση της IL-12 και του TNF-α των μονοκυττάρων σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση Wegener, χορηγούμενη per os σε συνδυασμό με κορτικοειδή (Lamprecht P et al, 2002).
3.3.3 ΔΡΑΣΕΙΣ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΝ ΩΣΕΩΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ ΣΤΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ
Οι δράσεις των ΕΦ ώσεων κυκλοφωσφαμίδης στα λευκά αιμοσφαίρια και ιδιαίτερα στον αριθμό και τις λειτουργίες των λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με ΣΕΛ, πολλαπλή σκλήρυνση και κακοήθη νοσήματα είναι παροδικά και εξαρτώνται από την δόση και, πιθανώς, από το υποκείμενο νόσημα (McCune WJ et al, 1988).
- Μειώνουν τον αριθμό των Β-λεμφοκυττάρων και τις CD4+ και CD8+ Τ-κυτταρικές υπο-ομάδες, σε ασθενείς με ΣΕΛ (McCune WJ et al, 1988)
- Μειώνουν εκλεκτικά τις CD4+CD45RA+ υπο-ομάδες, σε καρκινοπαθείς (Berd D and Mastrangelo MJ, 1988)
- Εξασθενούν την προοδευτική μείωση του αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων και μειώνουν τον αριθμό των Β-λεμφοκυττάρων και την θνητότητα λόγω σπειραματονεφρίτιδας, σε ποντικούς με σύνδρομο παρόμοιο με ΣΕΛ (Girard D et al, 1990)
- Μειώνουν την λεμφοειδή υπερπλασία (οφειλόμενη κυρίως στα CD4-CD8 κύτταρα) και ταυτόχρονα αναστέλλουν την αυτοανοσία, σε ποντικούς MRL-1pr (Smith HR et al, 1984).
- Αναστέλλουν την αύξηση του αριθμού και την λειτουργία των λεμφοκυττάρων, σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση (Moody DJ and Fahey JL et al, 1987), όχι όμως με ΣΕΛ ή κοκκιωμάτωση Wegener (Hoffman GS et al, 1990)
- Μειώνουν βαθμιαία τον αριθμό των Β-λεμφοκυττάρων και των CD8 και των CD4 Τ-λεμφοκυττάρων, σε προοδευτικά αυξανόμενες δόσεις, και τον αριθμό των CD4 2H4 κατασταλτικών - επαγωγικών λεμφοκυττάρων, σε μικρότερες δόσεις (Hoffman GS et al, 1990)
- Μειώνουν τον αριθμό των Τ-λεμφοκυττάρων και των Τ4+ και Τ8+ υπο-ομάδων (McCune WJ et al, 1988), όπως και το ποσοστό και τον απόλυτο αριθμό των Β-λεμφοκυττάρων (Malaviya AN et al, 1992)
- Μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων CD3, CD4, CD8 και Β-λεμφοκυττάρων και των επιπέδων της γ-σφαιρίνης και της IgG στον ορό (McCune WJ et al, 1988; McCune WJ and Fox D, 1989)
- Μειώνουν τ ις παραγωγικές απαντήσεις των λεμφοκυττάρων σε μιτογόνα, με εκλεκτική ελάττωση της κατασταλτικής δραστηριότητας σε χαμηλότερες δόσεις, όπως και της παραγωγής των Τ-λεμφοκυττάρων της επαγόμενης μετά από διέγερση με αντι-CD2 αντισώματα, σε ασθενείς με ΣΕΛ
- Αυξάνουν τις αντισωματικές απαντήσεις λόγω της διαφορικής τους δράσης στις Τ-κυτταρικές υπο-ομάδες. Η δράση αυτή μπορεί να οδηγήσει σε εκρίζωση μερικών βακτηριδιακών λοιμώξεων. Η κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούμενη μακροχρόνια per os, δρα κυρίως στις κυτταρο-επαγόμενες απαντήσεις, ενώ χορηγούμενη περιοδικά σε μεγάλες δόσεις, προσβάλλει κυρίως την χυμική ανοσία
- Μειώνουν τα επίπεδα των αυτοαντισωμάτων (αντι-DNA, RF, κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα, αντι-ουδετερόφιλα αντισώματα έναντι του κυτταροπλάσματος, αντισώματα έναντι καρδιολιπίνης, αντινευρωνικά αντισώματα), σε διάφορα ανοσοεπαγόμενα νοσήματα (McCu-ne WJ et al, 1988; Boumpas DT et al, 1990)
- Μπορούν να ανακόψουν απότομα και αποτελεσματικά τις παθολογικές ανοσολογικές διαδικασίες της υποκείμενης νόσου, προκαλώντας ύφεσή της, αν και δεν έχουν την ίδια κλινική αποτελεσματικότητα στα ανοσο-επαγόμενα ρευματικά νοσήματα.
- Ελαττώνουν τον αυτόματο πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων του αίματος και τα κυκλοφορούντα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα, σε συνδυασμό με πλασμαφαίρεση (Dau PC et al, 1991)
- Μειώνουν σημαντικά τον αριθμό των ενεργοποιημένων Β-λεμφοκυττάρων που παράγουν αυτοαντισώματα, σε συνδυασμό με πλασμαφαίρεση, στο NZB/W murine μοντέλο του ΣΕΛ (Austin HA 3d et al, 1997)
- Μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων Β-λεμφοκυττάρων, ενώ, σε συνδυασμό με πλασμαφαίρεση, προάγουν την εμφάνιση φαινοτυπικών κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων (Hanly JG et al, 1995).
3.3.4 ΔΡΑΣΗ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ ΣΤΟΝ MURINE ΝΕΦΡΙΚΟ ΛΥΚΟ
- Προλαβαίνει ή μειώνει την πρωτεϊνουρία, αποτρέπει τις ιστολογικές αλλοιώσεις, περιορίζει την φλεγμονή και σταθεροποιεί την υπερπλασία και την σκλήρυνση των νεφρών, μειώνει τα επίπεδα των αντι-DNA και των ανοσοσυμπλεγμάτων στον ορό και παρατείνει σημαντικά την επιβίωση (Archer RL et al, 1989; Salvati P et al, 1995)
- Καταστέλλει την αυτόματη πολυκλωνική ενεργοποίηση των Β-κυττάρων και μειώνει τον αριθμό των Τ-λεμφοκυττάρων που ασκούν υπερβολική βοηθητική δραστηριότητα στα Β-λεμφοκύτταρα (Shiraki M et al, 1984)
- Προλαβαίνει την μείωση των περιφερικών Τ-λεμφοκυττάρων και την σχετική αύξηση των Β-λεμφοκυττάρων (Archer RL et al, 1989)
- Είναι περισσότερο αποτελεσματική από την χλωραμβουκίλη (Gerber NL et al, 1977).
3.4 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ
Η κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούμενη per os, απορροφάται σχεδόν πλήρως από τον γαστρεντερικό σωλήνα και η βιοδιαθεσιμότητά της προσεγγίζει το 75% (D’ Incalci M et al, 1979). O t(1/2) της κυκλοφωσφαμίδης στο πλάσμα, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και πριν από τον κυτταρικό μεταβολισμό της, κυμαίνεται σε 2-10 ώρες. Ο t(1/2) της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να αυξομειώνεται σημαντικά στα διάφορα ζωικά είδη, πιθανώς λόγω των διακυμάνσεων του μεταβολισμού του φαρμάκου από τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα (Friedman OM et al, 1979).
Η κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούμενη ενδοφλέβια σε δόσεις >1 gr/m2, έχει την ίδια σχεδόν φαρμακοκινητική με την per os χορηγούμενη (Grochow LB and Colvin M, 1979). Μετά την per os ή σε ώσεις χορήγησή της, οι ενεργοί μεταβολίτες της στο πλάσμα δεν έχουν σημαντικές διαφορές. Η κυκλοφωσφαμίδη και οι μεταβολίτες της, λόγω της μέτριας διαλυτότητάς τους στο ύδωρ και τα λιπίδια, κατανέμονται ευρέως στον εξωκυττάριο χώρο. Ο όγκος κατανομής της κυκλοφωσφαμίδης κυμαίνεται σε 0.7-1.1 l.kg-1.
Η κυκλοφωσφαμίδη συνδέεται με τις πρωτεϊνες του πλάσματος σε ποσοστό 12-24%, ενώ οι μεταβολίτες της, 50-60%. Η κυκλοφωσφαμίδη διέρχεται στο ΕΝΥ, όπου φθάνει στο 50% των μέγιστων συγκεντρώσεών της στο πλάσμα. Ο t(1/2) της στον ΕΝΥ είναι περίπου διπλάσιος απ΄ ό, τι στο πλάσμα. Οι αλκυλιωμένοι μεταβολίτες δεν εισέρχονται σε μεγάλο βαθμό στο ΕΝΥ και οι μέγιστες συγκεντρώσεις τους ανέρχονται στο 20% του πλάσματος (Egorin MJ et al, 1982).
Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να εισδύσει στο αμνιακό υγρό, όπου, μίαν ώρα μετά την χορήγησή της, φθάνει σε επίπεδα 25% του πλάσματος (D’ Incalci M et al 1982). Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, στην αρχή της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη ο t(1/2) του φαρμάκου παρατείνεται και η AUC αυξάνεται, ενώ σε μακροχρόνια θεραπεία, βραχύνεται (D’ Incalci M et al, 1979).
Η κυκλοφωσφαμίδη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται, κατά το μεγαλύτερο μέρος τους, από τους νεφρούς, σε μικρό βαθμό (<4%) με τα κόπρανα και, σε μικρότερο ποσοστό, ανιχνεύονται στο ΕΝΥ (Grochow LB and Colvin M, 1979). Η κάθαρση της κυκλοφωσφαμίδης μειώνεται σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (Juma FD, 1984).
Η κυκλοφωσφαμίδη μεταβολίζεται εκτεταμένα πριν αποβληθεί από τα ούρα, ενώ <25% της χορηγούμενης δόσης της αποβάλλεται αναλλοίωτο από τα ούρα (Grochow LB and Colvin M, 1979) και 65%, σαν καρβοξυφωσφαμίδη ή 4-ετοκυκλοφωσφαμίδη.
Σε ασθενείς με σοβαρή ουραιμία, ο ρυθμός αποβολής της κυκλοφωσφαμίδης και των μεταβολιτών της από τα ούρα επιβραδύνεται κατά 3 τουλάχιστον φορές (Mouridsen HT and Jacobsen E, 1975). Η κυκλοφωσφαμίδη και οι μεταβολίτες της μπορούν να απομακρυνθούν από το πλάσμα με την αιμοδιύλιση. Σε πάσχοντες από κακοήθη νοσήματα, 30-60% μιας δόσης κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να απομακρυνθεί ταχέως με την αιμοδιύλιση (Galletti PM et al, 1966).
Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η ενδοφλέβια χορήγηση μεγάλων δόσεων κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να αυξήσει τις ανοσοκατασταλτικές, και πιθανώς τις τοξικές της, δράσεις. Γι' αυτό και, σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να χορηγείται σε μειωμένη δόση, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιείται ενδοφλεβίως και σε μεγάλες δόσεις (Bagley CM Jr et al, 1973; Cheigh JS et al, 1978).
Οι αλκυλιωτικοί μεταβολίτες, σε συγκεντρώσεις > 80% των επιπέδων τους στο πλάσμα, διαχέονται παθητικά στο μεσοκυττάριο υγρό (Grochow LB and Colvin M, 1979). Σε ελάχιστες ποσότητες ανιχνεύονται στον ιδρώτα, το μητρικό γάλα, τον σίελο και το αρθρικό υγρό (Duncan IH et al, 1973; Durodola JI, 1979).
Η κυκλοφωσφαμίδη, αυτή καθαυτή, είναι ανενεργός, αλλ' ενεργοποιείται αφού προηγουμένως μεταβολισθεί στο μεγαλύτερο μέρος της στο ήπαρ και λιγότερο στους νεφρούς και τους πνεύμονες (Jarman M et al, 1975; Jardine I et al, 1978). Στο ήπαρ, μεταβολίζεται από τα μικροσωμικά ένζυμα (σύστημα κυτοχρωμοξειδάσης Ρ-450) μέσω της 4-υδροξυκυκλοφωσφαμίδης και της αλδοφωσφαμίδης σε διάφορους μεταβολίτες, και κυρίως :
α) Στη φωσφοραμίδη της μουστάρδας (phosphoramide mustard), η οποία είναι ισχυρός αλκυλιωτικός παράγοντας σε φυσιολογικό pH και ο ενεργός μάλλον μεταβολίτης της κυκλοφωσφαμίδης (Juma FD et al, 1980). Η φωσφοραμίδη της μουστάρδας δεν μεταβολίζεται περαιτέρω, είναι κυτταροτοξική και θεραπευτική, in vitro, και πιθανώς κυκλοφορεί στο πλάσμα (Fenselau C et al, 1975).
β) Στην ακρολείνη, η οποία είναι κυτταροτοξική αλδεύδη και ευθύνεται για την τοξική δράση της κυκλοφωσφαμίδης στην ουροδόχο κύστη. Η ακρολείνη έχει μικρή αντι-ογκογόνο ή άλλη θεραπευτική δράση (Sladek NE, 1973; Friedman OM et al, 1979), γι' αυτό και δεν χρησιμοποιείται στα ρευματικά νοσήματα.
Η 4-υδροξυ-κυκλοφωσφαμίδη και η αλδοφωσφαμίδη έχουν μικρή in vitro αλκυλιωτική δραστηριότητα, αλλά η μεταξύ τους ισορροπία καθορίζει πιθανώς την τελική βιολογική δραστηριότητα της μητρικής ένωσης (κυκλοφωσφαμίδης) (Friedman OM et al, 1979). Η αλδοφωσφαμίδη μπορεί να μετατραπεί σε καρβοξυφωσφαμίδη ή σε φωσφοραμίδη της μουστάρδας και ακρολεΐνη.
Ο t(1/2) της 4-υδροξυκυκλοφωσφαμίδης και της φωσφοραμίδης της μουστάρδας στο πλάσμα είναι μεγαλύτερος από την μητρική ένωση, εξαρτώμενος από τον βαθμό της παραγωγής τους. Στον ορό αρουραίων και ανθρώπων, οι μεταβολίτες αυτοί αποδομούνται ταχέως, με t(1/2) 6΄ για την 4-υδροξυκυκλοφωσφαμίδη και 40΄, για την φωσφοραμίδη της μουστάρδας (Sladek NE et al, 1984).
Ο μεταβολισμός της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να τροποποιηθεί από φάρμακα που αναστέλλουν ή διεγείρουν τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα. Σε ασθενείς που έχουν εκτεθεί στα φάρμακα αυτά, η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να διεγείρει τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα, οδηγώντας σε βράχυνση του t(1/2) (Bagley CM Jr et al, 1973). Πάντως, λόγω της αυξημένης παραγωγής ενεργών μεταβολιτών, η βιολογικά σημαντική δράση της κυκλοφωσφαμίδης δεν μεταβάλλεται με το πέρασμα του χρόνου.
ΕΙΚΟΝΑ 127 : Μεταβολισμός κυκλοφωσφαμίδης
3.5 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
3.5.1 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
Αλδεσλευκίνη
Αλληλεπιδράσεις : Η αλδεσλευκίνη μπορεί αυξήσει την ηπατοτοξικότητα της κυκλοφωσφαμίδης.
Συστάσεις : Ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων είναι προτιμότερο να αποφεύγεται.
Αλλοπουρινόλη
Αλληλεπιδράσεις : Η αλλοπουρινόλη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα στον ορό και τις φαρμακολογικές και τοξικές (ναυτία, έμετοι, αλωπεκία, αιμορραγική κυστίτιδα, καταστολή μυελού) δράσεις της κυκλοφωσφαμίδης και τον κίνδυνο αιμορραγίας ή λοίμωξης.
Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει προσδιορισθεί. Η αλλοπουρινόλη μπορεί να αναστείλει την κάθαρση της κυκλοφωσφαμίδης και των μεταβολιτών της.
Συστάσεις : Εάν ο συνδυασμός της αλλοπουρινόλης με κυκλοφωσφαμίδη είναι αναπόφευκτος, πρέπει να παρακολουθείται ο αριθμός των κυττάρων του αίματος και ο ασθενής συχνά για εκδηλώσεις τοξικότητας.
Αντιπηκτικά
Αλληλεπιδράσεις : H κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να μειώσει την υποπροθρομβιναιμική δράση των per os χορηγούμενων αντιπηκτικών.
Μηχανισμός : O μηχανισμός δράσης της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος.
Συστάσεις : Όταν η κυκλοφωσφαμίδη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται πρέπει να παρακολουθείται ο χρόνος προθρομβίνης και να τροποποιείται, εάν χρειάζεται, η δόση του αντιπηκτικού.
Δακτυλίτιδα
Αλληλεπιδράσεις : Οι αντινεοπλασματικοί παράγοντες μπορεί να μειώσουν τις φαρμακολογικές δράσεις της per os χορηγούμενης δακτυλίτιδας. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να συνεχισθεί αρκετές ημέρες μετά την διακοπή του αντινεοπλασματικού παράγοντα.
Μηχανισμός : Οι αντινεοπλασματικοί παράγοντες μπορεί να τροποποιήσουν τον εντερικό βλεννογόνο και να μειώσουν την γαστρεντερική απορρόφηση του φαρμάκου.
Συστάσεις :
- Οι ασθενείς που θεραπεύονται με αντινεοπλασματικούς παράγοντες μπορεί να χρειασθούν μεγαλύτερη δόση δακτυλίτιδας.
- Τα επίπεδα της δακτυλίτιδας στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και οι ασθενείς για σημεία απώλειας των φαρμακολογικών δράσεων της δακτυλίτιδας και η δόση της δακτυλίτιδας να τροποποιείται ανάλογα όταν ο αντινεοπλασματικός παράγοντας προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.
- Η διγιτοξίνη είναι λιγότερο πιθανό να αλληλεπιδράσει με τα κυτταροστατικά φάρμακα από την διγοξίνη.
Θειαζιδικά διουρητικά
Αλληλεπιδράσεις : Οι θειαζίδες μπορεί να παρατείνουν την λευκοπενία την προκαλούμενη από τα αντινεοπλασματικά φάρμακα.
Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει διευκρινισθεί. Θεωρητικά, οι θειαζίδες μπορούν να μειώσουν την νεφρική αποβολή των αντινεοπλασματικών παραγόντων.
Συστάσεις :
- Τα θειαζιδικά διουρητικά πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοφωσφαμίδη.
- Οι ασθενείς που θεραπεύονται με τον συνδυασμό αυτό πρέπει να παρακολουθούνται γιατί μπορεί να εμφανίσουν καταστολή του μυελού σε αυξημένη συχνότητα και η δόση του κυτταροστατικού να τροποποιείται ανάλογα
- Εάν είναι δυνατόν, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένας εναλλακτικός αντι-υπερτασικός παράγοντας.
Κορτικοειδή
Αλληλεπιδράσεις :
- Η πρεδνιζολόνη, σε δόσεις ισοδύναμες με τις ανθρώπινες, αυξάνει την θνητότητα της κυκλοφωσφαμίδης σε ποντικούς (Kovacs K and Steinberg AD, 1972), αλλ' όχι αρουραίους (Hanasono GK and Fischer LJ, 1972)
- Τα κορτικοειδή, χορηγούμενα ταυτόχρονα με κυκλοφωσφαμίδη, αυξάνουν τον αριθμό των περιφερικών λευκών αιμοσφαιρίων, ο οποίος όμως μειώνεται σημαντικά όταν η καθημερινά χορηγούμενη κυκλοφωσφαμίδη χορηγηθεί απότομα κάθε 2η ημέρα (Cupps TR and Fauci AS, 1981).
- Τα κορτικοειδή μπορεί να τροποποιήσουν τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις, αλλά και προστατεύουν από τις αιματολογικές επιπλοκές, της κυκλοφωσφαμίδης.
Μηχανισμός :
- Τα κορτικοειδή μπορούν να αναστείλουν τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα τα οποία ενεργοποιούν την κυκλοφωσφαμίδη στους αλκυλιωτικούς της μεταβολίτες.
- Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να ενεργοποιήσει τον δικό της μεταβολισμό και των κορτικοειδών.
Συστάσεις : Σε ασθενείς θεραπευόμενους με κορτικοειδή ταυτόχρονα με κυκλοφωσφαμίδη, η μεταβολή της δράσης της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να οφείλεται στα κορτικοειδή.
Σουκκινυλοχολίνη
Αλληλεπιδράσεις : Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να παρατείνει τις νευρομυϊκές ανασταλτικές δράσεις της σουκκινυλοχολίνης και να ελαττώσει τα επίπεδα της ψευδοχολινεστεράσης στο πλάσμα, μειώνοντας επομένως τον μεταβολισμό της σουκκινυλοχολίνης.
Συστάσεις :
- Η σουκκινυλοχολίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοφωσφαμίδη.
- Πριν από την συγχορήγηση των δύο αυτών φαρμάκων, πρέπει να γίνεται εκτίμηση της δραστηριότητας της ψευδοχολινεστεράσης στο πλάσμα. Εάν τα επίπεδά της είναι χαμηλά, η δόση της σουκκινυλοχολίνης πρέπει να μειώνεται. Εάν είναι πολύ χαμηλά, η συγχορήγηση των φαρμάκων αυτών πρέπει να αποφεύγεται.
Φαινοβαρβιτάλη
Αλληλεπιδράσεις : Η φαινοβαρβιτάλη αυξάνει την παραγωγή κυκλοφωσφαμίδης κατά 2-3 φορές, με ενζυμικό μάλλον μηχανισμό, χωρίς όμως αντίστοιχη αύξηση των σχηματιζόμενων και αποβαλλόμενων από τα ούρα μεταβολιτών (Grochow LB and Colvin M, 1979).
Οι μεταβολές της κινητικής της φαινοβαρβιτάλης και της κυκλοφωσφαμίδης δεν επηρεάζουν την τοξικότητα ή τις χημειοθεραπευτικές ιδιότητες της δεύτερης, πιθανώς λόγω του ότι ο μεταβολισμός των κυτταροτοξικών της μεταβολιτών δεν επηρεάζεται από την μεσολάβηση των ηπατικών ενζύμων (Grochow LB and Colvin M, 1979).
Φθοριοκινολόνες
Αλληλεπιδράσεις : Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί, μεταβάλλοντας τον εντερικό βλεννογόνο, να μειώσει την απορρόφηση, και επομένως την αντιμικροβιακή δράση, των κινολονών.
Συστάσεις : Η ανταπόκριση του ασθενούς στις κινολόνες πρέπει να παρακολουθείται και η δόση τους να τροποποιείται όταν συγχορηγούνται με κυκλοφωσφαμίδη. Η ενδοφλέβια χορηγούμενη σιπροφλοξασίνη δεν αλληλεπιδρά με την κυκλοφωσφαμίδη.
Χλωραμφαινικόλη
Αλληλεπιδράσεις : Η χλωραμφαινικόλη μπορεί να αναστείλει την ηπατική βιομετατροπή της κυκλοφωσφαμίδης στους ενεργούς της μεταβολίτες και επομένως να τροποποιήσει τις φαρμακολογικές της δράσεις. Η σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει προσδιορισθεί.
Συστάσεις : Ο συνδυασμός των φαρμάκων αυτών δεν είναι απαραίτητο να αποφεύγεται. Οι ασθενείς που θεραπεύονται με τον συνδυασμό αυτό πρέπει να παρακολουθούνται μήπως εμφανίσουν μειωμένη ανταπόκριση και στα 2 αυτά φάρμακα.
Χλωροκίνη
Σε πειραματόζωα, η χλωροκίνη, χορηγούμενη ταυτόχρονα με κυκλοφωσφαμίδη, είναι περισσότερο τοξική (Gaudin D and Yielding KL, 1969; Kovacs K and Steinberg AD, 1972), ίσως επειδή αναστέλλει τα ένζυμα αποκατάστασης του DNA (Boyce RP and Howard-Flanders P, 1964).
3.5.2 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
Στον ορό
- SGOT αύξηση
- SGPT αύξηση
- Χολερυθρίνη αύξηση
- Ουρία αύξηση
- Κρεατινίνη αύξηση
- LDH αύξηση
- Ουρικό οξύ αύξηση
- Λευκά αιμοσφαίρια ελάττωση
Στα ούρα
- Ουρικό οξύ αύξηση
- Ερυθρά αιμοσφαίρια αύξηση
3.6 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
- Οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία
- Οξεία μονοκυτταρική λευχαιμία
- Οξεία μυελοκυτταρική λευχαιμία
- Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
- Καρκίνωμα μαστού
- Λέμφωμα Hodgkin
- Μη-Hodgkin λέμφωμα
- Πολλαπλούν μυέλωμα
- Σπογγοειδής μυκητίαση
- Νευροβλάστωμα
- Καρκίνωμα ωοθηκών
- Ρετινοβλάστωμα
- Νεφρωσικό σύνδρομο
ΑΛΛΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ :
Α) ΡΕΥΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
- Ρευματοειδής αρθρίτιδα
- Ρευματοειδής αγγειίτιδα
- Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα
- Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
- Φλεγμονώδη νοσήματα των μυών
- Οζώδης πολυαρτηρίτιδα
- Κοκκιωμάτωση Wegener
- Αρτηρίτιδα Takayasu
- Νόσος Αδαμαντιάδη-Behcet
- Αγγειίτιδα ΚΝΣ
- Δερματομυοσίτιδα/πολυμυοσίτιδα
Β) ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
- Καρκίνωμα ουροδόχου κύστης
- Καρκίνωμα αυχένα μήτρας
- Καρκίνωμα ενδομητρίου
- Σάρκωμα Ewing
- Καρκίνωμα πνεύμονα
- Οστεοσάρκωμα
- Καρκίνωμα προστάτη
- Σάρκωμα μαλακών μορίων ή συνδετικού ιστού
- Καρκίνωμα όρχεων
- Ογκος Wilms
Γ) ΑΛΛΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
- Μικτή κρυοσφαιριναιμία
- Πορφύρα Henoch-Schonlein
- Σύνδρομο Goodpasture
- Σύνδρομο Churg-Strauss
- Σπειραματονεφρίτιδα
- Ιδιοπαθής πνευμονική αιμοσιδήρωση
- Βαριά μυασθένεια
- Πολλαπλή σκλήρυνση
- Γαγγραινώδες πυόδερμα
- Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές
- Πρόληψη απόρριψης μεταμοσχευθέντων οργάνων
- Κοινή πέμφιγα
- Αυτοαλλεργικά οφθαλμικά νοσήματα
- Ραγοειδίτιδα
- Κογχιακός ψευδο-όγκος
- Διατρητική σκληρομαλακία
- Θυρεοειδική εξω-οφθαλμοπάθεια
- Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία
- Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα
- Μακροσφαιριναιμία
- Απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων προκαλούμενη από αντισώματα
- Αιμορραγικά σύνδρομα σε ασθενείς με επίκτητα αντισώματα στους παράγοντες πήξης.
3.7 ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
- Αφυδάτωση
- Γαλουχία
- Κύηση
- Καταστολή μυελού
- Ανεμευλογία
- Ηπατική ανεπάρκεια
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Έρπητας ζωστήρας
- Λοιμώξεις
- Προηγηθείσα κυτταροστατική θεραπεία
- Προηγηθείσα ακτινοβόληση
- Διήθηση μυελού οστών από νεοπλασματικά κύτταρα
3.8 ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
3.8.1 ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
3.8.1.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η κυκλοφωσφαμίδη, μόνη της ή σε συνδυασμό με κορτικοειδή, μειώνει σημαντικά την δραστηριότητα και τα συμπτώματα της ΡΑ, ακόμα και αν είναι βαριά και ανθεκτικά στη συμβατική θεραπεία (Grimaldi MG, 1980; Horslev- Petersen K et al, 1983; Lacki JK et al, 1994).
Πάντως, σύμφωνα με διπλή-τυφλή μελέτη, δεν είναι περισσότερο αποτελεσματική από placebo (Lidsky MD et al, 1973).
ΚΛΙΝΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :
- Βοηθά στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών (Fosdick W, 1968)
- Ελαττώνει την διόγκωση, τον πόνο και την δυσκαμψία των αρθρώσεων (Townes AS et al, 1976)
- Αυξάνει την μυϊκή ισχύ και την κινητικότητα
- Βελτιώνει την πνευμονική νόσο, τα έλκη και την νευροπάθεια (Gaffney K and Scott DGI, 1998) και την συστηματική αγγειίτιδα (Abel T et al, 1980)
Η κλινική βελτίωση παρατηρείται στο 48-94% των ασθενών, 2-3 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Γενικά, εμφανίζεται μετά από 4 μήνες και διατηρείται έως 25 μήνες. Σε μερικές περιπτώσεις είναι συχνά θεαματική και πολύ μεγαλύτερη από placebo (Townes AS et al, 1976). Μετά την διακοπή του φαρμάκου η νόσος συνήθως υποτροπιάζει.
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :
- Μειώνει τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών και τους τίτλους του Ra-test (Townes AS et al, 1976)
- Μειώνει την ΤΚΕ (Grimaldi MG, 1980)
- Αυξάνει τα επίπεδα των σουλφυδρυλίων (SH) στον ορό (Grimaldi MG, 1980)
ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ : Η κυκλοφωσφαμίδη, σε μεγάλες δόσεις (150 mg/24ωρο ή 1.8-2.0 mg/kg/24ωρο) (Townes AS et al, 1976), αναστέλλει τις ακτινολογικές διαβρώσεις. Σε μικρές όμως δόσεις (15 mg/24ωρο) ή σε δόσεις 50-75 mg/24ωρο (Lidsky MD et al, 1973; Smyth CJ et al, 1975) αναστέλλει την εξέλιξη της νόσου σε βαθμό παρόμοιο με placebo.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Ενέσιμος χρυσός : Έχει πιθανώς μικρότερη αποτελεσματικότητα και τροποποιητική ικανότητα από την κυκλοφωσφαμίδη (Currey HLF et al, 1974; Gaffney K and Scott DGI, 1998).
Αζαθειοπρίνη : Είναι εξίσου (Gaffney K and Scott DGI, 1998) ή λιγότερο (Currey HLF et al, 1974) αποτελεσματική από την κυκλοφωσφαμίδη.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κυκλοφωσφαμίδη per os + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης : Μπορεί να προκαλέσει ύφεση σε περιπτώσεις ανθεκτικές σε άλλες θεραπείες (Horslev- Petersen K et al, 1983).
Κυκλοφωσφαμίδη per os + αζαθειοπρίνη + υδροξυχλωροκίνη : Είναι πολύ αποτελεσματικός, βοηθά στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών και επουλώνει τις διαβρώσεις, αλλά συνοδεύεται από σοβαρές, συχνά θανατηφόρες, επιπλοκές από την κυκλοφωσφαμίδη (McCarty DJ and Carrera GF, 1982; Csuka M et al, 1986)
Κυκλοφωσφαμίδη per os (50 mg/3 φορές την εβδομάδα) + μεθοτρεξάτη (15 mg/ εβδ.) + χλωροκίνη (250 mg/24ωρο) : Είναι ασφαλής και αποτελεσματικός σε ασθενείς μη ανταποκρινόμενους στη μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη (Keyszer G et al, 1999).
3.8.1.2 ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, μόνες τους ή σε συνδυασμό με κορτικοειδή, μπορεί να βελτιώσουν μερικούς ασθενείς με ανθεκτική ΡΑ ταχύτερα από την κυκλοφωσφαμίδη per os (Horzlev-Petersen K et al, 1983; Lacki JK et al, 1994).
Κατ' άλλους, οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης :
- Σε δόση 500-1.000 mg/m2 κάθε 4-6 εβδομάδες (συνολικά 6 ώσεις) δεν βελτιώνουν σημαντικά την κλινική ή εργαστηριακή έκβαση της νόσου (Arnold MH et al, 1989)
- Σε μίαν απλή δόση 1 gr/m2 δεν προσφέρουν επιπρόσθετο όφελος σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (Walters MT and Cawley MID, 1988)
- Σε συνδυασμό με ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης καταστέλλουν μεν την ρευματοειδή αγγειίτιδα, αλλ' όχι και την υμενίτιδα (Scott DGI et al, 1981; Bacon PA, 1987). Αλλοτε οι ασθενείς, παρά την βελτίωση της αγγειίτιδας, εμφανίζουν έξαρση της αρθρικής νόσου ή αρθρίτιδα στη διάρκεια ή αμέσως μετά τις ώσεις της κυκλοφωσφαμίδης (Bacon PA, 1987).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης : Βελτιώνουν ασθενείς με βαριά, ανθεκτική νόσο και μειώνουν το ποσοστό των CD3+ CD8+ κυττάρων, των Τ-ενεργοποιημένων κυττάρων (CD25+ και HLA DR+ κυττάρων) και των CD16+ CD56+ NK κυττάρων (Lacki JK et al, 1996).
ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΔΕΝ ΕΧΟΥΝ ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης + ενέσιμος χρυσός (Walters MT and Cawley MID, 1988)
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + μικρές δόσεις κορτικοειδών + μεθοτρεξάτη/D-πενικιλλαμίνη/σουλφασαλαζίνη/υδροξυχλωροκίνη (Maeyaert B et al, 1996).
3.8.2 ΕΞΩΑΡΘΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΟΥΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ
3.8.2.1 ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
Η κυκλοφωσφαμίδη είναι αποτελεσματική, χορηγούμενη είτε per os, είτε σε ΕΦ ώσεις (Scott DGI and Bacon PA, 1984; Bacon PA, 1987).
3.8.2.1.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Βελτιώνει ή επουλώνει τις αγγειιτιδικές αλλοιώσεις, μειώνει τα επίπεδα των κυκλοφορούντων ανοσυμπλεγμάτων και τους τίτλους του Ra-Test και αυξάνει το συμπλήρωμα του ορού (Abel T et al, 1980). Η ανοσοκατασταλτική και κλινική της δράση εμφανίζεται συνήθως μετά από 10 ημέρες (Fauci AS et al, 1979).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κυκλοφωσφαμίδη (σε ώσεις) + κορτικοειδή : Είναι περισσότερο αποτελεσματικός από μικρές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης per os σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (Bacon PA, 1987).
3.8.2.1.2 ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ :
- Φαίνεται ότι είναι περισσότερο αποτελεσματικές από την κυκλοφωσφαμίδη per os και έχουν αυξήσει την 2ετή επιβίωση και μειώσει την συχνότητα των υποτροπών, γι' αυτό και είναι η θεραπεία εκλογής στη συστηματική ρευματοειδή αγγειίτιδα (Scott DG and Bacon PA, 1984).
- Μειώνουν τα επίπεδα του IgG-RF και των ανοσοσυμπλεγμάτων, ένδειξη ότι δρουν κατασταλτικά στα Β-λεμφοκύτταρα, ελαττώνοντας τον σχηματισμό αυτοαντισωμάτων και ανοσοσυμπλεγμάτων (Scott DGI et al, 1981), και των κυκλοφορούντων ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + κορτικοειδή (per os) :
- Μειώνουν τις επιπλοκές των κορτικοειδών, αν και τα κορτικοειδή, αυτά καθαυτά, ενοχοποιούνται για την πρόκληση ρευματοειδούς αγγειίτιδας (Vollertsen RS et al, 1986).
- Δεν ελαττώνουν σημαντικά την συχνότητα των θανάτων και των υποτροπών και δεν βελτιώνουν την ανταπόκριση και τους δείκτες της δραστηριότητας της νόσου ή της νεφρικής λειτουργίας περισσότερο από τον συνδυασμό της κυκλοφωσφαμίδης per os με πρεδνιζολόνη, αλλ΄ο τελευταίος προκαλεί συχνότερα λευκοπενία (Adu D et al, 1997)
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης :
- Μπορεί να προκαλέσουν ίαση των δερματικών εμφράκτων, των αγγειιτιδικών ελκών και της νευροπάθειας (Scott DGI and Bacon PA, 1984)
- Βελτιώνουν τους εργαστηριακούς δείκτες της νόσου (Scott DGI et al, 1981)
- Δρουν ταχύτερα και είναι περισσότερο αποτελεσματικές από μικρές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης per os σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη ή από άλλες συμβατικές θεραπείες (Scott DGI and Bacon PA, 1984; Bacon PA, 1987)
- Συνοδεύονται από μικρότερη συχνότητα υποτροπών, λιγότερο σοβαρές επιπλοκές και μικρότερη θνητότητα από την κυκλοφωσφαμίδη per os (Scott DGI and Bacon PA, 1984), γι' αυτό και αποτελεί μάλλον την θεραπεία εκλογής στη ρευματοειδή αγγειίτιδα.
3.8.2.2 ΓΑΓΓΡΑΙΝΩΔΕΣ ΠΥΟΔΕΡΜΑ
- Η κυκλοφωσφαμίδη, per os ή σε ΕΦ ώσεις, είναι πολύ αποτελεσματική και επουλώνει τα έλκη του γαγγραινώδους πυοδέρματος του συνδεόμενου με ΡΑ ή άλλα ρευματικά νοσήματα που ανθίσταται στη θεραπεία με κορτικοειδή, δαψόνη ή πλασμαφαίρεση (Zonana-Nacach A et al, 1994; Reynoso-Von Drateln C et al, 1997).
- ·Σε περιπτώσεις ανθεκτικές στη θεραπεία ή συνδεόμενες με νοσήματα που μπορεί παράλληλα να ανταποκριθούν στην κυκλοφωσφαμίδη, π.χ. ΡΑ ή ΣΕΛ, η θεραπεία μπορεί να συνεχισθεί με κυκλοφωσφαμίδη per os.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η κυκλοφωσφαμίδη είναι πιθανώς η θεραπεία εκλογής του γαγγραινώδους πυοδέρματος του συνδεόμενου με την ρευματοειδή αρθρίτιδα. Πάντως, λόγω της τοξικότητάς της, είναι προτιμότερο να χρησιμοποιείται μετά την μεθοτρεξάτη.
3.8.2.3 ΣΥΝΔΡΟΜΟ FELTY
- Κυκλοφωσφαμίδη per os : Μπορεί να βελτιώσει την ουδετεροπενία, τις υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, την αγγειίτιδα, την σκληρίτιδα, τον πυρετό και την αρθρίτιδα (Wiesner KB et al, 1977; Neish PR and Fuchs HA, 1989).
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης : Επουλώνουν τα αγγειϊτιδικά έλκη και φυσιολογικοποιούν τον αριθμό των ουδετεροφίλων (Scott DG and Bacon PA, 1983).
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + παράγοντας διεγερτικός αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) : Σ' έναν ασθενή με ουδετεροπενία, η κυκλοφωσφαμίδη επέτρεψε την ωρίμανση των ουδετεροφίλων από τον G-CSF και την αύξησή τους στο αίμα (Pixley JS et al, 1993).
3.8.2.4 ΣΚΛΗΡΙΤΙΔΑ ΚΑΙ ΔΙΑΤΡΗΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΟΜΑΛΑΚΙΑ
- Κυκλοφωσφαμίδη per os (100 mg/24ωρο) (Collado-Ramos P et al, 1994).
3.8.2.5 ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ ΚΑΙ ΠΝΕΥΜΟΝΙΤΙΔΑ ΜΕ ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΝΤΕΣ ΠΝΕΥΜΟΘΩΡΑΚΕΣ
- ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης + ΕΦ ώσεις γ-σφαιρίνης (σε μεγάλες δόσεις) + ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης 300 mg (Kuroki S et al, 1993).
3.8.2.6 ΝΕΦΡΙΚΗ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΗ ΜΕ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + αντιπηκτικά (Nomura M et al, 1994).
3.8.2.7 ΚΥΚΛΟΦΟΡΟΥΝΤΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ VIII
- Κυκλοφωσφαμίδη per os (Green D et al, 1980)
- Κυκλοφωσφαμίδη per os + πρεδνιζόνη 60 mg/24ωρο+ χοίρειος παράγοντας VIII (Pignone A et al, 1992).
3.8.2.8 ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ
Ένας ασθενής με ΡΑ και νεφρική αμυλοείδωση που θεραπεύθηκε με κυκλοφωσφαμίδη per os σε συνδυασμό με πρεδνιζολόνη είχε ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου και φυσιολογικοποίηση των επιπέδων της CRP και της πρωτεΐνης του αμυλοειδούς Α (Maezawa A et al, 1994).
3.8.2.9 ΣΥΝΔΡΟΜΟ SJOGREN
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ :
- Περιφερική νευροπάθεια και προσβολή του ΚΝΣ (κυκλοφωσφαμίδη per os) (Yamanishi Y et al, 1994)
- Ψευδολέμφωμα πνεύμονα, σε έδαφος πρωτοπαθούς συνδρόμου Sjogren (ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + πρεδνιζολόνη) (Tsuzaka K et al, 1993)
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ :
- Η κυκλοφωσφαμίδη per os είναι πολύ αποτελεσματική στην υμενίτιδα και τις εξωαρθρικές εκδηλώσεις της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ιδιαίτερα στη ρευματοειδή αγγειίτιδα). Λόγω όμως της μεγάλης της τοξικότητας (ιδιαίτερα αιμορραγικής κυστίτιδας και καρκινώματος της ουροδόχου κύστης), πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε σοβαρές, απειλητικές για την ζωή, εξωαρθρικές εκδηλώσεις και βαριά, προοδευτικά επιδεινούμενη, αρθροπάθεια ανθεκτική στις συμβατικές θεραπείες.
- Οι ενδοφλέβιες ώσεις κυκλοφωσφαμίδης δεν φαίνεται να έχουν αποτέλεσμα στην υμενίτιδα, ενώ, αντίθετα, μπορεί να προκαλέσουν ήπια έξαρση της αρθρίτιδας.
3.8.3 ΝΟΣΟΣ STILL ΤΩΝ ΕΝΗΛΙΚΩΝ
Ένας ασθενής με νόσο Still των ενηλίκων και σύνδρομο Sjogren είχε ύφεση των εξανθημάτων, του πυρετού και της αρθρίτιδας με κυκλοφωσφαμίδη per os και ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (Sato M et al, 1993).
3.8.4 ΝΕΑΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Η κυκλοφωσφαμίδη, per os ή σε ΕΦ ώσεις, είναι αποτελεσματική (Rayburn LCDR et al, 1971; Wallace CA and Sherry DD, 1997), αν και ενίοτε δεν έχει αποτέλεσμα.
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΜΕ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΑ ΣΤΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΝΡΑ
- Μεθυλπρεδνιζολόνη (25-30 mg/kg/24ωρο Χ 3 συνεχείς ημέρες) + ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (0.4-0.5 g/m2 την 3η ημέρα κάθε 3 μήνες) + μεθοτρεξάτη (10 mg/m2/εβδ. μετά την 1η ώση) + κορτικοειδή per os (Maksimov AA et al, 1992; Shaikov AV et al, 1992).
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (6-10 μηνιαίες ώσεις 500-1.000 mg/m2) + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (30 mg/kg, μέγιστη δόση 1 gr) : Μπορεί να βελτιώσει ή να προκαλέσει ύφεση σε παιδιά με σοβαρή, καταστρεπτική νόσο και να επιτρέψει την διακοπή των κορτικοειδών (Wallace CA and Sherry DD, 1997).
3.8.5 ΔΕΡΜΑΤΟΜΥΟΣΙΤΙΔΑ/ΠΟΛΥΜΥΟΣΙΤΙΔΑ
3.8.5.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
Σε συνδυασμό με κορτικοειδή είναι αποτελεσματική (Plowman PN et al, 1977; Niakan E et al, 1980; Yoshioka M et al, 1985), άλλοτε όμως δεν έχει αποτέλεσμα (Fries JF et al, 1973).
3.8.5.2 ΕΦ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
Μόνες τους ή σε συνδυασμό με κορτικοειδή μπορεί να βελτιώσουν μερικούς ασθενείς με δερματομυοσίτιδα/πολυμυοσίτιδα (Bombardieri S et al, 1989; Haga HJ et al, 1992; Hirano F et al, 1993). Κατ΄άλλους, είναι αναποτελεσματικές και τοξικές σε πάσχοντες από ανθεκτική φλεγμονώδη μυοπάθεια (Fries JF et al, 1973; Cronin ME et al, 1989).
Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης έχουν σχετικά μικρό αποτέλεσμα στα CD8 λεμφοκύτταρα, τα οποία φαίνεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ιδιοπαθούς μυοσίτιδας (En-gel AG and Arahata K, 1986).
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΔΕΡΜΑΤΟΜΥΟΣΙΤΙΔΑΣ/ΠΟΛΥΜΥΟΣΙΤΙΔΑΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΕ ΕΦ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + πρεδνιζόνη) (Al Janadi M et al, 1989; Shinohara T et al, 1997)
Σύνδρομο επικάλυψης (πολυμυοσίτιδα και ΣΕΛ) (Kono DH et al, 1990)
Μυοσίτιδα συνδεόμενη με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren (ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + μεθυλπρεδνιζολόνη per os) (Leroy JP et al, 1990)
Ινωδοποιός κυψελιδίτιδα (κυκλοφωσφαμίδη + D-πενικιλλαμίνη) (Plowman PN and Stableforth DE, 1977)
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης δεν συνιστώνται στην ιδιοπαθή φλεγμονώδη μυοπάθεια, γιατί είναι αναποτελεσματικές και τοξικές.
3.8.6 ΟΡΟΑΡΝΗΤΙΚΕΣ ΣΠΟΝΔΥΛΑΡΘΡΟΠΑΘΕΙΕΣ
3.8.6.1 ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ
- Η κυκλοφωσφαμίδη, per os ή σε ΕΦ ώσεις, μόνη της ή σε συνδυασμό με κορτικοειδή, μπορεί να βελτιώσει τις αρθρικές και εξω-αρθρικές εκδηλώσεις και τους εργαστηριακούς δείκτες δραστηριότητας της νόσου (Sadowska-Wroblewska M et al, 1986)
- Η κυκλοφωσφαμίδη, μετά από επανειλημμένες ενδαρθρικές εγχύσεις, μπορεί να βελτιώσει την περιφερική αρθρίτιδα (Hantzschel H et al, 1975).
Κατ΄άλλους, σε δόση αρχικά 200 mg/24ωρο per os (συνολικά 6-8 gr) και στη συνέχεια 100 mg/24ωρο, δεν έχει αποτέλεσμα (Fricke R and Petersen D, 1969).
3.8.6.2 ΣΥΝΔΡΟΜΟ REITER
H κυκλοφωσφαμίδη, σε δόση 200-400 mg/24ωρο per os, βελτίωσε έναν ασθενή με σύνδρομο Reiter.
3.8.7 ΝΟΣΟΣ ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET
3.8.7.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η κυκλοφωσφαμίδη, σε δόσεις 2-3 mg/kg/24ωρο, μπορεί να βελτιώσει τις εκδηλώσεις της νόσου Αδαμαντιάδη-Behcet (έλκη στόματος και γεννητικών οργάνων, δερματικές και αρθρικές εκδηλώσεις, οφθαλμική προσβολή) (Davatchi F et al, 1984).
Κατ' άλλους, δεν έχει αποτέλεσμα ή είναι λιγότερο αποτελεσματική από την κολχικίνη (O' Duffy JD et al, 1983).
3.8.7.2 ΕΦ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, συνήθως σε συνδυασμό με συστηματικά κορτικοειδή, βελτιώνουν ή σταθεροποιούν τις οφθαλμικές και εξω-οφθαλμικές εκδηλώσεις της νόσου Αδαμαντιάδη-Behcet (Davatachi F et al, 1989; Le Thi Huong DU et al, 1990; Meddeb S et al, 1990), άλλοτε όμως δεν έχουν αποτέλεσμα (Ozyazgan Y et al, 1989).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Κυκλοσπορίνη (5 mg/kg/24ωρο) : Βελτιώνει σημαντικά την οπτική οξύτητα των ασθενών με ραγοειδίτιδα, σε αντίθεση με τις ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, αλλά όχι για μεγάλο χρονικό διάστημα (Ozyazgan Y et al, 1992).
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ
Οπίσθια ραγοειδίτιδα ή/και αγγειίτιδα αμφιβληστροειδούς (Davatachi F et al, 1989; Meddeb S et al, 1990; De Vita S et al, 1991).
Κατ' άλλους, ο συνδυασμός της κυκλοφωσφαμίδης με κολχικίνη δεν βελτιώνει σημαντικά την οπτική οξύτητα και δεν μειώνει την συχνότητα των οφθαλμικών προσβολών (Kazokoglu H et al, 1991).
Προσβολή ΚΝΣ (Meddeb S et al, 1990; De Vita S et al, 1991)
Ταχέως εξελισσόμενη νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα (ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης) (Ti-etjen DP and Moore WJ, 1990)
Πνευμονική αγγειίτιδα ή/και πνευμονικά αρτηριακά ανευρύσματα (Vanhaleweyk G et al, 1990; Erkan F and Cadvar T, 1992; Hamuryudan V et al, 1994; Aktogu S et al, 2002) (κυκλοφωσφαμίδη per os ή ΕΦ ώσεις ή/και πρεδνιζολόνη).
3.8.8 ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΟΔΕΡΜΙΑ
Η κυκλοφωσφαμίδη, per os ή σε ΕΦ ώσεις, μόνη της ή σε συνδυασμό με μικρές δόσεις κορτικοειδών ή/και πλασμαφαίρεση, βελτιώνει την προσβολή του δέρματος και των εσωτερικών οργάνων (Steen VD et al, 1994; Akesson A et al, 1994; White B et al, 2000; Lorenzi AR et al, 2001).
Κυκλοφωσφαμίδη per os/ΕΦ ώσεις + κορτικοειδή per os/ΕΦ ώσεις :
- Μειώνει την πάχυνση του δέρματος (Akesson A et al, 1994)
- Βελτιώνει σημαντικά την πνευμονική λειτουργία (VC, FVC, DLCO,στατική πνευμονική διατασιμότητα),μειώνει το ποσοστό των κοκκιοκυττάρων στο ΒΚΕ και την δύσπνοια, εξαφανίζει τις μη ινωτικές πνευμονικές θολερότητες και αυξάνει την επιβίωση, σε ασθενείς με πρώιμη κυρίως νόσο και φλεγμονή των κατώτερων αναπνευστικών οδών ή κυψελιδίτιδα (White B et al, 2000; Lorenzi AR et al, 2001).Σύμφωνα με ανοιχτή, σημασμένη μελέτη, ο συνδυασμός των ΕΦ ώσεων κυκλοφωσφαμίδης με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών (1 mg/kg/24ωρο) βελτιώνει την κλινική, φυσική και ακτινολογική εξέλιξη της διάμεσης πνευμονοπάθειας της συστηματικής σκληροδερμίας και αναστρέφει την υποκείμενη κυψελιδίτιδα (Pakas I et al, 2002). Η βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας με την κυκλοφωσφαμίδη είναι μεγαλύτερη από τα κορτικοειδή, την μεθοτρεξάτη, την αζαθειοπρίνη και την D-πενικιλλαμίνη και συνδέεται με αύξηση της αναλογίας των λεμφοκυττάρων στο ΒΚΕ (Steen VD et al, 1994).
- Βελτίωσε την αγγειακή εκτασία του γαστρικού άντρου, την πνευμονική προσβολή και την πάχυνση του δέρματος, σ΄έναν ασθενή (Lorenzi AR et al, 2001).
- Μειώνει τα επίπεδα της ΤΚΕ, του οροσοβλεννοειδούς, της CRP και του αμινοπεπτιδίου του κολλαγόνου τύπου ΙΙΙ στο πλάσμα (Akesson A et al, 1994)
Κατ' άλλους :
- Kαταστέλλει το ουδετεροφιλικό συστατικό της κυψελιδίτιδας περισσότερο από τα κορτικοειδή μόνα τους, αλλά δεν επηρεάζει την πνευμονική λειτουργία (Watters LC et al, 1987)
- Μειώνει την βαρύτητα της δύσπνοιας, αλλά δεν βελτιώνει την FVC ή την DLCO και δεν προκαλεί ύφεση των ακτινολογικών πνευμονικών αλλοιώσεων (Varai G et al, 1998)
- Βελτιώνει σημαντικά την FVC, αλλ΄όχι την DLCO (Silver RM et al, 1993)
- Δεν βελτιώνει τα πνευμονικά συμπτώματα ή την επιβίωση (Steen VD et al, 1994)
- Δεν επηρεάζει την κινητικότητα του οισοφάγου (Akesson A et al, 1994).
Κυκλοφωσφαμίδη + κορτικοειδή + πλασμαφαίρεση :
- Μειώνει σημαντικά την πάχυνση του δέρματος (Dau PC et al, 1981; Akesson A et al, 1988)
- Βελτιώνει τις συγκάμψεις των αρθρώσεων (Dau PC et al, 1981)
- Μετριάζει τα φαινόμενα Raynaud (Dau PC et al, 1981)
- Αυξάνει την κινητικότητα του οισοφάγου (Akesson A et al, 1988)
- Επουλώνει τα δακτυλικά έλκη (Dau PC et al, 1981; Akesson A et al, 1988)
- Βελτιώνει τα γαστρεντερικά συμπτώματα (Dau PC et al, 1981) και την δυσαπορρόφηση του λίπους (Akesson A et al, 1988)
- Βελτιώνει τα συμπτώματα και τα ΗΚΓραφικά ευρήματα της καρδιακής προσβολής (Dau PC et al, 1981; Akesson A et al, 1988)
- Βελτιώνει την πνευμονική λειτουργία (Dau PC et al, 1981; Kaplan RA and Ward DM, 1986; Akesson A et al, 1988)
- Αναστρέφει την μυοσίτιδα (Dau PC et al, 1981)
- Προσφέρει συμπτωματική ανακούφιση και επιτρέπει την απόκτηση βάρους, σε εξαντλημένους ασθενείς (Dau PC et al, 1981; Kaplan RA and Ward DM, 1986; Akesson A et al, 1988).
- Μειώνει την διόγκωση του κολλαγόνου, αυξάνει την θεμέλια ουσία μεταξύ των δεσμίδων του κολλαγόνου και βελτιώνει την κυκλοφορία του αίματος στο δέρμα και τους υποδόριους ιστούς (Dau PC et al, 1981)
- Μειώνει τους τίτλους των ΑΝΑ και τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών στον ορό και την κυτταροτοξική δραστηριότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων (Dau PC et al, 1981; Akesson A et al, 1988).
Κατ΄άλλους, δεν αναστρέφει την νεφρική κρίση του σκληροδέρματος (Akesson A et al, 1988).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η κυκλοφωσφαμίδη, μόνη της ή σε συνδυασμό με κορτικοειδή και πλασμαφαίρεση, μπορεί να βελτιώσει την πάχυνση του δέρματος και την προσβολή των εσωτερικών οργάνων σε πάσχοντες από μέτρια έως σοβαρή συστηματική σκληροδερμία.
Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή διάμεση πνευμονοπάθεια, ο συνδυασμός της με κορτικοειδή βελτιώνει σημαντικά την πνευμονική λειτουργία, πολύ περισσότερο από μεγάλες δόσεις κορτικοειδών, D-πενικιλλαμίνη ή άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, ιδίως σε ασθενείς με πρώιμη νόσο, αλλά δεν βελτιώνει τα συμπτώματα και το προσδόκιμο της επιβίωσης.
3.8.9 ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΣ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗΣ ΛΥΚΟΣ
3.8.9.1 ΝΕΦΡΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ
3.8.9.1.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
Η κυκλοφωσφαμίδη βελτιώνει την πρωτεϊνουρία και την νεφρική προσβολή και καθυστερεί ή αποτρέπει την νεφρική νόσο τελικού σταδίου (Steinberg AD and Steinberg SC, 1991; Pablos JL et al, 1994; Dawisha SM et al, 1996), αν και η νεφρίτιδα μπορεί να υποτροπιάσει μετά την διακοπή της (Pablos JL et al, 1994).
Σε ασθενείς με διάχυτη υπερπλαστική νεφρίτιδα, η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη per os, ακολουθούμενη από αζαθειοπρίνη, προκαλεί πλήρη ή μερική ύφεση στο 89% των ασθενών μετά από 12 μήνες. Εξ αυτών, το 62.8% παραμένει σε ύφεση μετά από 5 χρόνια και το 81.8% έχει σταθερή νεφρική λειτουργία μετά από 10 χρόνια (Mok CC et al, 2002).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κορτικοειδή : Η κυκλοφωσφαμίδη διατηρεί την νεφρική λειτουργία περισσότερο από την πρεδνιζόνη μόνη της (Steinberg AD and Steinberg SC, 1991).
Κατ' άλλους :
- Υπερέχει οριακά μόνο της πρεδνιζόνης στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας και την πρόληψη της νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου (Decker JL et al, 1975; Klippel JH, 1979; Carette S et al, 1983)
- Δεν είναι περισσότερο αποτελεσματική από την πρεδνιζόνη μόνη της, ιδίως στις εξωνεφρικές εκδηλώσεις (Fries JF et al, 1973).
Αζαθειοπρίνη : Είναι λιγότερο αποτελεσματική από την κυκλοφωσφαμίδη per os σε ασθενείς (Steinberg AD and Steinberg SC, 1991) και σε ποντικούς (Gelfand MC et al, 1972; Hahn BH et al, 1975b) με ΣΕΛ.
ΠΙΝΑΚΑΣ 54
ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΟΝΙΟΤΗΤΑΣ/ΕΝΕΡΓΟΤΗΤΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΠΡΟΣΒΟΛΗΣ ΣΤΟΝ ΣΕΛ
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κυκλοφωσφαμίδη per os + κορτικοειδή : Βελτιώνει τις ιστολογικές αλλοιώσεις, την νεφρική λειτουργία και την πρόγνωση περισσότερο από την πρεδνιζόνη μόνη της (Felson DT and Anderson J, 1984; Steinberg AD and Steinberg SC, 1991; Lewis EJ et al, 1992) ή σε συνδυασμό με αζαθειοπρίνη (Garancis JC and Piering WF, 1973; Decker JL et al, 1975).
Κατ' άλλους :
- Βελτιώνει την πρωτεϊνουρία και την αιματουρία, όχι όμως και την ιστολογική εικόνα του νεφρού (Feng PH et al, 1978)
- Δεν αποτρέπει την νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε βαθμό στατιστικά σημαντικό, συγκριτικά με την πρεδνιζόνη μόνη της
- Αρχικά βελτιώνει την πρόγνωση εξίσου με την πρεδνιζόνη, αλλά μακροπρόθεσμα δεν παρατείνει την διάρκεια της επιβίωσης περισσότερο απ' αυτήν (Donadio JV et al, 1976; Donadio JV Jr et al, 1978)
Κυκλοφωσφαμίδη per os + αζαθειοπρίνη : Διατηρεί πολύ περισσότερο την νεφρική λειτουργία από την πρεδνιζόνη μόνη της (Dinant HJ et al, 1982; Steinberg AD and Steinberg SC, 1991).
Κυκλοφωσφαμίδη per os + κορτικοειδή + αζαθειοπρίνη : Είναι αποτελεσματικός στη διάχυτη υπερπλαστική ή/και μεμβρανώδη νεφρίτιδα (Chan TM et al, 1995).
Κατ' άλλους, δεν υπερέχει του συνδυασμού της πρεδνιζόνης με αζαθειοπρίνη (Ginzler E et al, 1976) και προλαβαίνει μεν την νεφρική νόσο τελικού σταδίου περισσότερο από την πρεδνιζόνη μόνη της, αλλ' όχι σε βαθμό στατιστικά σημαντικό.
Κυκλοφωσφαμίδη per os + πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη + μεθοτρεξάτη (5-10 mg/εβδ.) : Σε παιδιά με ΣΕΛ θεραπευόμενα με κυκλοφωσφαμίδη per os και κορτικοειδή, η προσθήκη μεθοτρεξάτης σε χαμηλές εβδομαδιαίες δόσεις μπορεί να είναι χρήσιμη εναλλακτική θεραπεία (Abud-Mendoza C et al, 1993)
Κυκλοφωσφαμίδη per os + πρεδνιζόνη (60-80 mg/kg/24ωρο)+ πλασμαφαίρεση (3-4 lt, 3 φορές/εβδομάδα Χ 4 εβδ.) : Σε ασθενείς με νεφρικό ΣΕΛ δεν βελτιώνει την κλινική έκβαση περισσότερο από τον συνδυασμό της κυκλοφωσφαμίδης per os με πρεδνιζόνη (Lewis EJ et al, 1992).
Η πλασμαφαίρεση συνοδεύεται από παρατεταμένη βελτίωση κυρίως σε ασθενείς με ΣΕΛ θεραπευόμενους ταυτόχρονα με κυκλοφωσφαμίδη per os, ενώ, όταν δεν συνδυάζεται με άλλα φάρμακα ή συνδυάζεται με κορτικοειδή ή/και αζαθειοπρίνη, έχει γενικά βραχυχρόνιο αποτέλεσμα (Jones JV, 1982).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Στον ΣΕΛ, η κυκλοφωσφαμίδη per os έχει αντικατασταθεί από τις ενδοφλέβιες ώσεις, αν και δεν είναι γνωστό κατά πόσον διαφέρει σε αποτελεσματικότητα. Σε ώσεις per os φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο σε περιπατητικούς ασθενείς και είναι καλά ανεκτή.
3.8.9.1.2 ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ :
- Βελτιώνουν ή σταθεροποιούν την νεφρική λειτουργία, τόσο σε ενήλικες (Faedda R et al, 1995; Martinelli R et al, 1996; D' Cruz D et al, 1997), όσο και παιδιά (Yan DC et al, 1995; Saberi MS and Jones BA, 1998; Mittal G et al, 1999) με νεφρικό ΣΕΛ.
- Βοηθούν στη μείωση της δόσης των κορτικοειδών (Yan DC et al, 1995; Saberi MS and Jones BA, 1998).
Κατ' άλλους :
- Βελτιώνουν την πρωτεϊνουρία, όχι όμως την νεφρική λειτουργία (Caillard S et al, 1995)
- Διατηρούν μεν την νεφρική λειτουργία σε ασθενείς μη ανταποκρινόμενους στα κορτικοειδή, αλλά το 30% δεν ανταποκρίνεται ικανοποιητικά, το 20% αναπτύσσει νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (Belmont HM et al, 1995), και, μετά την διακοπή τους, η νόσος συχνά υποτροπιάζει (Pablos JL et al, 1994).
- Eχουν βραχυπρόθεσμο μόνο αποτέλεσμα σε σχετικά μικρό ποσοστό ασθενών με νεφρικό ΣΕΛ (Belmont HM et al, 1995) και δεν επηρεάζουν την μακροπρόθεσμη έκβαση.
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :
- Μειώνουν την πρωτεϊνουρία και την αιματουρία (Malaviya AN et al, 1992)
- Μειώνουν τα επίπεδα της κρεατινίνης στον ορό (Faedda R et al, 1995) και αυξάνουν την κάθαρσή της
- Αυξάνουν την Hb και μειώνουν την ΤΚΕ (Martin-Suarez I et al, 1997)
- Αυξάνουν τις πρωτεΐνες του ορού (Martin-Suarez I et al, 1997)
- Ελαττώνουν τους τίτλους των ΑΝΑ και των αντι-DNA στον ορό (Martin-Suarez I et al, 1997)
- Αυξάνουν τα επίπεδα του C3, C4 και CH50 (Martin-Suarez I et al, 1997)
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κυκλοφωσφαμίδη per os : Σε χαμηλές δόσεις είναι εξίσου αποτελεσματική με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Balow JE et al, 1987).
Κορτικοειδή per os : Σε ποντικούς με ΣΕΛ, είναι λιγότερο αποτελεσματικά από τον συνδυασμό τους με κυτταροτοξικά (Gelfand MC et al, 1972; Hahn BH et al, 1975b).
Στον άνθρωπο, οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης διατηρούν την νεφρική λειτουργία, ανακόπτουν την προοδευτική ουλοποίηση των νεφρών και προλαβαίνουν την νεφρική νόσο τελικού σταδίου περισσότερο από την πρεδνιζόνη (Steinberg AD and Steinberg SC, 1991)
ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης : Είναι λιγότερο αποτελεσματικές από τις ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Boumpas DT et al, 1992), ενώ, κατ' άλλους, διατηρούν την νεφρική λειτουργία εξίσου με αυτές (Sesso R et al, 1994)
Αζαθειοπρίνη : Διατηρεί την νεφρική λειτουργία εξίσου με τις ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Abraham MA et al, 1997), ενώ, κατ' άλλους, είναι λιγότερο αποτελεσματική (Steinberg AD and Steinberg SC, 1991)
Ανοσοσφαιρίνη : Σε ασθενείς με υπερπλαστική νεφρίτιδα, οι μηνιαίες εγχύσεις ανοσοσφαιρίνης προκαλούν ύφεση παρόμοια με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Boletis JN et al, 1999).
Μυκοφαινολική μοφετίλη : Σύμφωνα με ανοιχτή, σημασμένη, προοπτική μελέτη, είναι περισσότερο αποτελεσματική από τις ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης σε ασθενείς με διάχυτη υπερπλαστική νεφρίτιδα (Hu W et al, 2002).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + κορτικοειδή per os :
- Βελτιώνουν τα επίπεδα της C3, μειώνουν τους τίτλους των αντι-DNA και αυξάνουν την κάθαρση της κρεατινίνης σε παιδιά με σοβαρό ενεργό νεφρικό ΣΕΛ (Yan DC et al, 1995)
- Βελτιώνουν την κλινική δραστηριότητα και τις ορολογικές εκδηλώσεις και βελτιώνουν ή διατηρούν την νεφρική λειτουργία και μειώνουν την πρωτεϊνουρία, το νεφρωσικό σύνδρομο και τον κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικής ανεπαρκείας τελικού σταδίου, η οποία οδηγεί σε αιμοδιύλιση ή μεταμόσχευση νεφρού, περισσότερο από την πρεδνιζόνη μόνη της (Austin HA 3rd et al, 1986; Steinberg AD and Steinberg SC, 1991). Η βελτίωση είναι ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με χρόνιες νεφρικές αλλοιώσεις (δείκτης χρονιότητας ≥ 1).
Κατ' άλλους, δεν φαίνεται να είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικές σε ασθενείς με νεφρικό λύκο τάξης IV (De Vita S et al, 1991) και συνοδεύονται μεν από παρόμοια νεφρική επιβίωση, αλλά συχνότερα σοβαρές λοιμώξεις, από την αζαθειοπρίνη (Abraham MA et al, 1997).
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης : Βελτιώνουν κλινικά και ορολογικά πάσχοντες από σοβαρή διάχυτη παραγωγική νεφρίτιδα, υψηλούς δείκτες χρονιότητας και ενεργότητας και θρόμβους ινικής στη βιοψία και είναι περισσότερο αποτελεσματικές από τις ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (Boumpas DT et al, 1992; Gourley MF et al, 1996).
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη + μεθοτρεξάτη (5-10 mg/ εβδ.) : Η προσθήκη μικρών δόσεων μεθοτρεξάτης σε παιδιά με ΣΕΛ θεραπευόμενα με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης και κορτικοειδή μπορεί να είναι χρήσιμη εναλλακτική θεραπεία (A-bud-Mendoza C et al, 1993).
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + πλασμαφαίρεση :
- Βελτιώνουν την νεφρική προσβολή και τις εξωνεφρικές εκδηλώσεις του ΣΕΛ, περισσότερο από την κυκλοφωσφαμίδη μόνη της (Huang DF et al, 1994; Hanly JG et al, 1995; Neuwelt CM et al, 1995).
- Μειώνουν την κρεατινίνη του ορού, τους τίτλους των ΑΝΑ και των αντι-DNA, την ΤΚΕ, την πρωτεϊνουρία και την αιματουρία, τα επίπεδα των κυκλοφορούντων αυτοαντισωμάτων, των ανοσοσυμπλεγμάτων, του συμπληρώματος (C3 και C4), της IL-2 και των υποδοχέων της IL-2 και της ολικής γG, M, A (Dau PC et al, 1991)
- Μειώνουν τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος και τον αριθμό των κυκλοφορούντων Β- και Τ-λεμφοκυττάρων (κυρίως των CD4+CD45R+), και προάγουν την εμφάνιση φαινοτυπικών κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων (Dau PC et al, 1991; Hanly JG et al, 1995).
- Μειώνουν σημαντικά τον αριθμό των ενεργοποιημένων Β-λεμφοκυττάρων που παράγουν αυτοαντισώματα στο NZB/W murine μοντέλο του ΣΕΛ (Austin HA 3d et al, 1997).
Κατ' άλλους, η πλασμαφαίρεση :
- Δεν έχει αποτέλεσμα στον ΣΕΛ ή προσφέρει μικρή μόνο βελτίωση και σε ορισμένους μόνο ασθενείς, συγκριτικά με τα ανοσοκατασταλτικά μόνα τους (Lewis EJ et al, 1992; Wallace DJ et al, 1998)
- Συνοδεύεται συχνότερα από απειλητικές για την ζωή λοιμώξεις και θνητότητα, σε σύγκριση με τους ασθενείς που θεραπεύονται μόνο με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Aringer M et al, 1998).
- Δεν είναι περισσότερο αποτελεσματική από τις ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης μόνες τους (Schroeder JO et al, 1997; Wallace DJ et al, 1998)
Κυκλοφωσφαμίδη + πρεδνιζολόνη + εξωσωματική ανοσοαπορρόφηση (Palmer A et al, 1991).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Οι ενδοφλέβιες ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, σε συνδυασμό με πλασμαφαίρεση, ενδείκνυνται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική προσβολή ή/και εξωνεφρικές εκδηλώσεις ΣΕΛ μη ελεγχόμενες με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών και άλλες θεραπείες. Πάντως, έχουν αμφιλεγόμενη αποτελεσματικότητα στον ΣΕΛ, ενώ η βελτίωση που προκαλούν δύσκολα μπορεί να διακριθεί από την της πλασμαφαίρεσης.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ ΣΤΟ ΝΕΦΡΙΚΟ ΣΕΛ
1. ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
Δεν έχει μεγάλη βραχυπρόθεσμη αποτελεσματικότητα, συγκριτικά με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών (Fries JF et al, 1973). Σε συνδυασμό όμως με μικρές δόσεις κορτικοειδών βελτιώνει, πιθανώς λόγω συνεργικής δράσης, τις κλινικές εκδηλώσεις, την ιστολογική εικόνα και την επιβίωση (Garancis JC et al, 1973).
2. ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
- Είναι συνήθως αποτελεσματικές σε ασθενείς με σοβαρό νεφρικό ΣΕΛ ή άλλες, ταχέως εξελισσόμενες και απειλητικές για την ζωή, οργανικές εκδηλώσεις (Boumpas DT et al, 1992; Pablos JL et al, 1994)
- Eίναι περισσότερο αποτελεσματικές από τα κορτικοειδή στην πρόληψη της προοδευτικής ουλοποίησης των νεφρών (Balow JE et al, 1984), στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας (Boumpas DT et al, 1992) και την ελάττωση του κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση ή μεταμόσχευση νεφρού (Austin HA et al, 1986), σε ασθενείς με διάχυτη υπερπλαστική νεφρίτιδα.
- Φαίνεται ότι είναι αποτελεσματικές και στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια, όπως και σε παιδιά με υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (Silverman E, 1996)
- Η αποτελεσματικότητά τους είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ουλοποίηση των νεφρών. Σε ασθενείς με ελάχιστη ουλοποίηση (δηλ. χαμηλό δείκτη χρονιότητας), η νεφρική λειτουργία μπορεί να διατηρηθεί εξίσου καλά με κυκλοφωσφαμίδη per os ή κορτικοειδή. Αντίθετα, σε ασθενείς με προχωρημένη ουλοποίηση των νεφρών (υψηλό δείκτη χρονιότητας), δεν βελτιώνουν σημαντικά την προοδευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.
- Βελτιώνουν μετά από μερικές ημέρες έως εβδομάδες τις κλινικές εκδηλώσεις και μετά από 2-3 μήνες, τις ορολογικές και ήπιες εκδηλώσεις της νόσου σε ασθενείς θεραπευόμενους με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών (McCune WJ et al, 1988)
- Οι δείκτες της νεφρικής λειτουργίας βελτιώνονται μετά από 2-3 μηνιαίες ΕΦ ώσεις. Ο δείκτης δραστηριότητας βελτιώνεται και ο δείκτης χρονιότητας συνήθως σταθεροποιείται (Balow JE et al, 1984; Howard RF et al, 1989; Frutos MA et al, 1989). Αλλοτε όμως επιδεινώνεται (Pernis A et al, 1989; Graf H et al, 1990), ιδίως εάν δεν γίνει θεραπεία συντήρησης με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης για να προληφθεί η προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής προσβολής και η δεύτερη νεφρική βιοψία έχει γίνει πολύν καιρό μετά την διακοπή της κυκλοφωσφαμίδης (Pernis A et al, 1989).
- Eάν γίνονται κάθε μήνα επί 6 μήνες, βελτιώνουν το 50-80% των ασθενών. Μετά την διακοπή τους όμως, τους επόμενους 6-24 μήνες η βελτίωση χάνεται σε >50% των ασθενών (Boumpas DR et al, 1992), ενώ στο 1/3 περίπου των ασθενών η νόσος υποτροπιάζει (Pablos JL et al, 1994). Μερικοί ασθενείς φαίνεται ότι χρειάζονται μακροχρόνια θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη.Εάν όμως γίνονται κάθε μήνα επί 6 μήνες και μετά λιγότερο συχνά (π. χ. κάθε 3 μήνες) επί 12-24 επιπλέον μήνες, συνοδεύονται λιγότερο συχνά από εξάρσεις της νόσου και διατηρούν καλύτερα την νεφρική λειτουργία, συγκριτικά με τα κορτικοειδή μόνα τους (Boumpas DR et al, 1992).Η θεραπεία συντήρησης με λιγότερο συχνές ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Boumpas DT et al, 1992) ή με την προσθήκη αζαθειοπρίνης, μετά την ολοκλήρωση της βασικής θεραπείας (Chan TM et al, 1995), μπορεί να μειώσει την συχνότητα των υποτροπών.Η συχνότητα των υποτροπών ακόμα και μετά από χρόνια θεραπεία με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης φαίνεται ότι είναι μεγάλη, ιδιαίτερα σε ασθενείς νεότερης ηλικίας, με χρόνια ουλοποίηση των νεφρών και όψιμη έναρξη της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη (Ciruelo E et al, 1996).
- Οι Αφρικανικής καταγωγής Αμερικανοί με ΣΕΛ (Dooley MA et al, 1997), όπως και οι ασθενείς με αυξημένη κρεατινίνη ορού και προχωρημένη διάμεση ίνωση στην έναρξη της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη (Conlon PJ et al, 1996), ανταποκρίνονται λιγότερο στη θεραπεία.
- Η κυκλοφωσφαμίδη υπερέχει της πρεδνιζόνης και της αζαθειοπρίνης στην αναστολή της μετάπτωσης των νεφρικών αλλοιώσεων σε χρονιότητα και την πρόληψη της νεφρικής ανεπάρκειας (Austin HA 3d et al, 1986; Steinberg AD and Steinberg SC, 1991; Boumpas DT et al, 1992).
3.8.9.2 ΕΞΩΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ
3.8.9.2.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
ΕΞΩΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΕΛ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
- Έκπτωση μνήμης και οπτικές διαταραχές (Otte A et al, 1998)
- Οπτική νευρίτιδα
- Εγκάρσια μυελίτιδα (Simeon-Aznar CP et al, 1992)
- Φλεγμονώδης πολυνευροπάθεια (Sigal LH, 1989)
- Αγγειϊτιδική νευροπάθεια (Enevoldson TP and Wiles CM, 1991)
- Παγκυτταροπενία (Walport MJ et al, 1982)
- Περιτονίτιδα (Provenzano G et al, 1993)
- Δισκοειδής/ύποξυς δερματικός λύκος
3.8.9.2.2 ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :
- Σοβαρές, απειλητικές για την ζωή, εξωνεφρικές εκδηλώσεις
- Βαριά ή ταχέως εξελισσόμενη διάχυτη παραγωγική σπειραματονεφρίτιδα με σοβαρές ιστολογικές αλλοιώσεις ενεργότητας (ημισεληνοειδείς σχηματισμοί, ινιδοειδής νέκρωση, θρόμβοι υαλίνης, κ.λ.π.) ή/και χρονιότητας (δείκτης χρονιότητας >/1, σε κλίμακα από 0-12) (Balow JE et al, 1987).
- Ανθεκτική στα κορτικοειδή νόσος ή σοβαρές επιπλοκές από τα κορτικοειδή.
ΕΞΩΝΕΦΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΕΛ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
1. ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ
- Εξάνθημα
- Δισκοειδής ή ύποξυς δερματικός λύκος
- Ερύθημα
2. ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ-ΝΕΥΡΟΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ
- 'Ανοια, κώμα
- Απώλεια μνήμης
- Αποπροσανατολισμός
- Αποδιοργάνωση σκέψης
- Μανία
- Σύνδρομο τύπου Guillain-Barre
- Διαταραχή αναγνώρισης
- Εγκεφαλικά επεισόδια
- Περιφερική νευροπάθεια/μονονευροπάθεια
- Σπασμοί
- Ψύχωση
- Οργανικό ψυχοσύνδρομο
- Εστιακές/διάχυτες νευρολογικές διαταραχές
- Εγκάρσια μυελίτιδα
- Κατατονία
- Κρανιακή νευροπάθεια
- Οπτική νευρίτιδα
- Εγκεφαλική αγγειίτιδα
3. ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ
- Θρομβοπενία (Roach BA and Hutchinson GJ, 1993). Καλύτερη ανταπόκριση έχουν οι σπληνεκτομηθέντες ασθενείς
- Θρομβοπενική πορφύρα (Perez-Sanchez I et al, 1999)
- Απλαστική αναιμία (Winkler A et al, 1988)
- Διαταραχές πήξης (Moriuchi J et al, 1989)
- Ακοκκιοκυττάρωση και ανουρική νεφρική ανεπάρκεια (Braun J et al, 1991)
- Σύνδρομο υπεργλοιότητας
- Αυτοάνοση ουδετεροπενία
4. ΠΛΕΥΡΟΠΝΕΥΜΟΝΙΚΕΣ
- Πνευμονίτιδα (Euler HH et al, 1994)
- Αποφρακτική βρογχιολίτιδα (Godeau B et al, 1991)
- Πνευμονική αιμορραγία (Fukuda M et al, 1994)
- Πλευρίτιδα
- Πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση (Groen H et al, 1993)
5. ΑΛΛΕΣ
- Μυοσίτιδα, σε ασθενείς με σύνδρομο επικάλυψης (πολυμυοσίτιδα-ΣΕΛ) (Kono DH et al, 1990)
- Πολυοργανική προσβολή
- Υποπρωτεϊνικό οίδημα (Euler HH et al, 1994)
- Ορογονίτιδα
- Πυρετός
- Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο με αγγειοπάθεια
- Αρθρίτιδα
- Περιτονίτιδα
- Συστηματική αγγειίτιδα (Martinelli R et al, 1996). Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στις ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης μπορούν να ανταποκριθούν σε χαμηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης per os. Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης ενδείκνυνται όταν η per os χορηγούμενη κυκλοφωσφαμίδη δεν απορροφάται καλά λόγω αγγειίτιδας του ΓΕΣ.
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗΣ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΗΣ ΜΕ ΣΕΛ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΕ ΕΦ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
- Σπλαγχνική αγγειίτιδα και εντερική πνευμάτωση (pneumatosis intestinalis) (Laing TJ, 1988)
- Δερματική αγγειίτιδα (De Vita S et al, 1991)
- Νεκρωτική αγγειίτιδα με συμμετρική αισθητικοκινητική αξονική νευροπάθεια (Markusse HM et al, 1991)
- Πολλαπλή μονονευρίτιδα δευτεροπαθώς σε νεκρωτική αγγειίτιδα (Martinez-Taboada VM et al, 1996)
- Αποφρακτική ουροπάθεια οφειλόμενη σε διάμεση κυστίτιδα
- Γαστρεντερική αγγειίτιδα (Grimbacher B et al, 1998)
3.8.10 ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ
ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ
- Κοκκιωμάτωση Wegener
- Συστηματική νεκρωτική αγγειίτιδα
- Συστηματική αγγειίτιδα στα πλαίσια άλλων νοσημάτων του συνδετικού ιστού (μικτή νόσος συνδετικού ιστού, σύνδρομο Sjogren, συστηματική σκληροδερμία, μικτή κρυοσφαιριναι-μία)
- Αγγειίτιδα ΚΝΣ
- Σύνδρομο Churg-Strauss
- Αρτηρίτιδα Horton
- Αρτηρίτιδα Takayasu
- Αορτίτιδα
- Οζώδης πολυαρτηρίτιδα
- Μικροσκοπική οζώδης πολυαρτηρίτιδα
- Ρευματοειδής αγγειίτιδα
3.8.10.1 ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ WEGENER
3.8.10.1.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η κυκλοφωσφαμίδη, μόνη της ή σε συνδυασμό με κορτικοειδή, αζαθειοπρίνη και αιμοδιύλιση ή/και πλασμαφαίρεση, προκαλεί μακροχρόνια ύφεση, έχει αυξήσει την μέση διάρκεια επιβίωσης στα 5 χρόνια και μειώνει την συχνότητα της νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου στο 90-93% περίπου των ασθενών με κ. Wegener (Bambery P et al, 1992; Hoffman GS et al, 1992; Frasca GM et al, 1993).
Χωρίς θεραπεία, η μέση διάρκεια επιβίωσης των ασθενών με κ. Wegener ήταν 5 μήνες και η συχνότητα θανάτου, 82% ένα χρόνο μετά την έναρξη της νόσου. Τα κορτικοειδή αυξάνουν την επιβίωση σε 12, κατά μέσον όρο, μήνες, αλλά δεν προκαλούν μακροχρόνια ύφεση σε πάσχοντες από βαριά αγγειίτιδα (Hollander D and Manning RT, 1967; Raitt JW, 1971; Fauci AS and Wolff SM, 1973).
Στο 10% όμως των ασθενών, παρά την θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη, η νόσος συνεχίζει να έχει δραστηριότητα (Kroneman OC and Pevzner M, 1986), το 30% υποτροπιάζει αργότερα, αφού υφεθεί αρχικά ή στη διάρκεια της μείωσης της κυκλοφωσφαμίδης (Fauci AS et al, 1983), και άλλοτε καταλήγει κακώς λόγω της νόσου ή επιπλοκών της θεραπείας (Luqmani RA et al, 1990; Hoffman GS et al, 1992).
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ :
- Κοκκιωματώδης αγγειίτιδα και εγκεφαλοαγγειακή αμυλοείδωση (Mandybur TI and Balko G, 1992)
- Ικτερος και μονήρεις πνευμονικές και παγκρεατικές μάζες (O' Neil KM et al, 1992)
- Στένωση τραχείας και νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα σε μεταμοσχευμένο νεφρό (Boube-nider SA et al, 1994)
- Βλεννογονοδερματικές αλλοιώσεις (Frances C et al, 1994).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΑ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Αζαθειοπρίνη : Είναι λιγότερο αποτελεσματική από την κυκλοφωσφαμίδη (Steinman TI et al, 1980).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κυκλοφωσφαμίδη (σε ώσεις per os) + πρεδνιζόνη : Συνοδεύεται από μικρότερη συχνότητα θανάτων και υποτροπών μετά την διακοπή της, σε σύγκριση με μικρές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης per os σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (Guillevin L et al, 1997).
Κυκλοφωσφαμίδη per os + πρεδνιζόνη : Είναι αποτελεσματικός, αλλά συνδέεται με μεγάλη νοσηρότητα και θνητότητα (Raitt JW, 1971; Fauci AS et al, 1983)
ΑΛΛΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΑ ΣΤΗΝ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ WEGENER
Κυκλοφωσφαμίδη per os + πλασμαφαίρεση + μεθυλπρεδνιζολόνη + ντεφιμπροτίδη (Frasca GM et al, 1993)
Κυκλοφωσφαμίδη per os + κορτικοειδή + αιμοδιύλιση (Fields CL et al, 1991)
Κυκλοφωσφαμίδη per os + κορτικοειδή (σε μικρές δόσεις) + αζαθειοπρίνη (Keczkes K, 1976)
3.8.10.1.2 ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :
- ΄Ελλειψη ανταπόκρισης, σοβαρές επιπλοκές (π.χ. λευκοπενία) ή υποτροπή της νόσου στη συμβατική θεραπεία με κορτικοειδή και κυκλοφωσφαμίδη per os
- Αρχική θεραπεία σε ασθενείς με χαμηλούς τίτλους cANCA (<1:64) και μετρίως εκτεταμένη οργανική προσβολή
- Ολοκλήρωση (σε ασθενείς με μερική ανταπόκριση) ή διατήρηση της ύφεσης η οποία έχει επιτευχθεί με την καθημερινή χορήγηση μικρών δόσεων κυκλοφωσφαμίδης per os.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης έχουν αμφιλεγόμενη αποτελεσματικότητα στην κοκκιωμάτωση Wegener.
- Είναι περισσότερο αποτελεσματικές σε ασθενείς με λιγότερο εκτεταμένη νόσο (Le Thi Huong D et al, 1996) ή με μέτρια δραστηριότητα και χαμηλούς τίτλους cANCA και λιγότερο σε ασθενείς με σοβαρή, ταχέως επιδεινούμενη νόσο, με υψηλούς τίτλους cANCA (Reinhold-Keller E et al, 1994). Αυτοί που δεν απαντούν έχουν μακροχρόνια νόσο και ανεπανόρθωτες νεφρικές αλλοιώσεις.
- Σε συνδυασμό με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών per os ή σε ΕΦ ώσεις, πλασμαφαίρεση ή τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, βελτιώνουν τις εκδηλώσεις και μπορεί να προκαλέσουν μακροχρόνια ύφεση της νόσου (Reinhold-Keller E et al, 1994; Le Thi Juong D et al, 1996; Guillevin L et al, 1997).
- Αρχικά, ο συνδυασμός τους με πρεδνιζόνη βελτιώνει ή προκαλεί ύφεση της νόσου και παρατείνει την επιβίωση στο 80-93% των ασθενών εξίσου με την κυκλοφωσφαμίδη per os. Αργότερα όμως, μετά την διακοπή τους, αλλά και στη διάρκεια της θεραπείας, η ύφεση δεν διατηρείται μακροχρόνια και η νόσος υποτροπιάζει (Haubitz M et al, 1991; Drosos AA et al, 1992; Koldingsnes W et al, 1998). Η συχνότητα των υποτροπών μετά από θεραπεία με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης είναι ίδια ή μεγαλύτερη (Haubitz M et al, 1991), συγκριτικά με την θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη per os.
Οι υποτροπές παρατηρούνται συνήθως στη διάρκεια των 2 πρώτων ετών της νόσου, γι' αυτό και η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να συνεχίζεται τουλάχιστον 18-24 μήνες μετά την πλήρη ύφεση της νόσου (Le Thi Huong D et al, 1996). Ακόμα, στο 15% των ασθενών, η νόσος έχει κακή κατάληξη και στο 15%, επίμονη δραστηριότητα. Οι ασθενείς με πτωχή έκβαση είναι συνήθως ηλικιωμένοι, συχνότερα γυναίκες και έχουν μεγάλη συχνότητα λοιμώξεων και επιπλοκών σχετιζόμενων με την θεραπεία (Weiner SR et al, 1987).
Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στις ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης ή υποτροπιάζουν παρά την συνέχιση ή μετά την διακοπή τους, μπορεί να έχουν βελτίωση ή και πλήρη ύφεση με κυκλοφωσφαμίδη per os (Genereau T et al, 1994; Le Thi Huong D et al, 1996).
Κατ' άλλους :
- Είναι λιγότερο αποτελεσματικές, αλλά και τοξικές (Haubitz M et al, 1991; Le Thi Huong D et al, 1996), και έχουν παρόμοια έκβαση, αν και σε ασθενείς με ANCA συνδεόμενη σπειραματονεφρίτιδα δεν διαφέρουν σημαντικά στη σφαιρική ή νεφρική επιβίωση (Falk RJ et al, 1990), συγκριτικά με την per os κυκλοφωσφαμίδη.
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗΣ WEGENER ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΕ ΕΦ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
Πρόσθια σκληρίτιδα (ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, ακολουθούμενες από κορτικοειδή + κυκλοφωσφαμίδη per os) (Charles SJ et al, 1991)
Βρογχική στένωση (ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + κοτριμοξαζόλη per os) (Hirsch MM et al, 1991)
Ενδοκογχικοί κοκκιωματώδεις όγκοι (ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + κορτικοειδή) (Fujii T et al, 1992)
Αναπνευστική ανεπάρκεια (ΕΦ ώσεις 1 gr μεθυλπρεδνιζολόνης + ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης) (Chapman PT et al, 1993).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (500-1.000 mg/m2 κάθε μήνα Χ 6-8 μήνες) + κορτικοειδή (0.5 mg/kg/24ωρο per os) : Δεν βελτιώνουν σημαντικά και μακροχρόνια την δραστηριότητα της νόσου (Hoffman GS et al, 1990; Drosos AA et al, 1992)
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης :
- Συνοδεύονται από μικρότερη συχνότητα θανάτων και λιγότερες υποτροπές μετά την διακοπή τους, σε σύγκριση με μικρές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης per os σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (Bacon PA, 1987; Guillevin L et al, 1997)
- Βελτίωσαν έναν ασθενή με αναπνευστική ανεπάρκεια (Chapman PT and O' Donnell JL, 1993).
ΑΛΛΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΙ ΣΤΗΝ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ WEGENER
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (500 mg/εβδ.) + πρεδνιζολόνη (60 mg/24ωρο) (Nishioka K et al, 1982)
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + κοτριμοξαζόλη per os (Hirsch MM et al, 1992)
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (750-1.000 mg/m2 και 1 gr κάθε μήνα Χ 6 μήνες, αντίστοιχα) + τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη (Gilg JO et al, 1991).
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + πρεδνιζολόνη per os + πλασμαφαίρεση + τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη (Locht H and Lindstrom FD, 1989).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Οι ενδοφλέβιες ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, σε συνδυασμό με μεγάλες δόσεις πρεδνιζόνης, μπορεί να προκαλέσουν ύφεση στο 42% των ασθενών με κοκκιωμάτωση Wegener, συνήθως με λιγότερο εκτεταμένη νόσο. Πάντως, δεν ενδείκνυνται σαν πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με σοβαρούς και ταχέως εξελισσόμενους τύπους της νόσου συνδεόμενους με υψηλούς τίτλους cANCA. Οι ασθενείς αυτοί ανταποκρίνονται καλύτερα σε μικρές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης per os σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη.
Επειδή είναι πολύ λιγότερο τοξικές από την per os χορηγούμενη κυκλοφωσφαμίδη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν αρχική θεραπεία σε ασθενείς με χαμηλούς τίτλους cANCA και μετρίως εκτεταμένη οργανική προσβολή ή μετά την ύφεση της νόσου με κυκλοφωσφαμίδη per os. Πάντως, πρέπει να συνεχίζονται 18 τουλάχιστον μήνες μετά την πλήρη ύφεση της νόσου, για να προληφθούν πρώιμες υποτροπές μετά την διακοπή τους.
3.8.10.2 ΟΖΩΔΗΣ ΠΟΛΥΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ
3.8.10.2.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Στους μη θεραπευόμενους ασθενείς, η 5ετής επιβίωση προσεγγίζει το 10%, ενώ τα κορτικοειδή αυξάνουν την 5ετή επιβίωση στο 48% των ασθενών.
Η per os χορηγούμενη κυκλοφωσφαμίδη, μόνη της ή σε συνδυασμό με κορτικοειδή, έχει αμφιλεγόμενη αποτελεσματικότητα στην οζώδη πολυαρτηρίτιδα. Σε μικρές δόσεις και σε συνδυασμό με κορτικοειδή προκαλεί μακροχρόνια ύφεση της νόσου και έχει αυξήσει το προσδόκιμο της επιβίωσης στο 90% των ασθενών. Η αποτελεσματικότητά της είναι πιθανώς μεγαλύτερη σε ασθενείς με πτωχή πρόγνωση (Guillevin L et al, 1992). Πάντως, η νόσος συνεχίζει να έχει επίμονη δραστηριότητα στο 10% των ασθενών και, στη φάση της μείωσης της δόσης του φαρμάκου ή μετά την ύφεση της νόσου, υποτροπιάζει στο 30% των περιπτώσεων.
Κατ' άλλους :
- Δεν έχει επιπρόσθετο όφελος (Cohen RD et al, 1980)
- Βελτιώνει την πρόγνωση της νόσου μόνο σε περιπτώσεις ανθεκτικές στα κορτικοειδή και η ταυτόχρονη χορήγησή της με κορτικοειδή στην έναρξη της νόσου έχει την ίδια αποτελεσματικότητα, έκβαση και 5ετή επιβίωση με τα κορτικοειδή μόνα τους
- Έχει αμφιλεγόμενη αποτελεσματικότητα σε λιγότερο σοβαρούς τύπους της νόσου (Guille-vin L et al, 1991; Conn DL, 1991).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κυκλοφωσφαμίδη per os + κορτικοειδή :
- Προκαλεί θεαματική ύφεση της νόσου και βελτιώνει την πρόγνωση και την επιβίωση (Fau-ci AS et al, 1978; Fauci AS et al, 1979; Leib ES et al, 1979)
- Επουλώνει τα δερματικά έλκη, βελτιώνει την σπλαγχνική προσβολή, ελαττώνει την ΤΚΕ και τα επίπεδα των ανοσοσυμπλεγμάτων (Oriente P et al, 1986) και εξαφανίζει τελείως τα ανευρύσματα (Fauci AS et al, 1978)
- Σε ώσεις per os σε συνδυασμό με κορτικοειδή συνοδεύεται από μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και μικρότερη συχνότητα θανάτων και υποτροπών από μικρές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης per os σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (Bacon PA, 1987).
Κυκλοφωσφαμίδη per os + κορτικοειδή + πλασμαφαίρεση : Μειώνει την συχνότητα των υποτροπών και βελτιώνει την ποιότητα της κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία, αλλά δεν αυξάνει σημαντικά τον βαθμό της 10ετούς αθροιστικής συχνότητας επιβίωσης, συγκριτικά με τον συνδυασμό της πρεδνιζόνης με πλασμαφαίρεση (Guillevin L et al, 1991).
Κατ' άλλους, δεν είναι περισσότερο αποτελεσματικός από τα κορτικοειδή μόνα τους ή/και με πλασμαφαίρεση (Guillevin L et al, 1988).
3.8.10.2.2 ΕΦ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
Είναι αποτελεσματικές σε μερικούς ασθενείς (Haga HJ et al, 1992). Εάν δεν έχουν αποτέλεσμα ή εάν η νόσος υποτροπιάσει, μπορούν να αντικατασταθούν με κυκλοφωσφαμίδη per os (Genereau T et al, 1994).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + κορτικοειδή per os :
- Βελτιώνουν τις νεφρικές αγγειακές αλλοιώσεις (στένωση, μικροανευρύσματα) (Yamada H et al, 1992)
- Δεν διαφέρουν σε αποτελεσματικότητα και επιβίωση από τον συνδυασμό της κυκλοφωσφαμίδης με κορτικοειδή per os (Gayraud M et al, 1997; Adu D et al, 1997).
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (1 gr/24ωρο Χ 3 συνεχείς ημέρες, ακολουθούμενες από πρεδνιζόνη 30 mg/24ωρο per os) :
- Είναι περισσότερο αποτελεσματικές από μικρές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης per os σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (Bacon PA, 1987)
- Βελτίωσαν έναν ασθενή με οξεία νεφρική ανεπάρκεια (Fort JG et al, 1988) και έναν άλλο με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Schoonjans R et al, 1996).
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + κορτικοειδή + πλασμαφαίρεση : Δεν υπερέχουν του συνδυασμού της πρεδνιζόνης με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Guillevin L et al, 1995).
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + πρεδνιζολόνη + λαμιβουδίνη : Βελτίωσε έναν ασθενή με οζώδη πολυαρτηρίτιδα συνδεόμενη με ηπατίτιδα Β (Lau CF et al, 2002).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ : Η βασική θεραπεία της οζώδους πολυαρτηρίτιδας είναι τα κορτικοειδή per os σε μεγάλες δόσεις. Σε ασθενείς όμως με σοβαρή ή με ταχεία προσβολή εσωτερικών οργάνων ή στους οποίους τα κορτικοειδή δεν έχουν το αναμενόμενο αποτέλεσμα ή δεν μπορούν να μειωθούν σε ανεκτό, αλλά αποτελεσματικό, επίπεδο, η κυκλοφωσφαμίδη per os ή σε ενδοφλέβιες ώσεις είναι αποτελεσματική, αν και δεν φαίνεται να πλεονεκτεί της χλωραμβουκίλης.
3.8.10.3 ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΟΖΩΔΗΣ ΠΟΛΥΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ
3.8.10.3.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Η μικροσκοπική οζώδης πολυαρτηρίτιδα ανταποκρίνεται λιγότερο στην κυκλοφωσφαμίδη. Σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη νεφρική ανεπάρκεια λόγω νεκρωτικής σπειραματονεφρίτιδας, η κυκλοφωσφαμίδη περιορίζει την φλεγμονώδη διαδικασία και σταθεροποιεί την νεφρική λειτουργία (Seggie JL et al, 1990).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κυκλοφωσφαμίδη per os + κορτικοειδή : Βελτίωσε ένα παιδί με σπειραματονεφρίτιδα, πνευμονική αιμορραγία και θετικά pANCA (Pintos-Morell G et al, 1993).
Κυκλοφωσφαμίδη per os + πλασμαφαίρεση : Προκάλεσε ύφεση της πνευμονικής προσβολής σ' έναν ασθενή με θετικά ANCA, υποτροπιάζουσες πνευμονικές λοιμώξεις, πνευμονική αιμορραγία, νεφρική ανεπάρκεια και οξεία σκωληκοειδίτιδα (Li PK et al, 1992).
3.8.10.3.2 ΕΦ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + κορτικοειδή : Δεν έχουν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και δεν αυξάνουν την επιβίωση περισσότερο από τον συνδυασμό της κυκλοφωσφαμίδης per os με κορτικοειδή (Adu D et al, 1997).
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + κορτικοειδή ± πλασμαφαίρεση : Σε ασθενείς με μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα η πλασμαφαίρεση δεν έχει πρόσθετο όφελος στη θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας.
3.8.10.4 ΣΥΝΔΡΟΜΟ CHURG-STRAUSS
3.8.10.4.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
Είναι αποτελεσματική στο σύνδρομο Churg-Strauss. Η κλινική ανταπόκριση εμφανίζεται αργά και η μέγιστη δράση της, μετά από αρκετές εβδομάδες (Rosewasser LJ and Wolff SM, 1985).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Κυκλοφωσφαμίδη per os + κορτικοειδή per os : Δεν διαφέρει σε αποτελεσματικότητα από τον συνδυασμό ΕΦ ώσεων κυκλοφωσφαμίδης με κορτικοειδή per os (Gayraud M et al, 1997)
Κυκλοφωσφαμίδη per os + κορτικοειδή ή/και πλασμαφαίρεση : Είναι αποτελεσματικός, μειώνει την συχνότητα των υποτροπών και βελτιώνει την ποιότητα της κλινικής ανταπόκρισης, αλλά δεν αυξάνει την 10ετή επιβίωση, συγκριτικά με την θεραπεία με κορτικοειδή ή/και πλασμαφαίρεση (Guillevin L et al, 1991).
3.8.10.4.2 ΕΦ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ : Σύμφωνα με περιγραφές περιπτώσεων, η κυκλοφωσφαμίδη σε ώσεις, μόνη της ή σε συνδυασμό με κορτικοειδή per os ή σε ΕΦ ώσεις, είναι αποτελεσματική στο σύνδρομο Churg-Strauss (De Vita S et al, 1991; Hueto-Perez-de-Heredia JJ et al, 1994; Kattah JC et al, 1994). Η οξεία φάση της νόσου μπορεί να είναι περισσότερο ευαίσθητη στις ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (De Vita S et al, 1991).
Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται ή υποτροπιάζουν στη διάρκεια της θεραπείας με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να έχουν ύφεση της νόσου με κυκλοφωσφαμίδη per os, αλλά και σοβαρές επιπλοκές (Genereau T et al, 1994).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + κορτικοειδή ± πλασμαφαίρεση : Η πλασμαφαίρεση δεν έχει πρόσθετο όφελος στη θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης : Βελτίωσαν έναν ασθενή με ενδεγκεφαλική αιμορραγία (Liou HH et al, 1997)
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + κορτικοειδή + πλασμαφαίρεση : Δεν υπερέχει της θεραπείας με πρεδνιζόνη + ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Guillevin L et al, 1995).
3.8.10.5 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH-SCHONLEIN
Ανταποκρίνεται στην κυκλοφωσφαμίδη per os μόνη της ή σε συνδυασμό με κορτικοειδή (Oner A et al, 1995; Faedda R et al, 1996).
3.8.10.6 ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΣΤΑ ΠΛΑΙΣΙΑ ΑΛΛΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΤΟΥ ΣΥΝΔΕΤΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ (Μικτή νόσος συνδετικού ιστού, σύνδρομο Sjogren, συστηματική σκληροδερμία, μικτή κρυοσφαιριναιμία)
Δεν υπάρχει μεγάλη εμπειρία, γιατί έχουν θεραπευθεί λίγες μόνο περιπτώσεις (Vita E et al, 1991).
3.8.10.7 ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΤΟΥ ΚΝΣ
Σύμφωνα με περιγραφές περιπτώσεων, η κυκλοφωσφαμίδη per os σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (Cupps TR et al, 1983; Stubgen P and Lotz BP, 1991; Abu-Shakra M et al, 1994a) ή σε ώσεις (Barron TF et al, 1993) είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με μεμονωμένη αγγειίτιδα του ΚΝΣ.
3.8.10.8 ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ HORTON
Η χρησιμότητα των ΕΦ ώσεων κυκλοφωσφαμίδης στην αρτηρίτιδα Horton και Takayasu και στην αορτίτιδα δεν είναι γνωστή, δεδομένου ότι λίγοι μόνο ασθενείς έχουν θεραπευθεί (Edwar-ds KK et al, 1989; Javad ASM et al, 1990; De Vita S et al, 1991).
3.8.10.9 ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ TAKAYASU
Η κυκλοφωσφαμίδη per os σε μικρές δόσεις (75-150 mg/24ωρο) σε συνδυασμό με κορτικοειδή μπορεί να βελτιώσει περιπτώσεις ανθεκτικές στα κορτικοειδή (Hall S et al, 1985; Shelha-mer JH et al, 1985; Hoffman GS et al, 1994), αν και η νόσος συχνά εξελίσσεται ή υποτροπιάζει.
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΜΕ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΔΕΙΧΘΕΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΑ ΣΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ TAKAYASU
Πρεδνιζόνη κάθε 2η ημέρα εναλλασσόμενη με κυκλοφωσφαμίδη Χ 3 μήνες (ή αργότερα αζαθειοπρίνη) + διπυριδαμόλη + ασπιρίνη : Βελτίωσε ένα παιδί με μεγάλη αύξηση της IgE (Brunette MG et al, 1996)
ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (1 gr Χ 3 ημέρες) και στη συνέχεια πρεδνιζόνη per os 1.5 mg/kg/24ωρο + ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (750 mg) : Βελτίωσε μία γυναίκα με εγκεφαλικό επεισόδιο και έντονο οπισθοβολβικό πόνο (Edwards KK et al, 1989).
3.8.10.10 ΑΛΛΑ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ
Παρανεοπλασματική αγγειϊτιδική νευροπάθεια (κυκλοφωσφαμίδη per os) (Oh SJ et al, 1991)
Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα και σπειραματονεφρίτιδα με αντι-ουδετερόφιλα κυτταροπλασματικά αυτοαντισώματα : Συνήθως βελτιώνεται με κορτικοειδή ή/και κυκλοφωσφαμίδη, αλλά συχνά υποτροπιάζει και γενικά ανταποκρίνεται εκ νέου στη θεραπεία. Η εξαρχής χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης και κορτικοειδών συνοδεύεται από μικρότερη συχνότητα υποτροπών, συγκριτικά με την μονοθεραπεία με κορτικοειδή (Nachman PH et al, 1996)
Ιδιοπαθής κοκκιωματώδης αγγειίτιδα (Alguacil-Garcia GF et al, 1995)
Πολλαπλή μονονευρίτιδα και αγγειίτιδα με θετικά ANCA (κυκλοφωσφαμίδη per os + κορτικοειδή) (Kafka SP et al, 1994)
Συστηματική αγγειίτιδα από υπερευαισθησία (υψηλός πυρετός, δερματική αγγειίτιδα, πολλαπλή μονονευρίτιδα, μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς και λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα συνδεόμενη με κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα) (κυκλοφωσφαμίδη 100 mg/24ωρο per os + πρεδνιζόνη 60 mg/24ωρο + ηπαρίνη + διπυριδαμόλη 400 mg/24ωρο) (Tanaka E et al, 1992).
Ρευματοειδής αρθρίτιδα με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, πνευμονική αιμορραγία και θετικά ANCA (κυκλοφωσφαμίδη + κορτικοειδή) (Torralbo A et al, 1994)
Κνιδωτική αγγειίτιδα, με αρθραλγίες, έντονες μυαλγίες, κοιλιακό πόνο, ανεπάρκεια της IgA και ενός αναστολέα της εστεράσης του C1, IgG μονοκλωνική γαμμοπάθεια και χαμηλά επίπεδα C4 (ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης) (Asherson RA et al, 1992)
Μη ειδική αορτοαρτηρίτιδα και μυοκαρδίτιδα (κυκλοφωσφαμίδη per os + πρεδνιζολόνη) (Talwar KK et al, 1993)
Σύνδρομο Nail-Patella (νεκρωτική αγγειίτιδα τύπου πολυαρτηρίτιδας, φλεγμονώδης πολυαρθροπάθεια και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) (κυκλοφωσφαμίδη 100 mg/24ωρο + πρεδνιζόνη 60 mg/24ωρο) (Croock AD et al, 1987)
Υποσυμπληρωματιναιμική κνιδωτική αγγειίτιδα (ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + δεξαμεθαζόνη) (Worm M et al, 1998)
Συστηματική νεκρωτική αγγειίτιδα με ανεπάρκεια της α1 αντιθρυψίνης (κυκλοφωσφαμίδη per os + πρεδνιζόνη 1 mg/kg/24ωρο) (Fortin PR et al, 1991)
Αγγειίτιδα συνδεόμενη με θετικά ANCA και νεφρική προσβολή : Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης μειώνουν την αθροιστική δόση της κυκλοφωσφαμίδης per os, δεν διαφέρουν όμως απ΄αυτήν στη διάρκεια της επιβίωσης, την συχνότητα και τον χρόνο της ύφεσης, την συχνότητα των υποτροπών και την έκβαση της νεφρικής λειτουργίας, αν και μειώνουν σημαντικά την συχνότητα της λευκοπενίας και των σοβαρών λοιμώξεων και την τοξικότητα στις γονάδες συγκριτικά με την κυκλοφωσφαμίδη per os (Haubitz M et al, 1998a).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΩΝ ΜΕ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ
Η κυκλοφωσφαμίδη έχει βελτιώσει θεαματικά την έκβαση ορισμένων αγγειϊτιδικών συνδρόμων. Σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση Wegener, συστηματική νεκρωτική αγγειίτιδα και αγγειίτιδα του ΚΝΣ είναι πολύ αποτελεσματική και σχετικά καλά ανεκτή.
Κυκλοφωσφαμίδη per os : Σε μικρές καθημερινές δόσεις, σε συνδυασμό με κορτικοειδή, είναι η παραδοσιακή θεραπεία της οζώδους πολυαρτηρίτιδας, της κοκκιωμάτωσης Wegener, της αλλεργικής κοκκιωματώδους αγγειίτιδας και του συνδρόμου πολυαγγειίτιδας που ανθίστανται στα κορτικοειδή.
Μπορεί να βελτιώσει ασθενείς με σοβαρή συστηματική αγγειίτιδα που δεν ανταποκρίνονται σε/ή υποτροπιάζουν μετά από ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, γι' αυτό και είναι προτιμότερο να χορηγείται αρχικά per os μέχρις ότου η νόσος υφεθεί, και στη συνέχεια σε ΕΦ ώσεις για το υπόλοιπο της θεραπείας (Genereau T et al, 1994). Η αποτελεσματικότητά της συγκριτικά με τις ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης δεν έχει προσδιορισθεί.
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης : Ενδείκνυνται σε ασθενείς με οζώδη πολυαρτηρίτιδα ή κοκκιωμάτωση Wegener που δεν ανταποκρίνονται ή έχουν σοβαρές επιπλοκές στη συμβατική θεραπεία με κορτικοειδή και κυκλοφωσφαμίδη per os και είναι μάλλον η θεραπεία εκλογής στη συστηματική ρευματοειδή αγγειίτιδα. Στις συστηματικές αγγειίτιδες (κλασσική πολυαρτηρίτιδα, μικροσκοπική πολυαρτηρίτιδα, κοκκιωμάτωση Wegener) (Adu D et al, 1993), σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη, είναι εξίσου αποτελεσματικές με τον συνδυασμό της κυκλοφωσφαμίδης per os με πρεδνιζόνη.
Κατ' άλλους, έχουν βραχυχρόνια αποτελεσματικότητα στην κοκκιωμάτωση Wegener (Hoffman GS et al, 1990) και στις συστηματικές αγγειίτιδες δεν είναι εξίσου αποτελεσματικές με την κυκλοφωσφαμίδη per os (Cupps TR, 1990). Αρχικά είναι πολύ αποτελεσματικές σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή πρόσφατης έναρξης νόσο. Η ύφεση όμως συνήθως είναι μερική ή δεν διαρ-κεί μακροχρόνια, επιβάλλοντας χρόνια θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη per os. Σε μερικούς ασθενείς με σοβαρή συστηματική αγγειίτιδα ή οζώδη πολυαρτηρίτιδα είναι πιθανώς περισσότερο αποτελεσματικές από την per os χορηγούμενη κυκλοφωσφαμίδη (Nishioka K et al, 1982; Bacon PA, 1987; Fort JG et al, 1988).
3.8.11 ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟ SJOGREN
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΘΕΙ ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ
Οξεία ιρίτιδα (ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + πρεδνιζόνη 60 mg/24ωρο + κυκλοσπορίνη 5 mg/ kg/24ωρο) (Bridges AJ and Burns RP, 1992).
Μυοκαρδιοπάθεια συνδεόμενη με συστηματική αγγειίτιδα (ΕΦ ώσεις κορτικοειδών + ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης) (Golan TD et al, 1997).
3.8.12 ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΑ ΠΟΛΥΧΟΝΔΡΙΤΙΔΑ
Η κυκλοφωσφαμίδη, σε ώσεις ή per os, μόνη της ή σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη και πλασμαφαίρεση, μπορεί να βελτιώσει την νεφρική προσβολή (Ruhlen JL et al, 1981; Botey A et al, 1984; Stewart KA and Mazanec DJ, 1992).
3.8.13 ΠΟΛΥΚΕΝΤΡΙΚΗ ΔΙΚΤΥΟΙΣΤΙΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΜΕ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΔΕΙΧΘΕΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΑ ΣΤΗΝ ΠΟΛΥΚΕΝΤΡΙΚΗ ΔΙΚΤΥΟΙΣΤΙΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ
- Κυκλοφωσφαμίδη (2 mg/kg/24ωρο) + χλωραμβουκίλη (0.1 mg/kg/24ωρο) (Doherty M et al, 1984)
- Κυκλοφωσφαμίδη (150 mg/kg/24ωρο) + μεθοτρεξάτη (35 mg ΕΦ) + 5 FU (700 mg ΕΦ) + πρεδνιζόνη (10 mg/24ωρο) (Nunnick JC et al, 1985)
- Κυκλοφωσφαμίδη (2 mg/kg/24ωρο) + χλωραμβουκίλη (0.1 mg/kg/24ωρο) + πρεδνιζόνη (15 mg κάθε 2η ημέρα) ή ΕΦ δεξαμεθαζόνη (Ginsburg WW et al, 1989)
- Κυκλοφωσφαμίδη (50-100 mg/24ωρο) + μεθοτρεξάτη (7.5-25 mg/εβδ.) + πρεδνιζόνη (0.5-1.0 mg/kg/24ωρο) (Liang GC and Granston AS, 1996).
3.8.14 ΚΡΟΤΑΦΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΤΙΔΑ/ΡΕΥΜΑΤΙΚΗ ΠΟΛΥΜΥΑΛΓΙΑ
Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης είναι αποτελεσματικές στην κροταφική αρτηρίτιδα (Jundt JW et al, 1989). Σε συνδυασμό με μεθυλπρεδνιζολόνη, βελτίωσαν την νεφρική λειτουργία σ' έναν ασθενή με κροταφική αρτηρίτιδα και ρευματική πολυμυαλγία, εστιακή νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα και αγγειίτιδα μικρών αγγείων (Canton CG et al, 1992).
3.8.15 ΣΥΝΔΡΟΜΟ COGAN
Σ' έναν ασθενή, οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης σε συνδυασμό με κορτικοειδή δεν είχαν αποτέλεσμα (Vaiopoulos G et al, 1994).
3.8.16 ΠΕΜΦΙΓΑ
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Fleischli ME et al, 1999) ή/και ΕΦ ώσεις δεξαμεθαζόνης (Kaur S and Kanwar AJ, 1990).
3.8.17 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + πρεδνιζολόνη per os (Kolb M et al, 1998).
3.8.18 ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΕΛΑΧΙΣΤΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Elhence R et al, 1994).
3.8.19 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (Reiner A et al, 1995).
3.8.20 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
3.8.20.1 ΔΙΑΧΥΤΗ ΝΟΣΟΣ HODGKIN
Η κυκλοφωσφαμίδη βελτιώνει το 60% των ασθενών. Ο συνδυασμός με άλλα φάρμακα υπερέχει της μονοθεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη. Η κυκλοφωσφαμίδη έχει αντικαταστήσει την μεχλωραιθαμίνη στο σχήμα μεχλωραιθαμίνης, βινκριστίνης, προκαρβαζίνης και πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης (ΜΟΡΡ).
3.8.20.2 ΟΖΩΔΕΣ ¨Η ΔΙΑΧΥΤΟ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ, ΛΕΜΦΩΜΑ ΜΙΚΤΟΥ ΤΥΠΟΥ, ΙΣΤΙΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΛΕΜΦΩΜΑ
Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να προκαλέσει πλήρη ανταπόκριση στο 10-20%, και αντικειμενική, στο 40-70% των ασθενών. Εάν περιλαμβάνεται σε συνδυασμό σχημάτων, προκαλεί πλήρη ανταπόκριση στο 50% ή περισσότερο των ασθενών, γι΄αυτό και θεωρείται η θεραπεία εκλογής.
3.8.20.3 ΛΕΜΦΩΜΑ BURKITT
Η κυκλοφωσφαμίδη βελτιώνει το 90% των ασθενών. Ο συνδυασμός σχημάτων που περιέχουν κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να προκαλέσει πλήρη ύφεση και θεωρείται θεραπεία εκλογής.
3.8.20.4 Πολλαπλούν μυέλωμα
Η κυκλοφωσφαμίδη βελτιώνει το 30% περίπου των ασθενών, ενώ σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη αυξάνει την συχνότητα της επιβίωσης. Η αποτελεσματικότητά της είναι ισοδύναμη της μελφαλάνης και ο συνδυασμός της με πρεδνιζόνη (όπως και της μελφαλάνης) θεωρείται η θεραπεία εκλογής. Μερικοί προτιμούν την μελφαλάνη από την κυκλοφωσφαμίδη, επειδή είναι λιγότερο τοξική. Σε ασθενείς με σοβαρή θρομβοπενία άλλοι προτιμούν την κυκλοφωσφαμίδη, επειδή φείδεται σχετικά των αιμοπεταλίων. Η κυκλοφωσφαμίδη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί, ιδιαίτερα σε μεγάλες δόσεις, σε ασθενείς ανθεκτικούς στη μελφαλάνη.
3.8.20.5 Λευχαιμίες
Λεμφοκυτταρική (λεμφοβλαστική) λευχαιμία : Η κυκλοφωσφαμίδη θεωρείται ένα από τα φάρμακα εκλογής στη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Ακόμα, θεωρείται σαν εναλλακτικό ή δευτερογενές φάρμακο εκλογής σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα για την θεραπεία συντήρησης της οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ανθεκτικές σε άλλους παράγοντες, όπως η μερκαπτοπουρίνη και η μεθοτρεξάτη. Μόνη της, μπορεί να βελτιώσει το 20-40% των ασθενών, ενώ, σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, να προκαλέσει πλήρη ύφεση της νόσου.
Χρόνια μυελογενής λευχαιμία : Η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με βουσουλφάνη πριν από την αλλογονική μεταμόσχευση πρόδρομων αιμοποιητικών κυττάρων.
Οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία : Η κυκλοφωσφαμίδη θεωρείται εναλλακτικό φάρμακο εκλογής. Μόνη της βελτιώνει το 10% περίπου των ασθενών. Σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες αυξάνει την συχνότητα ανταπόκρισης, αλλά γενικά προτιμώνται συνδυασμοί άλλων παραγόντων.
Μηνιγγική λευχαιμία : Η κυκλοφωσφαμίδη και οι μεταβολίτες της εισδύουν στον εγκέφαλο και το ΕΝΥ, αλλά σε συγκεντρώσεις πιθανώς θεραπευτικά ανεπαρκείς.
3.8.20.6 Δερματικό λέμφωμα από Τ-κύτταρα
Η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες στη θεραπεία της προχωρημένης σπογγοειδούς μυκητίασης, ενός τύπου δερματικού λεμφώματος από Τ-κύτταρα.
3.8.20.7 Νευροβλάστωμα
Η κυκλοφωσφαμίδη μόνη της βελτιώνει έως το 65% των ασθενών με γενικευμένο νευροβλάστωμα. Ο συνδυασμός της με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες αυξάνει την πιθανότητα ανταπόκρισης και την διάρκεια της επιβίωσης, γι΄αυτό και είναι η θεραπεία εκλογής.
3.8.20.8 Νεοπλάσματα ωοθηκών
Θεραπευτικό σχήμα : Κυκλοφωσφαμίδη + σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη.
Ενδείκνυται στο επιθηλιακό καρκίνωμα των ωοθηκών (στάδιο ΙΙ) μετά από την κατάλληλη χειρουργική θεραπεία, όπως και σε ασθενείς με ελάχιστη (<2 cm) ή μακροσκοπική (>2 cm) μετεγχειρητική υπολειμματική νόσο στη λεκάνη.
Η κυκλοφωσφαμίδη έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με έναν παράγοντα που περιέχει πλατίνη για την θεραπεία του προχωρημένου (στάδιο ΙΙΙ ή IV) επιθηλιακού καρκινώματος των ωοθηκών, αν και προτιμάται ο συνδυασμός πακλιταξέλης με έναν παράγοντα που περιέχει πλατίνη, γιατί φαίνεται ότι είναι περισσότερο αποτελεσματικός.
3.8.20.9 Ρετινοβλάστωμα
Η κυκλοφωσφαμίδη περιλαμβάνεται στο θεραπευτικό σχήμα του ρετινοβλαστώματος.
3.8.20.10 Καρκίνος μαστού
Ο μεταστατικός καρκίνος μαστού ανταποκρίνεται στην κυκλοφωσφαμίδη σε ποσοστό 30%. Η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται συνήθως σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη και 5-φθοριουρακίλη ή δοξορουβικίνη.
Κυκλοφωσφαμίδη + μεθοτρεξάτη + φθοριουρακίλη : Είναι λιγότερο τοξικό από τα άλλα σχήματα και βελτιώνει το 40% των μη θεραπευθέντων ασθενών. Χρησιμοποιείται ακόμα εναλλακτικά στη θεραπεία των προ-εμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες μετά από μαστεκτομή. Ο συνδυασμός αυτός μειώνει την συχνότητα του θανάτου κατά 37%.
Θεραπευτικό σχήμα :
- Κυκλοφωσφαμίδη 100 mg/m-2 per os καθημερινά την 1η-14η ημέρα του κύκλου
- Μεθοτρεξάτη 40-50 mg/m-2 ΕΦ την 1η και 8η ημέρα του κύκλου
- Φθοριουρακίλη 650 mg.m-2 ΕΦ την 1η και 8η ημέρα του κύκλου (διάρκειας 28 ημερών)
Σε γυναίκες > 60 ετών η αρχική δόση της μεθοτρεξάτης μπορεί να μειωθεί σε 30 mg/m2 και της φθοριουρακίλης, σε 400 mg/m2. Οι κύκλοι αυτοί γενικά επαναλαμβάνονται κάθε μήνα, με μεσοδιαστήματα ανάπαυσης διάρκειας 2 εβδομάδων μεταξύ των κύκλων, επί 6-12 συνολικά μήνες.
Κυκλοφωσφαμίδη + δοξορουβικίνη : Είναι πιθανώς περισσότερο αποτελεσματικό, αλλά λιγότερο ανεκτό και προκαλεί σοβαρή, γενικευμένη αλωπεκία.
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΣΧΗΜΑ : Κυκλοφωσφαμίδη 200 mg/m-2 per os την 3η-6η ημέρα + δοξορουβικίνη 40 mg/m-2 την 1η ημέρα ενός κύκλου διάρκειας 21-28 ημερών.
3.8.20.11 Μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα
Κυκλοφωσφαμίδη + δοξορουβικίνη + βινκριστίνη (CAV) ή ετοποσίδη (CAE), σε μικροκυτταρικό καρκίνωμα προχωρημένου σταδίου.
Η συχνότητα της επιβίωσης είναι παρόμοια σε ασθενείς με εκτεταμένο μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα θεραπευόμενους με CAV ή σισπλατίνη/ετοποσίδη.Τα συνδυασμένα χημειοθεραπευτικά σχήματα βελτιώνουν ή προκαλούν πλήρη ύφεση στο 70-85% και 20-30% των ασθενών με εκτεταμένη νόσο, αντίστοιχα.
3.8.20.12 Σαρκώματα
Ραβδομυοσάρκωμα : Κυκλοφωσφαμίδη + δακτινομυκίνη + βινκριστίνη.
Ο συνδυασμός αυτός (με ή χωρίς δοξορουβικίνη), ακολουθούμενος από ακτινοθεραπεία, βελτιώνει το 80% των ασθενών με υπολειπόμενο όγκο μετά από χειρουργική επέμβαση (ομάδα ΙΙΙ) ή με μεταστατικό όγκο (ομάδα IV).
Αλλα σαρκώματα : Η κυκλοφωσφαμίδη, σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά σαν συμπλήρωμα της θεραπείας με χειρουργική επέμβαση και ακτινοβόληση, θεωρείται μια από τις θεραπείες εκλογής για το σάρκωμα Ewing και δευτερογενής θεραπεία εκλογής για το οστεογενετικό σάρκωμα.
3.8.21 ΑΛΛΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
3.8.21.1 ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΕΛΑΧΙΣΤΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ (ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ)
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ :
- Mπορεί να προκαλέσει ύφεση σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται ή εμφανίζουν σοβαρές επιπλοκές στα κορτικοειδή.
- Eπιτρέπει την μείωση της δόσης των κορτικοειδών.
Θεραπευτικό σχήμα : Κυκλοφωσφαμίδη per os 2-3 mg/kg/24ωρο Χ 60-90 ημέρες.
3.8.21.2 ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ ΚΑΡΔΙΑΣ, ΝΕΦΡΩΝ, ΗΠΑΤΟΣ, ΜΥΕΛΟΥ ΟΣΤΩΝ
Η κυκλοφωσφαμίδη θεωρείται εξίσου αποτελεσματική με την αζαθειοπρίνη στη συντήρηση των νεφρικών αλλομοσχευμάτων και καλύτερη από την αζαθειοπρίνη, στη διατήρηση των ηπατικών αλλομοσχευμάτων.
3.9 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
1. ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Λευκοπενία
- Θρομβοπενία
- Αναιμία
- Ηωσινοφιλία
2. ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Ναυτία/επιγαστραλγία
- Στοματίτιδα
- Διάρροια
- Ηπατοτοξικότητα με χολόσταση
3. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ
- Πνευμονίτιδα
- Σηπτική αρθρίτιδα
- Σηψαιμία
- Έρπητας ζωστήρας
4. ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Αιμορραγική κυστίτιδα
- Χρόνια κυστίτιδα
- Καρκίνωμα ουροδόχου κύστης
5. ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Πνευμονική ίνωση
- Πνευμονικές διηθήσεις
6. ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ-ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ
- Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
- Τριχόπτωση
- Κνίδωση
7. ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Ανδρική στείρωση
- Ανεπάρκεια ωοθηκών
- Τερατογένεση
8. ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
- Λευχαιμία
- Λεμφώματα
- Συμπαγείς όγκοι
- Βλάβη χρωμοσωμάτων
9. ΔΙΑΦΟΡΕΣ
- Καρδιοτοξικότητα
- Ελάττωση αποβολής ύδατος
- Εμπύρετες αναφυλακτικές αντιδράσεις
- Οξεία οροφαρυγγική δυσαισθησία
3.9.1 ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Η καταστολή του μυελού είναι η συχνότερη επιπλοκή της κυκλοφωσφαμίδης, όπως και όλων των κυτταροτοξικών. Εκδηλώνεται με λευκοπενία, θρομβοπενία, αναιμία ή παγκυτταροπενία. Σε πειραματόζωα (Fried W et al, 1977) και στον άνθρωπο (Mullins GM and Colvin M, 1975; Santos GW et al, 1976) η κυκλοφωσφαμίδη φείδεται των αιμοκυτοβλαστών. Ακόμα και σε μεγάλες δόσεις (250 mg/kg) δεν προκαλεί ανεπανόρθωτη μυελική απλασία.
3.9.1.1 ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑ
Η ελάττωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων του περιφερικού αίματος, ιδίως των πολυμορφοπυρήνων, είναι η συχνότερη επιπλοκή της κυκλοφωσφαμίδης και εξαρτάται από την δόση της (Williams HJ et al, 1980). Η ακριβής συχνότητά της δεν είναι γνωστή, γιατί η δόση της κυκλοφωσφαμίδης συνήθως τροποποιείται έτσι ώστε να προκαλέσει «ήπια λευκοπενία» στο ύψος των 3.000/mm3.
Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούμενη εφάπαξ ενδοφλεβίως, μειώνει σημαντικά μετά από 8-12 ημέρες τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων, ο οποίος αποκαθίσταται πλήρως μετά από 2-3 εβδομάδες. Λευκοπενία μπορεί να εμφανίσουν και βρέφη που θηλάζουν από μητέρες που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη (Durodola JI, 1979).
3.9.1.2 Θρομβοπενία
Όπως σ' όλα τα κυτταροτοξικά, σπάνια είναι μεμονωμένη και συνήθως συνδυάζεται με λευκοπενία.
3.9.1.3 Αναιμία
Όπως και η θρομβοπενία, συνήθως συνδυάζεται με λευκοπενία.
3.9.2 ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
3.9.2.1 ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΗ ΚΥΣΤΙΤΙΔΑ
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Αιμορραγική κυστίτιδα αναπτύσσει το 15-33% των ασθενών που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη per os (Plotz PH et al, 1979; Kovarsky J, 1983; Stillwell TJ and Benson RC Jr, 1988) ή σε ΕΦ ώσεις σε μεγάλες δόσεις (συνήθως >6 gr/m2) (Plotz PH et al, 1979; Au- stin HA 3rd et al, 1986; Bacon PA, 1987).
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Πυουρία, αιματουρία, συχνουρία και δυσουρία. Η χρόνια κυστίτιδα μπορεί να είναι ασυμπτωματική, ακόμα και χωρίς να έχει προηγηθεί επεισόδιο οξείας κυστίτιδας.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ : Η αιμορραγική κυστίτιδα αποδίδεται κυρίως στην άμεση επαφή της ακρολεΐνης με το τοίχωμα της ουροδόχου κύστης, δεδομένου ότι η κυκλοφωσφαμίδη, αυτή καθαυτή, είναι ανενεργός. Η ακρολεΐνη έχει ανοσοτροποποιητική δράση και ενοχοποιείται ακόμα και για γένεση καρκινώματος της ουροδόχου κύστης.
Σε πειραματόζωα, η βλάβη της ουροδόχου κύστης από την κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να οφείλεται σε άμεση τοξική δράση των μεταβολιτών της κυκλοφωσφαμίδης στον βλεννογόνο της κύστης (Phillips FS et al, 1961), σε στάση των ούρων ή σε ειδική ευαισθησία του επιθηλίου της κύστης στο φάρμακο (Bellin HJ et al, 1974).
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ : Πριν η αιματουρία, η πυουρία, η δυσουρία ή άλλα συμπτώματα αποδοθούν σε αιμορραγική κυστίτιδα από την κυκλοφωσφαμίδη, πρέπει να αποκλείονται άλλα αίτια κυστίτιδας, π.χ. ουρολοίμωξη, κολπίτιδα, ουρηθρίτιδα ή προστατίτιδα.
ΕΚΒΑΣΗ : Η κυστίτιδα από την κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να είναι οξεία ή χρόνια και συνήθως ήπια, αλλά ενίοτε είναι σοβαρή. Η οξεία κυστίτιδα συνήθως υποχωρεί με την διακοπή του φαρμάκου, αλλά η μακροχρόνια χορήγησή του μπορεί να προκαλέσει παθολογικές αλλοιώσεις χρόνιας κυστίτιδας (υπερπλαστικές αλλοιώσεις τόσο των επιθηλιακών, όσο και των μυϊκών, στιβάδων).
ΘΕΡΑΠΕΙΑ :
Προληπτικά μέτρα :
- Χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης εφάπαξ το πρωί με άφθονα υγρά, για να αραιωθούν οι τοξικοί μεταβολίτες της και να εκπλυθεί η κύστη
- Ενδοφλέβια, κατά προτίμηση, χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης, έστω και σε μεγάλες δόσεις
- MESNA (2-mercaptopurine sulfonate) (Bryant BM et al, 1980) : Συνδέεται με την ακρολεΐνη και μπορεί να παρεμποδίσει την τοξική δράση της κυκλοφωσφαμίδης στην ουροδόχο κύστη. Ενδείκνυται ιδιαίτερα σε ασθενείς με γνωστή βλάβη της ουροδόχου κύστης από την κυκλοφωσφαμίδη, οι οποίοι πρέπει να συνεχίσουν την θεραπεία (Hows JM et al, 1984).
- Κυστεομετρική εκτίμηση, σε ασθενείς με ενδείξεις μειωμένης περιεκτικότητας της ουροδόχου κύστης (συχνουρία και μικρή ποσότητα ούρων)
- Κυτταρολογική εξέταση ούρων και κυστεοσκόπηση/βιοψία (εάν υπάρχουν ύποπτες αλλοιώσεις), όταν υπάρχει αιματουρία, ιδίως πρόσφατης έναρξης και μετά από παρατεταμένη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη, για την πιθανότητα ύπαρξης κακοήθους νεοπλάσματος της ουροδόχου κύστης. Ο έλεγχος για κακοήθεια της ουροδόχου κύστης πρέπει ίσως να γίνεται μόνιμα σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με κυκλοφωσφαμίδη.
Διακοπή φαρμάκου : Εάν τα συμπτώματα είναι ήπια και η κυκλοφωσφαμίδη απαραίτητη, μπορεί να συνεχισθεί σε μειωμένη δόση και ο ασθενής να παρακολουθείται με επανειλημμένες κυστεοσκοπήσεις και κυτταρολογικές εξετάσεις ούρων. Εάν η κυστίτιδα είναι σοβαρή ή επιμένει παρά την μείωση της δόσης, η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Θεραπεία :
- Ηλεκτροθερμοκαυτηρίαση του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης.
- ΄Εκπλυση της κύστης με φορμαλδεΰδη ή ουρητηροστομία με ή χωρίς κυστεκτομή, εάν η αιμορραγία δεν μπορεί να τεθεί υπό έλεγχο.
3.9.3 ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Διάρροια.
Ναυτία : Είναι συχνή και ποικίλης βαρύτητας. Εμφανίζεται συνήθως 6-8, ή ακόμα και 24, ώρες μετά από μίαν εφάπαξ ΕΦ ώση κυκλοφωσφαμίδης. Σχετίζεται με την αυξανόμενη συνολική δόση της κυκλοφωσφαμίδης, τον αριθμό των ώσεων και την δόση της κυκλοφωσφαμίδης/ώση (Omdal R et al, 1993). Η συχνότητα ή βαρύτητά της δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την οδό χορήγησης του φαρμάκου. Μερικοί ασθενείς ανέχονται μεγάλες ενδοφλέβιες δόσεις κυκλοφωσφαμίδης χωρίς να πάθουν ναυτία, ενώ άλλοι εμφανίζουν έντονη ναυτία με σχετικά μικρές δόσεις.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ : Η φωσφοραμίδη της μουστάρδας είναι κυτταροτοξική και ευθύνεται εν μέρει για την ναυτία και τους εμέτους που εμφανίζονται 4-12 ώρες μετά από ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, οπότε τα επίπεδα της φωσφοραμίδης της μουστάρδας στο πλάσμα κορυφώνονται, και φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην αλωπεκία. Σε κλινικές μελέτες έχει προκαλέσει αιφνίδια, έντονη ναυτία (Nathanson L et al, 1967; Friedman O et al, 1979).
ΘΕΡΑΠΕΙΑ : Οντανσετρόνη, μόνη της ή σε συνδυασμό με διφαινυδραμίνη, δεξαμεθαζόνη ή/ και λοραζεπάμη. Τα κορτικοειδή, σε μεγάλες δόσεις, δεν περιορίζουν την ναυτία (D' Olimpio JT et al, 1985).
3.9.4 ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Πλευροπνευμονικές επιπλοκές αναπτύσσει <1% των ασθενών που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη μόνη της ή σε συνδυασμό με βινκριστίνη, κυρίως για κακοήθη και, σπάνια, άλλα νοσήματα (Burke DA et al; 1982; Abdel Karim FW et al, 1983; Tsukamoto N et al, 1984).
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Τα πνευμονικά συμπτώματα εμφανίζονται 2 εβδομάδες έως 13 χρόνια μετά την έναρξη, συνήθως όμως τις 2 πρώτες εβδομάδες, της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη. Συνήθεις εκδηλώσεις είναι δύσπνοια με την κόπωση, βήχας και πυρετός και ενίοτε πλευριτικός θωρακικός πόνος.
ΦΥΣΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Τρίζοντες στις βάσεις των πνευμόνων.
ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ : Δείχνουν περιοριστική αναπνευστική ανεπάρκεια και ελάττωση της DLCO.
ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Αμφοτερόπλευρη δικτυωτή εικόνα και σπάνια εικόνα διάχυτου πνευμονικού οιδήματος .
ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :
Στα ζώα : Σε αρουραίους, στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έχουν ανευρεθεί ελικοειδείς σχηματισμοί σε μακροφάγα του διάμεσου ιστού (Gould VE and Miller J, 1975), παρόμοιοι με τους παρατηρούμενους στην πνευμονοτοξικότητα από μπλεομυκίνη. Στις περισσότερες περιπτώσεις παρατηρούνται λεμφοκυτταρικές και ιστιοκυτταρικές διάμεσες διηθήσεις.
Στον άνθρωπο : Ενδοθηλιακό οίδημα, δυσπλασία των πνευμονοκυττάρων, αύξηση των ινοβλαστών και ίνωση, ενδοθηλιακή διόγκωση και φυσαλίδωση και οίδημα των κυψελιδικών διαφραγμάτων (Patel AR et al, 1976).
ΕΚΒΑΣΗ : Οι πνευμονικές αλλοιώσεις από την κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να επιμείνουν πολύν καιρό μετά την διακοπή του φαρμάκου.
ΤΥΠΟΙ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ
Οξεία πνευμονίτιδα
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Στον άνθρωπο, η πνευμονίτιδα από την κυκλοφωσφαμίδη είναι σπάνια (Tsukamoto N et al, 1984).
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Κακουχία, βήχας, δύσπνοια με την κόπωση, πυρετός (υψηλός σε >50% των περιπτώσεων) και σπάνια θωρακικός πόνος.
ΑΚΡΟΑΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Οψιμοι εισπνευστικοί τρίζοντες στις βάσεις των πνευμόνων.
ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Aμφοτερόπλευρες διάχυτες διάμεσες διηθήσεις.
ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Διάμεσο οίδημα, ίνωση, διάχυτη υπερπλασία κυψελιδικών επενδυματικών κυττάρων με σημαντική μεγέθυνση του πυρήνα, υπερχρωματισμό και πλειομορφισμό (Spector JI et al, 1979).
ΘΕΡΑΠΕΙΑ : Κορτικοειδή.
Διάμεση πνευμονική ίνωση (Cooper JAD et al, 1986; Twohig KJ and Matthay RA, 1990)
Μπορεί να εξελιχθεί παρά την διακοπή του φαρμάκου (Stentoft J, 1987), να εμφανισθεί ακόμα και αρκετά χρόνια μετά την διακοπή του και να έχει κακή κατάληξη (Burke DA et al, 1982; Diaz-Gonzalez F et al, 1992). Δύο παιδιά που έπαιρναν κυκλοφωσφαμίδη επί 3-4 χρόνια εμφάνισαν υποξαιμία και πνευμονική ίνωση 4-6 χρόνια μετά την διακοπή του φαρμάκου (Alvarado CS et al, 1978). Τα παιδιά αυτά είχαν ελάττωση της προσθιοπίσθιας διαμέτρου του θώρακα, πιθανώς λόγω μείωσης του όγκου των πνευμόνων από την κυκλοφωσφαμίδη στην εφηβική ηλικία.
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ : Κόπωση, ξηρός βήχας και δύσπνοια.
ΑΚΡΟΑΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Αμφοτερόπλευροι ξηροί τρίζοντες.
ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ : Αμφοτερόπλευρος δικτυο-οζώδης τύπος στις βάσεις των πνευμόνων.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ : Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να επιδεινώνει την πνευμονική ίνωση δρώντας στα Τ-λεμφοκύτταρα. Σε ποντικούς, επιδεινώνει την πνευμονική ίνωση την προκαλούμενη από την ενδοτραχειακή ενστάλλαξη μπλεομυκίνης (Schrier DJ and Phan SH, 1984).
Μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα
Έχει αναφερθεί σ' έναν ασθενή σε συνδυασμό με υπόταση, 2' μετά την χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης (Maxwell I, 1974).
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΠΝΕΥΜΟΝΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ :
Σε πειραματόζωα :
- Η κυκλοφωσφαμίδη, μετά από ενδοπεριτοναϊκή έγχυση, μπορεί να προκαλέσει : α) αλλοιώσεις τύπου «σκληρυντικής κυψελιδίτιδας», με ατυπία των πνευμονοκυττάρων, απολέπιση, ενδοθηλιακή διόγκωση και φυσαλίδωση (Gould VE and Miller J, 1975), β) βλάβη των επιθηλιακών κυψελιδικών κυττάρων τύπου ΙΙ (Sulkowska M and Sulkowski S, 1998), γ) διήθηση των πνευμόνων από ενδοκυψελιδικά μακροφάγα και διάμεση ίνωση (Morse CC et al, 1985), δ) πρώιμες βιοχημικές διαταραχές και μεταβολή της λειτουργίας των κυττάρων στο ΒΚΕ (Venkatesan N and Chandrakasan G, 1994) και ε) μεταβολές της μορφολογίας των πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ (Kumar RK et al, 1988).
- Η κυκλοφωσφαμίδη, μετά από ενδοτραχειακή ενστάλλαξη, μπορεί να προκαλέσει πνευμονίτιδα (Burke DA et al, 1982)
- Συνοδεύεται από αύξηση των αποθεμάτων της γλουταθειόνης στους πνεύμονες, 24 ώρες μετά την χορήγησή της (Patel JM et al, 1984). Η σημασία του ευρήματος αυτού είναι άγνωστη.
- Προστατεύει από πνευμονική βλάβη, εάν χορηγηθεί σε μικρές δόσεις (50 mg/kg), 1-2 εβδομάδες πριν από την χορήγηση μιας μεγάλης εφάπαξ δόσης (200-450 mg/kg), σε ποντικούς (Collis CH et al, 1980).
Στον άνθρωπο :
- Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να προκαλέσει συστηματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως κνίδωση, αγγειο-οίδημα, βρογχόσπασμο (Lakin JD and Cahill RA, 1976) και μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα (Maxwell I, 1974) και να συνοδευθεί από ανεύρεση ομοκυτταροτροφικών IgE αντισωμάτων στον ορό (Lakin JD and Cahill RA, 1976). Πάντως, οι αντιδράσεις αυτές, εκτός από το μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα, δεν συνδέονται με βλάβη του πνευμονικού παρεγχύματος.
- Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να προκαλέσει πνευμονική κάκωση μέσω ενεργοποίησης πνευμονικών ανοσοκατεσταλμένων κυττάρων και προσέλκυσης συστηματικών φλεγμονωδών κυττάρων (Cooper JAD Jr et al, 1986).
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΩΝ ΕΠΙΙΠΛΟΚΩΝ
Εσπνεόμενο οξυγόνο : Σε μεγάλες συγκεντρώσεις (70%) αυξάνει την πνευμονοτοξικότητα της κυκλοφωσφαμίδης, σε πειραματόζωα (Hakkinen PJ et al, 1983).
Ακτινοβόληση πνευμόνων : Αυξάνει πιθανώς τον κίνδυνο ανάπτυξης πνευμονικής ίνωσης από την κυκλοφωσφαμίδη (Trask CWL et al, 1985).
Κορτικοειδή: Σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοφωσφαμίδη, οι εκδηλώσεις της πνευμονοτοξικότητας μπορεί να εμφανισθούν στη διάρκεια της μείωσης των κορτικοειδών (Patel AR et al, 1976; Spector JI et al, 1979; Spector JI et al, 1980), ένδειξη ότι τα κορτικοειδή συγκαλύπτουν τις εκδηλώσεις υποκείμενης πνευμονικής βλάβης από την κυκλοφωσφαμίδη.
Κατ' άλλους, οι πνευμονικές επιπλοκές της κυκλοφωσφαμίδης δεν σχετίζονται με την ηλικία, υποκείμενα νοσήματα ή προηγηθείσα ακτινοβόληση των πνευμόνων και με την δόση του φαρμάκου ή την διάρκεια της θεραπείας. Πνευμονικές επιπλοκές έχουν εμφανισθεί ακόμα και μετά την χορήγηση 150 mg κυκλοφωσφαμίδης, 2 εβδομάδες (Maxwell I, 1974) έως 13 χρόνια (Abdel Karim FW et al, 1983) μετά την έναρξη και, ακόμα, πολύν καιρό μετά την διακοπή (Al-varado CS et al, 1978), της κυκλοφωσφαμίδης.
ΔΙΑΓΝΩΣΗ : Η πνευμονοτοξικότητα της κυκλοφωσφαμίδης δεν έχει ειδικές εκδηλώσεις, γι΄αυτό και η διάγνωσή της γίνεται μόνο με ιστολογική επιβεβαίωση, μετά τον αποκλεισμό άλλων αιτίων.
Ο ρόλος της κυκλοφωσφαμίδης στις πνευμονικές επιπλοκές είναι δύσκολο να προσδιορισθεί, δεδομένου ότι η κυκλοφωσφαμίδη συνήθως συνδυάζεται με άλλα φάρμακα (π.χ. βινκριστίνη, μεθοτρεξάτη) ή ακτινοβόληση των πνευμόνων. Ο πυρετός μπορεί να αποδοθεί σε ευκαιριακή λοίμωξη ή προσβολή του πνεύμονα στα πλαίσια του βασικού νοσήματος.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ : Διακοπή του φαρμάκου και κορτικοειδή. Τα κορτικοειδή μπορεί να επιταχύνουν την βελτίωση, αλλά δεν επηρεάζουν την θνητότητα.
ΠΡΟΓΝΩΣΗ : Είναι πτωχή. Στο 60% περίπου οι πνευμονικές επιπλοκές υποχωρούν, ενώ, στο 50%, καταλήγουν κακώς.
3.9.5 ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Καρδιοτοξικότητα : Εχει αναφερθεί σε ασθενείς θεραπευόμενους με μεγάλες δόσεις κυκλοφωσφαμίδης (120-270 mg/kg) σε διάστημα μερικών ημερών, συνήθως σε συνδυασμό με άλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα, και σε λήπτες μοσχευμάτων (Colvin M and Santos G, 1970; Sa-ntos GW et al, 1971).
Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή, ενίοτε θανατηφόρα, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια μερικές ημέρες μετά την 1η δόση της. Στις περιπτώσεις αυτές, ιστοπαθολογικά έχει παρατηρηθεί αιμορραγική περικαρδίτιδα με διάταση των καρδιακών κοιλοτήτων, στικτή διατοιχωματική νέκρωση, αλλοιώσεις των μικρών στεφανιαίων αγγείων, διάμεση αιμορραγία και οίδημα (Slavin RE et al, 1975).
Αιμοπερικάρδιο, δευτεροπαθώς σε αιμορραγική μυοκαρδίτιδα και μυοκαρδιακή νέκρωση.
Περικαρδίτιδα (μη σχετιζόμενη με αιμοπερικάρδιο).
Παροδική μείωση της ηλεκτροκαρδιογραφικής τάσης και μεγαλοκαρδία, σε ασθενείς που επέζησαν μετά από την λήψη μεγάλων δόσεων κυκλοφωσφαμίδης. Παρόμοια φαινόμενα έχουν παρατηρηθεί και σε πειραματόζωα, πιθανώς λόγω άμεσης καρδιοτοξικής δράσης (Her-man EH et al, 1972; O' Connel TX et al, 1974; Friedman OM et al, 1979).
3.9.6 ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ-ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ
Αλωπεκία : Η κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούμενη σε μεγάλες δόσεις ενδοφλεβίως ή per os, συνοδεύεται συχνά από αλωπεκία, σοβαρή στο 1/3 των περιπτώσεων (Kovarsky J, 1983). Μικρού βαθμού τριχόπτωση μπορεί να εμφανίσουν ακόμα και ασθενείς θεραπευόμενοι μακροχρόνια με μικρές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης (Friedman OM et al, 1979). Οι τρίχες αποπίπτουν μαζικά στη φάση της ανάπτυξης. Πάντως, οι ρίζες τους παραμένουν άθικτες και η τριχοφυία συνήθως αποκαθίσταται μετά την διακοπή και, ενίοτε, ακόμα και παρά την συνέχιση, της κυκλοφωσφαμίδης, γι' αυτό και η αλωπεκία δεν είναι συνήθως λόγος διακοπής της.
Αυξημένη ευαισθησία σε μυκητιασικές δερματικές λοιμώξεις
Εξανθήματα (Lakin JD and Cahill RA, 1976)
Στοματίτιδα/στοματικά έλκη (Bailin PL, 1982)
Μέλαινα χρώση ονύχων και δέρματος (Shah PC et al, 1978), η οποία αναστρέφεται με την διακοπή της θεραπείας
Σύνδρομο Stevens-Johnson (Assier-Bonnet H et al, 1996)
Δερματική αγγειίτιδα (κυκλοφωσφαμίδη per os) (Green RM et al, 1989)
3.9.7 ΑΠΟ ΤΟ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (Morgenstern LB and Pardo C, 1995).
3.9.8 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
3.9.8.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
Κακοήθη νοσήματα αναπτύσσει το 25% γενικά των ασθενών που θεραπεύονται μακροχρόνια με μικρές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης per os (Baltus JAM et al, 1983; Escalante A et al, 1989; Lupera H et al, 1990). Οι λήπτες μοσχευμάτων εμφανίζουν 60πλάσια αύξηση της συχνότητας κακοήθων νοσημάτων, κυρίως μη-Hodgkin λεμφώματος, καρκινώματος του δέρματος από επιθηλιακά κύτταρα και μεσεγχυματικών όγκων.
Μικρότερη αύξηση της συχνότητας μη-Hodgkin λεμφώματος εμφανίζουν οι ασθενείς που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη για άλλες καταστάσεις (περιλαμβανομένης της ΡΑ). Οι ασθενείς με ΡΑ έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ιδιαίτερα καρκινώματος της ουροδόχου κύστης, του δέρματος και του αιμοποιητικού, ακόμα και 17 χρόνια μετά την διακοπή της κυκλοφωσφαμίδης (Baltus JA et al, 1983; Radis CD et al, 1995).
3.9.8.2 ΕΦ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
Σε ασθενείς με ρευματικά νοσήματα σπάνια σχετίζονται με κακοήθη νοσήματα (Gibbons RB and Westerman E, 1988; McCune WJ and Fox D, 1989). Πάντως, η πιθανότητα όψιμης ανάπτυξης νεοπλασιών πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη σε νεότερους ασθενείς προγραμματιζόμενους για θεραπεία με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης.
3.9.8.2.1 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Α) ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ
- Καρκίνωμα νεφρού (Odeh M, 1996).
- Καρκίνωμα ουροδόχου κύστης : Είναι όψιμη επιπλοκή της κυκλοφωσφαμίδης, τόσο σε πάσχοντες από νεοπλασματικά νοσήματα (Fairchild WV et al, 1979), όσο και νοσήματα του συνδετικού ιστού (Alivizatos G et al, 1991).
ΤΥΠΟΙ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΩΝ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΟΙ ΜΕ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ
- Μεταβατικά (ο συχνότερος τύπος)
- Από πλακώδες επιθήλιο (Stein JP et al, 1993)
- Ατρακτοκυτταρικά (Chasko SB et al, 1980)
- Λειομυοσάρκωμα (Thrasher JB et al, 1990)
Τα νεοπλάσματα του ουροποιητικού τα συνδεόμενα με την κυκλοφωσφαμίδη αποδίδονται στην αποβαλλόμενη από τα ούρα ακρολεΐνη, αλλά και σε άλλους μεταβολίτες, οι οποίοι, μετατρεπόμενοι μέσα στα μεταβατικά επιθηλιακά κύτταρα της ουροδόχου κύστης, μπορεί να αποκτήσουν καρκινογόνες ιδιότητες. Όπως και η ίνωση, τα καρκινώματα της ουροδόχου κύστης από την κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να σχετίζονται με προηγηθείσα κυστίτιδα από την κυκλοφωσφαμίδη (Plotz PH et al, 1979).
Η διάγνωση είναι δύσκολη, όταν ο βλεννογόνος της κύστης είναι οιδηματώδης ή νεκρωμένος από την κυκλοφωσφαμίδη και η ιστολογική εξέταση των ούρων ή του βλεννογόνου της κύστης δείχνει κυτταρική ατυπία, ακόμα και χωρίς να υπάρχει νεόπλασμα (Worth PHL, 1971).
Β) ΣΑΡΚΩΜΑΤΑ :
- Δικτυοκυτταρικό σάρκωμα (Tannenbaum H and Schur PH, 1974)
- Νεφρικό ανοσοβλαστικό σάρκωμα (Sant GR et al, 1983)
- Σάρκωμα Kaposi (Erban SB and Sokas RK, 1988)
Γ) ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ :
- Ενδεγκεφαλικό λέμφωμα (Cras P et al, 1989)
- Διάχυτο ιστιοκυτταρικό λέμφωμα (Ambrus JL Jr and Fauci AS, 1984)
Δ) ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ
Έχει αναφερθεί σε ασθενείς με κακοήθη ή ρευματικά νοσήματα (Wheeler GE, 1981; Escalante A et al, 1989).
ΤΥΠΟΙ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΟΙ ΜΕ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ
- Οξεία λευχαιμία (Seidenfeld AM et al; 1984)
- Οξεία μη-λεμφοκυτταρική (Gibbons RB and Westerman E, 1988)
- Κοκκιοκυτταρική
- Οξεία μυελοκυτταρική (Escalante A et al, 1989)
- Οξεία μυελογενής (Kapadia SB and Kaplan SS, 1978)
- Οξεία ή υποξεία μυελομονοκυτταρική (Hochberg MC and Shulman LE, 1978)
- Οξεία μυελοβλαστική (Ohyashiki K et al, 1986)
Ε) ΑΛΛΑ ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
- Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο
- Ατυπία των κυττάρων του τραχήλου της μήτρας
- Δοσοεξαρτώμενη αύξηση σωματικών μεταλλάξεων
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΩΝ ΜΕ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ
Δόση φαρμάκου : Ο κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθους νοσήματος είναι ανάλογος με την διάρκεια της θεραπείας και την αθροιστική δόση της κυκλοφωσφαμίδης (Baker GL et al, 1987). Σε δόσεις >30 gr αυξάνεται σημαντικά, ενώ σε δόσεις £ 10 gr, είναι σχετικά χαμηλός. Στους καρκινοπαθείς, η κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούμενη μεμονωμένα, αλλ' όχι σε πολύ μεγάλες αθροιστικές δόσεις, έχει πιθανώς μικρή λευχαιμογόνο δράση (Greene MH et al, 1986).
Εξασθένηση της ανοσίας του ξενιστή.
Κάπνισμα.
3.9.9 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ
Η κυκλοφωσφαμίδη, όπως όλα τα κυτταροτοξικά, συνδέεται συχνά με λοιμώξεις, ιδιαίτερα ευκαιριακές (Cronin ME et al, 1989). Μείζονες λοιμώξεις (κυρίως σηψαιμία) είναι ασυνήθιστες, αλλά ενίοτε σοβαρές. Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης επιπλέκονται σπάνια με λοιμώξεις, αλλά ενίοτε θανατηφόρες (Kattwinkel N et al, 1991; Garcia-Porrua C et al, 1998).
ΣΥΧΝΟΤΕΡΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ
- Έρπητας ζωστήρας (Cupps TR et al, 1980)
- Λοιμώξεις από σταφυλόκοκκο, Gram (-) βακτηρίδια, Candida
- Πνευμονίτιδα από Pneumocystis carinii (Huynh-Do U et al, 1995) ή κυτταρομεγαλοϊό (Garcia-Porrua C et al, 1998)
- Ασπεργίλλωση (Kattwinkel N et al, 1991)
- Βρογχοπνευμονίτιδα και βακτηριδιακή μηνιγγίτιδα (Braun MG et al, 1992)
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΩΝ ΜΕ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ
Θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη per os και μεγάλες δόσεις πρεδνιζόνης (Sen RP et al, 1991). Σε ασθενείς με ΣΕΛ θεραπευόμενους με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, η προσθήκη 25 mg πρεδνιζόνης ημερησίως μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο των λοιμώξεων σε συχνότητα παρόμοια με την παρατηρούμενη σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοφωσφαμίδη per os και μεγαλύτερες δόσεις πρεδνιζόνης (Bradley JD et al, 1989; Hoffman GS et al, 1989).
Κατ' άλλους, οι ασθενείς με ΣΕΛ που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη per os σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη δεν έχουν σημαντική αύξηση της συχνότητας των λοιμώξεων, σε σύγκριση με αυτούς που θεραπεύονται μόνο με πρεδνιζόνη (Austin HA 3rd et al, 1986).
Λευκοπενία, καταστολή της σύνθεσης αντισωμάτων και μεταβολή της κυτταρικής ανοσολογικής λειτουργίας από την κυκλοφωσφαμίδη. Η μείωση των Τ-λεμφοκυττάρων έχει συσχετισθεί με αυξημένη τάση ανάπτυξης ιογενών λοιμώξεων, όπως ο έρπητας ζωστήρας.
Ηλικία ασθενούς : Οι λοιμώξεις φαίνεται ότι είναι πολύ συχνότερες σε ασθενείς, ηλικίας >60 ετών, ιδιαίτερα άνδρες (Bradley JD et al, 1989; Omdal R et al, 1993).
Κατ' άλλους, η πιθανότητα λοίμωξης από την κυκλοφωσφαμίδη είναι αυξημένη σε ασθενείς νεότερης ηλικίας (Lehman TJA et al, 1989; McEnery PT et al, 1989).
Ελάττωση της σχέσης CD4/CD8 των περιφερικών λεμφοκυττάρων, σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης.
3.9.10 ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ
Η κυκλοφωσφαμίδη, αν και ενεργοποιείται πρωτοπαθώς στο ήπαρ, σπάνια προκαλεί ηπατική βλάβη (Snyder LS et al, 1993; Du LT et al, 1994).
3.9.11 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ
Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες είναι οι συχνότερα συνδεόμενοι με στείρωση από τους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (Fairley RF et al, 1972).
Στους αρουραίους, η κυκλοφωσφαμίδη προκαλεί στείρωση και στα δύο φύλα. Στα θήλεα, η στείρωση μπορεί να αναστραφεί εν μέρει με την ταυτόχρονη χορήγηση λευπρολίδης, ενός αγωνιστή της LH (Ataya K and Ramahi-Ataya A, 1993).
Στον άνθρωπο, η κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούμενη είτε per os, είτε σε ΕΦ ώσεις, προκαλεί στείρωση τόσο στους άρρενες, όσο και τις θήλεις.
3.9.11.1 ΣΤΕΙΡΟΤΗΤΑ ΣΕ ΑΡΡΕΝΕΣ
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Η κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούμενη μακροχρόνια, μπορεί να προκαλέσει βλάβη του βλαστικού επιθηλίου και των σπερματικών σωληναρίων, οδηγώντας σε ολιγο- ή αζωο-σπερμία σ' όλους σχεδόν τους άρρενες, και ενίοτε απώλεια της λίμπιντο λόγω ανεπάρκειας των όρχεων (Kumar R et al, 1972). Η στειρότητα από την κυκλοφωσφαμίδη στους άρρενες είναι πιθανώς συχνότερη απ' ό, τι στις θήλεις, ιδιαίτερα σε νεότερα άτομα και παιδιά.
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ : Η ολιγοσπερμία εμφανίζεται μετά από 2 μήνες θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη σε δόσεις 1-2 mg/kg/24ωρο. Αζωοσπερμία συνήθως δεν παρατηρείται όταν η συνολική δόση της κυκλοφωσφαμίδης ανέρχεται σε 6-10 gr, αλλά μπορεί να εμφανισθεί μετά από 3 εβδομάδες θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη σε δόσεις 50-100 mg/24ωρο και να επιμείνει 3-19 μήνες μετά την διακοπή της (Fairley KF et al, 1972).
Άνδρες που θεραπεύθηκαν με κυκλοφωσφαμίδη σε δόση 2-5 mg/24ωρο λιγότερο από 2 μήνες είχαν φυσιολογικό αριθμό σπερματοζωαρίων 6-10 χρόνια μετά το πέρας της θεραπείας, ενώ άλλοι που πήραν κυκλοφωσφαμίδη επί 89-489 ημέρες, έγιναν αζωοσπερμικοί (Etteldorf JN et al, 1976).
ΕΚΒΑΣΗ : Η αποκατάσταση της σπερματογένεσης είναι απρόβλεπτη και πιθανώς συνδέεται με την συνολική δόση της κυκλοφωσφαμίδης και το χρονικό διάστημα που έχει διαρρεύσει μετά την διακοπή της. Οι άνδρες με προσωρινή αζωοσπερμία από την κυκλοφωσφαμίδη μπορούν να αποκτήσουν φυσιολογικά παιδιά (Blake DA et al, 1976).
3.9.11.2 ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΩΟΘΗΚΩΝ
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ : Ανεπάρκεια των ωοθηκών αναπτύσσει το 70% περίπου των γυναικών που θεραπεύεται με κυκλοφωσφαμίδη per os (Austin HA et al, 1986; Balow JE et al, 1987) και, λιγότερο συχνά, με ΕΦ ώσεις (Austin HA 3rd, 1986).
Η αμηνόρροια εμφανίζεται 1-33 μήνες μετά την έναρξη της κυκλοφωσφαμίδης, μετά από 4 μήνες σε γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 35 ετών και έως 33 μήνες, σε νεότερες. Μετά την διακοπή του φαρμάκου, η έμμηνη ρύση μπορεί να αποκατασταθεί (Warne GN et al, 1973).
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΣΤΕΙΡΟΤΗΤΑΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ :
- Ηλικία ≥ 31 ετών
- Μακροχρόνια θεραπεία (>15 ώσεις κυκλοφωσφαμίδης 500-1.000 mg/m2)
- Αθροιστική δόση >10 gr
- Αριθμός ΕΦ ώσεων κυκλοφωσφαμίδης (<7)
Ηλικία ασθενούς : Ανεπάρκεια των ωοθηκών αναπτύσσει το 50% περίπου όλων των γυναικών οποιασδήποτε ηλικίας και μέχρι 100% άνω των 30 ετών που θεραπεύονται με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης. Ο κίνδυνος αυτός είναι ίσως πολύ μικρότερος σε γυναίκες νεότερης ηλικίας. Κατ΄άλλους, οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, σε μικρές δόσεις, είναι σχετικά ασφαλείς στη γοναδική λειτουργία γυναικών ηλικίας <40 ετών (Langevitz P et al, 1992).
Αθροιστική δόση κυκλοφωσφαμίδης : Η ανεπάρκεια των ωοθηκών από την κυκλοφωσφαμίδη σχετίζεται με μεγαλύτερη ηλικία στην έναρξη της αγωγής και μεγάλη αθροιστική δόση κυκλοφωσφαμίδης (Wang CL et al, 1995). Σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού ηλικίας 20, 30 και 40 ετών, η δόση της κυκλοφωσφαμίδης η απαιτούμενη για την πρόκληση αμηνόρροιας ανέρχεται, κατά μέσον όρο, σε 20.4, 9.3 και 5.2 gr, αντίστοιχα (Koyama H et al, 1977). Γυναίκες με νεφρικό ΣΕΛ ηλικίας <40 ετών που πήραν συνολικά <10 gr κυκλοφωσφαμίδης δεν εμφάνισαν ανεπάρκεια των ωοθηκών (Langevitz P et al, 1992).
Σε μεγαλύτερες γυναίκες, η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να επιταχύνει την έναρξη της εμμηνόπαυσης, ενώ οι νεότερες μπορούν να ανεχθούν μεγαλύτερες αθροιστικές δόσεις πριν αποκτήσουν ανεπανόρθωτη ανεπάρκεια των ωοθηκών (Schilsky RL et al, 1980).
Αριθμός ΕΦ ώσεων : Οι ασθενείς με νεφρικό λύκο που δέχονται λιγότερες αριθμητικά ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (π.χ. 7) επιπλέκονται λιγότερο συχνά από ανεπάρκεια των ωοθηκών από αυτές που δέχονται περισσότερες (π.χ. 15), αν και έχουν πολύ συχνότερα υποτροπές της νόσου (Boumpas DT et al, 1991; Boumpas DT et al, 1993).
ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :
- Καταστροφή του βλαστικού επιθηλίου των σπερματικών σωληναρίων, με σχετική επιβίωση των κυττάρων του Leydig και του Sertoli, στους άνδρες. Αλλοτε διαταράσσεται η λειτουργία των κυττάρων του Leydig, μερικές φορές μακροχρόνια (Fairley RF et al, 1972; Kumar R et al, 1972).
- Ινωση των ωοθηκών και καταστροφή των ωοθυλακίων, στις γυναίκες (Miller JJ III et al, 1971).
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ :
Στους άνδρες :
- Αύξηση ωοθυλακίνης, σε άρρενες μετεφηβικής ηλικίας
- Αύξηση FSH και προλακτίνης, λόγω καταστροφής των σπερμοκυττάρων
Στις γυναίκες :
- Ελάττωση 17β-οιστραδιόλης και προγεστερόνης
- Αύξηση FSH και LH
- Οριακή αύξηση προλακτίνης
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΩΟΘΗΚΩΝ :
- Ελάττωση των επιπέδων των οιστρογόνων στον ορό και τα ούρα
- Αύξηση της νεφρικής αποβολής των γοναδοτροπινών
- Αδυναμία ωρίμανσης των ωοθυλακίων
- Πλήρης έλλειψη παραγωγής ωαρίων
- Ινωση των ωοθυλακίων
Οι εκδηλώσεις αυτές έχουν αναφερθεί στο 50% των προεμμηνοπαυσιακών γυναικών που έπαιρναν 40-120 mg κυκλοφωσφαμίδης ημερησίως επί 18, κατά μέσον όρο, μήνες (Uldall PR et al, 1972; Warne GL et al, 1973). Μόνο 10% των εργαστηριακών τιμών επέστρεψαν στο φυσιολογικό ένα χρόνο μετά την διακοπή της κυκλοφωσφαμίδης.
ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ : Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να παίρνουν επαρκή αντισυλληπτικά μέτρα στη διάρκεια και μερικούς μήνες μετά την διακοπή της θεραπείας (Kirshon B et al, 1988; Gilchrist DM and Friedman JM, 1989).
ΜΕΤΡΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ ΣΤΙΣ ΩΟΘΗΚΕΣ
- Χορήγηση του φαρμάκου στη διάρκεια της έμμηνης ρύσης, πριν από την επιλογή ενος κυρίαρχου ωοθυλακίου
- Αντισυλληπτικά, για την πρόληψη της ωορρηξίας. Σε ασθενείς με νόσο Hodgkin, τα αντισυλληπικά per os μπορεί να προφυλάσσουν από την ανεπάρκεια των ωοθηκών που προκαλεί η κυκλοφωσφαμίδη (Chapman RM et al, 1981).
3.10 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΝ ΩΣΕΩΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
Προέρχονται από αυτή καθαυτή την κυκλοφωσφαμίδη ή από το ταυτόχρονα χορηγούμενο για την εξουδετέρωση της τοξικότητας στην ουροδόχο κύστη, MESNA.
3.10.1 ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Ναυτία
- Εμετοι
- Διάρροια
3.10.2 ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Λεμφοπενία
- Ουδετεροπενία
- Κοκκιοκυτταροπενία
- Θρομβοπενία
3.10.3 ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Καρδιακή ανεπάρκεια
- Μυοκαρδιοπάθεια (Manthorpe R and Svensson O, 1996)
- Παροδική ισχαιμία του μυοκαρδίου (Stefenelli T et al, 1988)
- Μυελική καταστολή και μυοκαρδίτιδα ή περικαρδίτιδα (σε δόσεις έως 7 gr/m2) (Slavin RE et al, 1975; Collins C et al, 1989; Gianni AM et al, 1990).
3.10.4 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ
Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης επιπλέκονται με δευτεροπαθείς λοιμώξεις, σε μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς με ΣΕΛ, ιδιαίτερα θεραπευόμενους ταυτόχρονα με >25 mg πρεδνιζόνης ημερησίως. Η συχνότητά τους είναι μικρότερη σε ασθενείς θεραπευόμενους με μικρές δόσεις.
Ο κίνδυνος σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς με ΣΕΛ επηρεάζεται από την συμμετοχή της κυκλοφωσφαμίδης στο θεραπευτικό σχήμα. Η πιθανότητα λοίμωξης στην περίπτωση αυτή επαυξάνεται από την ελάττωση του ολικού αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων <3.000/ml και από την διαδοχική ενδοφλέβια και per os θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη. Οι θανατηφόρες και ευκαιριακές λοιμώξεις στη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη συνδέονται με το ναδίρ των λευκών αιμοσφαιρίων και την μέγιστη δόση των κορτικοειδών (Pryor BD et al, 1996).
3.10.5 ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ
- Γενικευμένη κνίδωση (Legha SS and Hall S, 1978; Krutchik AN et al, 1978b), ενίοτε σε συνδυασμό με IgE αντισώματα ειδικά για την κυκλοφωσφαμίδη (Lakin DD and Kahill RA, 1976) ή πυρετό (οφειλόμενη στη φωσφοραμίδη της μουστάρδας) (Kim HC et al, 1985)
- Κυάνωση, συριγμός, οίδημα χειλέων, έντονες εφιδρώσεις, απάθεια, υπόταση, πυρετός (ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + βινκριστίνη) (Murti H and Horsman LR, 1979)
- Γενικευμένες εξάψεις, βρογχόσπασμος, υπόταση και ταχυκαρδία, οφειλόμενη πιθανώς στην κυκλοφωσφαμίδη και την 4-υδροπεροξυκυκλοφωσφαμίδη (Knysak DJ et al, 1994)
- Υπόταση, διάχυτο ερυθηματώδες εξάνθημα και αναπνευστική ανακοπή (Karchmer RK and Hansen VL, 1977)
- Αναφυλακτοειδής αντίδραση με βρογχόσπασμο (Salles G et al, 1991)
- Ειδικά IgE αντισώματα, με θετικές άμεσες δοκιμασίες δερματικών αντιδράσεων στην κυκλοφωσφαμίδη, την 4-υδροξυπεροξυκυκλοφωσφαμίδη και την φωσφοραμίδη της μουστάρδας (Cromar BW et al, 1991).
3.10.6 ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΗ ΕΞ ΥΔΑΤΟΣ (water intoxication)
Έχει αναφερθεί κυρίως μετά από ΕΦ ώσεις μεγάλων (30-50 mg/kg) και, λιγότερο συχνά, μέτριων (10-20 mg/kg) δόσεων κυκλοφωσφαμίδης (Spital A and Ristow S, 1997).
Η αντιδιουρητική δράση της κυκλοφωσφαμίδης αρχίζει μετά από 1 ώρα, κορυφώνεται σε 10-14 ώρες και μπορεί να διαρκέσει 1-2 ημέρες. Η κυκλοφωσφαμίδη μειώνει την νεφρική απέκκριση του ύδατος, γι' αυτό και η υποχρεωτική ενυδάτωση για την πρόληψη της αιμορραγικής κυστίτιδας από την κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να οδηγήσει σε κατακράτηση ύδατος και σοβαρή υπονατριαιμία.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ : Ο μηχανισμός της μείωσης της νεφρικής απέκκρισης του ύδατος από την κυκλοφωσφαμίδη δεν είναι γνωστός. Η κυκλοφωσφαμίδη ή οι μεταβολίτες της αυξάνουν πιθανώς την νεφρική ευαισθησία στην ADH ή την διαπερατότητα του ύδατος μέσω των αθροιστικών σωληναρίων (Bode U et al, 1980a).
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑΣ : Συμπύκνωση ούρων με μεγάλη περιεκτικότητα σε ηλεκτρολύτες, εγκεφαλικό οίδημα που οδηγεί σε ναυτία, κεφαλαλγία, διαταραχές της διανοητικής κατάστασης και σπασμούς και μπορεί να προκαλέσει μόνιμες νευρολογικές βλάβες και θάνατο.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ :
- Υπέρτονο διάλυμα (3%) χλωριούχου νατρίου
- Περιορισμός ενυδάτωσης
- Προσδιορισμός ηλεκτρολυτών ορού κάθε 1-2 ώρες
Μετά την διόρθωση της υπονατριαιμίας, το υπέρτονο διάλυμα διακόπτεται και η ενυδάτωση συνεχίζεται να περιορίζεται μέχρις ότου η διούρηση αποκατασταθεί στο φυσιολογικό.
ΜΕΤΡΑ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΤΟΞΙΚΩΣΗΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ :
- Έγχυση ισότονων διαλυμάτων (π. χ. φυσιολογικού ορού), αντί υπέρτονου, για την πρόκληση διούρησης
- Χλωριούχο νάτριο, 5-6 gr (από διαιτητικές πηγές ή/και δισκία χλωριούχου νατρίου) για κάθε λίτρο προσλαμβανόμενου per os ύδατος
- Φουροσεμίδη σε συνεχή ενδοφλέβια έγχυση ή per os σε δόση 20-40 mg : Μειώνει τον κίνδυνο τοξίκωσης από ύδωρ ελαττώνοντας την συμπυκνωτική ικανότητα των ούρων και προκαλώντας πολυουρία
- MESNA : Περιορίζει τον όγκο των ούρων και επομένως την πρόσληψη των υγρών.
3.10.7 ΑΛΛΕΣ
- Τοξικότητα στις γονάδες, πολύ λιγότερο όμως συχνά από την κυκλοφωσφαμίδη per os (Ha-ubitz M et al, 1998b)
- Υπογαμμασφαιριναιμία (Tsokos GC et al, 1986; Lehman TJA et al, 1989)
- Αιμορραγική κυστίτιδα (2%) (Malaviya AN et al, 1989)
- Παροδική εγκεφαλική δυσλειτουργία, σε ανθρώπους (Tashima CK, 1975) και ηλεκτροεγκεφαλογραφικές διαταραχές, σε πιθήκους (Herman EH et al, 1972), μετά από ταχεία ενδοφλέβια έγχυση
- Κατακράτηση ύδατος
- Αλωπεκία
- Διαταραχές εμμηνορρυσίας
- Παροδική υπέρταση
- Ωτιαία χονδρίτιδα
- Δύσπνοια
- Υπονατριαιμία
3.11 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ MESNA
- Κηλιδώδες και βλατιδώδες ή κνιδωτικό εξάνθημα και αγγειο-οίδημα (Zonzits E et al, 1992)
- Σταθερό φαρμακευτικό εξάνθημα (Zonzits E et al, 1992)
- Ερυθροδερμία
- Φλυκταίνωση δέρματος
- Πυρετός
- Αρθραλγίες
- Μυαλγίες
- Ταχυκαρδία
- Ηλεκτροκαρδιογραφικές ανωμαλίες συμβατές με μυοπερικαρδίτιδα
- Αλλοιώσεις βλεννογόνων
- Κοιλιακά ενοχλήματα με έντονη διάρροια
3.12 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ
Δόση κυκλοφωσφαμίδης : Η λευκοπενία και η αλωπεκία εξαρτώνται γενικά από την δόση της κυκλοφωσφαμίδης. Οι όψιμες επιπλοκές (αιμορραγική κυστίτιδα, μυελοτοξικότητα, ίνωση ουροδόχου κύστης, κακοήθη νοσήματα, δυσλειτουργία γονάδων) συνδέονται συνήθως με την αθροιστική δόση ή/και την διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη.
Σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση, η αύξηση της δόσης των μηνιαίων ΕΦ ώσεων της κυκλοφωσφαμίδης από 0.4, σε 2 gr/m2 συνοδεύεται από αύξηση της συχνότητας και της βαρύτητας των επιπλοκών (Myers LW et al, 1987).
Επίπεδα φαρμάκου στον ορό : Σε ασθενείς με ΡΑ δεν φαίνεται να σχετίζονται με την τοξικότητα της κυκλοφωσφαμίδης.
Ηλικία : Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ΡΑ δεν είναι γνωστό κατά πόσον οι χαμηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης συνδέονται με αυξημένη τοξικότητα. Ο χρόνος έναρξης της εμμηνόπαυσης σε γυναίκες που παίρνουν κυκλοφωσφαμίδη εξαρτάται από την ηλικία. Σε μεγαλύτερες γυναίκες μπορεί να εμφανισθεί πρόωρα, ενώ οι νεότερες ανέχονται υψηλότερες δόσεις πριν εμφανίσουν μόνιμη αμηνόρροια.
Ταυτόχρονη θεραπεία με DMARDs : Σύμφωνα με μελέτες σε πειραματόζωα και in vitro, η κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που παίρνουν ανθελονοσιακά. Η υδροξυχλωροκίνη, σε συνδυασμό με αζαθειοπρίνη και κυκλοφωσφαμίδη, συνδέεται με αυξημένη τοξικότητα, περιλαμβανομένης της πιθανότητας ανάπτυξης κακοήθων εξεργασιών.
Η ταυτόχρονη ή διαδοχική χορήγηση περισσότερων του ενός κυτταροστατικών μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο διάμεσης πνευμονικής ίνωσης. Προηγηθείσα θεραπεία με αζαθειοπρίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ηπατοκυτταρικής νέκρωσης από την κυκλοφωσφαμίδη. Ο κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθων νοσημάτων με την κυκλοφωσφαμίδη αυξάνεται εάν έχει προηγηθεί θεραπεία με άλλα κυτταροστατικά.
3.13 ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ
Εκδηλώσεις :
- Παθολογικές αλλοιώσεις σε διάφορα όργανα (ουροποιητικό, καρδιά, αιμοφόρα αγγεία, μυελός οστών, λεμφαδένες, σπλήνας, γονάδες, επιθήλια και πνεύμονες), μετά από την χορήγηση μεγάλων δόσεων κυκλοφωσφαμίδης (15-30 mg/kg/24ωρο Χ 4 ημέρες ή 50-120 mg/kg /24ωρο Χ 1-4 ημέρες) (Slavin RE et al, 1975).
- Καρδιακή ανεπάρκεια, σε ασθενείς που θεραπεύθηκαν με κυκλοφωσφαμίδη κατά διαστήματα διάρκειας 4-10 ημερών σε δόσεις 140 mg/kg (5.2 g/m2)/συνεδρία.
- Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ηλεκτροκαρδιογραφικές διαταραχές, μυοκαρδιοπάθεια ή/και περικαρδίτιδα, σε ασθενείς που θεραπεύθηκαν με μεγάλες δόσεις κυκλοφωσφαμίδης (120 mg/kg ή 60 mg/kg/24ωρο). Ο κίνδυνος των επιπλοκών αυτών φαίνεται ότι αυξάνεται σε ασθενείς θεραπευθέντες ή θεραπευόμενους ταυτόχρονα με ακτινοβόληση ή άλλα δυνητικά καρδιοτοξικά φάρμακα (π.χ. ανθρακυκλίνες).
- Ελάττωση της απέκκρισης του ύδατος με υπονατριαιμία, πρόσληψη βάρους και αύξηση της πυκνότητας των ούρων, μετά από την λήψη 50 mg/kg (2 g/m2) κυκλοφωσφαμίδης.
Θεραπεία : Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Εάν υπάρχουν ενδείξεις υπερδοσολογίας οι ασθενείς πρέπει να εισάγονται στο νοσοκομείο και να εφαρμόζεται γενική υποστηρικτική αγωγή. Η διύλιση δεν είναι γνωστό αν έχει κάποιο όφελος στη θεραπεία της οξείας υπερδοσολογίας.
3.14 ΚΥΗΣΗ
ΣΥΓΓΕΝΕΙΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ ΣΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ
Στα ζώα :
- Εξόφθαλμος, σχισμή της υπερώας και σκελετικές ανωμαλίες, σε έμβρυα κουνελιών μικρότερα από την ηλικία της κυοφορίας (Ujhazy E et al, 1993)
- Αύξηση του αριθμού των περιοχών απορρόφησης και σοβαρή αναστολή της ανάπτυξης στους επιζήσαντες απογόνους, σε αρουραίους (Jenkinson PC and Anderson D, 1990)
- Σχισμές προσώπου και ατελής ανάπτυξη των μελών (Fritz H and Hess R, 1971)
- Σχισμές των χειλέων και της υπερώας, μετά από έκθεση στα αρχικά στάδια, και κρανιοπροσωπική δυσμορφία, μετά από έκθεση στην κυκλοφωσφαμίδη στα όψιμα στάδια, της κύησης, σε πιθήκους rhesus.
Η έκθεση σε £10 mg/kg κυκλοφωσφαμίδης δεν προκαλεί μόνιμη βλάβη του εμβρύου, ενώ δόσεις >20 mg/kg συνδέονται με συγγενείς ανωμαλίες (Francis BM et al, 1990). Σε ποντικούς, η εμβρυοτοξική δράση της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να περιορισθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση ασκορβικού οξέος (Kola I et al, 1989), αλλά και να δυνητικοποιηθεί από την καφεΐνη.
Στον άνθρωπο : Η κυκλοφωσφαμίδη διέρχεται τον πλακούντα και συγκεντρώνεται στο αμνιακό υγρό σε δοσολογικά επίπεδα κατά 25% μεγαλύτερα από τα ανιχνευόμενα στο αίμα της μητέρας (D' Incalci M et al, 1982).
Οι βλαπτικές επιπτώσεις των αλκυλιωτικών παραγόντων στα ανθρώπινα έμβρυα δεν είναι ακριβώς γνωστές, δεδομένου ότι οι σχετικές πληροφορίες προέρχονται από μεμονωμένες περιπτώσεις ή μικρές σειρές ασθενών και ότι οι γυναίκες αναπτύσσουν συνήθως γρήγορα στειρότητα.
ΒΛΑΠΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ IN VITRO
- Αύξηση ανταλλαγής αδελφών χρωματιδών, σε καλλιέργειες κυττάρων χοριακών λαχνών (Pariani S et al, 1992) και σε μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (Palmer et al, 1986).
- Χρωμοσωμικές βλάβες (Tolchin SF et al, 1974) και σωματικές μεταλλάξεις (Palmer RG et al, 1988). Σε πάσχοντες από λευχαιμία οφειλόμενη στη κυκλοφωσφαμίδη έχουν παρατηρηθεί ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων 5 και 7 σε συχνότητα έως 90%, πολύ μεγαλύτερη από την παρατηρούμενη de novo (Rowley JD et al, 1981).
- Αύξηση συχνότητας μεταλλάξεων της υποξανθινο-γουανινο-φωσφοριβοσυλο-τρανσφεράσης σε Τ-κυτταρικούς κλώνους, in vitro (Palmer RG et al, 1988).
ΣΥΓΓΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ ΣΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ
- Εκτροδακτυλία, σχισμή σκληρής υπερώας, επιπέδωση ρινικής γέφυρας, δερματική πτυχή κοιλιάς, υποπλασία μέσης φάλαγγας 5ου δακτύλου και βουβωνοκήλες, σ΄ένα νεογνό που η μητέρα του θεραπεύθηκε με κυκλοφωσφαμίδη σε ΕΦ ώσεις το 1ο τρίμηνο και per os, τους υπόλοιπους μήνες, της κύησης (Greenberg LH et al, 1964)
- Απουσία όλων των δακτύλων των ποδών και ανωμαλίες στεφανιαίων αρτηριών, σ΄ένα βρέφος που η μητέρα του θεραπεύθηκε με ακτινοβόληση και κυκλοφωσφαμίδη σε ΕΦ εγχύσεις και στη συνέχεια per os στη διάρκεια του 1ου τριμήνου της κύησης (Toledo TM et al, 1971)
- Ατρησία ορθού και ορθομητρικό συρίγγιο, στο παιδί μιας γυναίκας που πήρε κυκλοφωσφαμίδη per os στη διάρκεια της κύησης (Murray CL et al, 1984)
- Δυσμορφία προσώπου, ανώμαλο σχήμα ώτων, σχισμή μαλθακής υπερώας, έλλειψη αντίχειρων, δυστροφία ονύχων, βλεφαροφίμωση, μικροφθαλμία, μικροκεφαλία, υποτονία και πιθανή καθυστέρηση της ανάπτυξης, στο παιδί μιας γυναίκας που θεραπεύθηκε με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (2 ώσεις 200 mg μεταξύ 15ης και 46ης ημέρας της κύησης) και 20 mg πρεδνιζόνης ημερησίως σ΄όλη την διάρκεια της κύησης (Kirshon B et al, 1988)
- Χαμηλό βάρος κατά την γέννηση, στο 40% των γυναικών που θεραπεύθηκαν με αντικαρκινικά φάρμακα, περιλαμβανομένης της κυκλοφωσφαμίδης, στη διάρκεια της κύησης (Ni-cholson HO, 1968)
- Θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς, σ' ένα από τα 2 δίδυμα παιδιά σε ηλικία 11 ετών και νευροβλάστωμα, σε ηλικία 14 ετών (Zemlickis D et al, 1993)
- Παγκυτταροπενία, σ΄ένα νεογνό, μετά από έκθεση στην κυκλοφωσφαμίδη στα όψιμα στάδια της κύησης.
Οι συγγενείς ανωμαλίες έχουν αναφερθεί κυρίως στα έμβρυα γυναικών με κακοήθη νοσήματα που θεραπεύθηκαν με κυκλοφωσφαμίδη, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με ακτινοβολία ή/και άλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα, στη διάρκεια του 1ου τριμήνου της κύησης (Sweet CL and Kinzie J, 1976). Ο κίνδυνος ανάπτυξης συγγενών ανωμαλιών μετά από έκθεση στην κυκλοφωσφαμίδη στη διάρκεια της κύησης υπολογίζεται σε 16-22% (Roubenoff R et al, 1988).
Πάντως, έχουν γεννηθεί αρκετά φυσιολογικά παιδιά από γυναίκες που θεραπεύθηκαν με κυκλοφωσφαμίδη per os ή σε ΕΦ ώσεις, πριν ή κατά την διάρκεια της κύησης (Fields CL et al, 1991; Langevitz P et al, 1992; Matsukawa Y et al, 1998).
ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ : Η κυκλοφωσφαμίδη είναι τερατογόνος και εμβρυοτοξική σε πειραματόζωα, ενώ οι επιπτώσεις της στα ανθρώπινα έμβρυα δεν είναι γνωστές. Αν και έχουν γεννηθεί φυσιολογικά παιδιά από γυναίκες που θεραπεύονταν με κυκλοφωσφαμίδη στην διάρκεια της κύησης, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της κυκλοφωσφαμίδης στα ανθρώπινα έμβρυα δεν είναι γνωστές.
Οι γυναίκες που παίρνουν κυκλοφωσφαμίδη στη διάρκεια της κύησης ή συλλαμβάνουν ενώ θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη, πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους του φαρμάκου στο έμβρυο. Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να αποφεύγουν την κύηση.
3.15 ΓΑΛΟΥΧΙΑ
Η κυκλοφωσφαμίδη απεκκρίνεται σε μεγάλες ποσότητες στο μητρικό γάλα (Wiernik PH and Duncan JH, 1971). Δύο βρέφη που εθήλαζαν από γυναίκες θεραπευόμενες με κυκλοφωσφαμίδη εμφάνισαν λευκοπενία. Γι΄αυτό και, λόγω των δυνητικών επιπλοκών που σχετίζονται με την ανοσοκαταστολή, την ανάπτυξη και την καρκινογένεση, η κυκλοφωσφαμίδη αντενδείκνυται στη διάρκεια της γαλουχίας.
3.16 ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ-ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ
Νεογνά : Τα νεογνά, επειδή διαθέτουν μειωμένη μεταβολική ικανότητα, πιθανώς έχουν εξασθενημένη ικανότητα ενεργοποίησης της κυκλοφωσφαμίδης. Πάντως, ο συνδυασμός της κυκλοφωσφαμίδης με άλλα χημειοθεραπευτικά φάρμακα είναι αποτελεσματικός σε νεογνά με κακοήθεις όγκους (π.χ. νευροβλάστωμα).
Παιδιά : Στα παιδιά, ο t(1/2) της μητρικής ένωσης είναι βραχύτερος (2.5-6.5 ώρες) απ΄ό, τι στους ενήλικες (4-10 ώρες). Κατά πόσον η κυκλοφωσφαμίδη είναι περισσότερο δυνητική στα παιδιά λόγω του βραχύτερου t(1/2) που διαθέτει δεν έχει διευκρινισθεί.
Ηλικιωμένοι : Δεν χρειάζονται ιδιαίτερη παρακολούθηση στη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη.
Κύηση : Η κυκλοφωσφαμίδη αντενδείκνυται στη διάρκεια της κύησης, ιδιαίτερα στα αρχικά της στάδια. Πάντως, μπορεί να χορηγηθεί τους τελευταίους μήνες της κύησης σε γυναίκες με απειλητικές για την ζωή καταστάσεις ή σοβαρά νοσήματα που δεν ανταποκρίνονται σε άλλες, λιγότερο τοξικές, θεραπείες.
Γαλουχία : Λόγω της δυνητικά σοβαρής τοξικότητας και της ογκογόνου δράσης της κυκλοφωσφαμίδης στον άνθρωπο, πρέπει να αποφασίζεται κατά πόσον να διακόπτεται η γαλουχία ή το φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη την σημασία του τελευταίου για την μητέρα.
Καρκινογένεση : Οι ασθενείς που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα ή/και θεραπείες μπορεί να αναπτύξουν νέα κακοήθη νοσήματα, συνήθως μυελοϋπερπλαστικά, λεμφοϋπερπλαστικά ή της ουροδόχου κύστης. Τα κακοήθη αυτά νοσήματα έχουν παρατηρηθεί συχνότερα σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοφωσφαμίδη για πρωτοπαθή μυελοϋπερπλαστικά ή λεμφοϋπερπλαστικά κακοήθη νοσήματα ή αυτοάνοσα, μη κακοήθη, νοσήματα. Το νέο κακόηθες νόσημα μπορεί να εμφανισθεί αρκετά χρόνια μετά την διακοπή της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη. Τα κακοήθη νοσήματα της ουροδόχου κύστης έχουν αναφερθεί κυρίως σε ασθενείς με προηγηθείσα αιμορραγική κυστίτιδα από την κυκλοφωσφαμίδη. Ένας ασθενής που θεραπεύθηκε μακροχρόνια με κυκλοφωσφαμίδη για εγκεφαλική αγγειίτιδα ανέπτυξε καρκίνωμα της νεφρικής πυέλου.
Για τους λόγους αυτούς, η πιθανότητα ανάπτυξης κακοήθους νοσήματος από την κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να λαμβάνεται πάντα υπόψη στην εκτίμηση όφελους/ κίνδυνο που μπορεί να προκύψει από την χρήση του φαρμάκου.
Εξασθένηση γονιμότητας : Το 10-30% των ασθενών που θεραπεύεται με κυκλοφωσφαμίδη αναπτύσσει αμηνόρροια, ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία, όπως και ίνωση των ωοθηκών.
Η αμηνόρροια συνδέεται με μειωμένη παραγωγή οιστρογόνων και αυξημένη γοναδοτροπίνης. Η έμμηνη ρύση συνήθως αποκαθίσταται μερικές ημέρες μετά την διακοπή του φαρμάκου. Τα κορίτσια που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη στη διάρκεια της προεφηβικής ηλικίας γενικά αναπτύσσουν φυσιολογικά φυλετικά χαρακτηριστικά και έχουν κανονική περίοδο.
Η ίνωση των ωοθηκών αναπτύσσεται σε κορίτσια θεραπευόμενα μακροχρόνια με κυκλοφωσφαμίδη και χαρακτηρίζεται από πλήρη εξαφάνιση των γεννητικών κυττάρων στην όψιμη προεφηβική ηλικία. Πάντως, οι γυναίκες που έχουν θεραπευθεί με κυκλοφωσφαμίδη στη διάρκεια της προεφηβικής ηλικίας μπορούν να συλλάβουν κανονικά.
Η ολιγοσπερμία και η αζωοσπερμία συνδέονται με αυξημένη έκκριση γοναδοτροπίνης, αλλά φυσιολογική τεστοστερόνης, ενώ η σεξουαλική ικανότητα και η λίμπιντο δεν επηρεάζονται. Η στειρότητα εμφανίζεται συνήθως μετά από μακροχρόνια χρήση του φαρμάκου, τόσο στις γυναίκες, όσο και τους άνδρες, μπορεί να είναι μόνιμη και φαίνεται ότι εξαρτάται από την δόση και την διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη και την λειτουργία των γονάδων.
Τα αγόρια που θεραπεύονται με κυκλοφωσφαμίδη στη διάρκεια της προεφηβικής ηλικίας αναπτύσσουν φυσιολογικά φυλετικά χαρακτηριστικά, αλλά έχουν ολιγοσπερμία ή αζωοσπερμία, αυξημένη έκκριση γοναδοτροπίνης και ατροφία των όρχεων. Σε μερικούς ασθενείς, η αζωοσπερμία αναστρέφεται, αν και ενίοτε αρκετά χρόναι, μετά την διακοπή της κυκλοφωσφαμίδης. Οι άνδρες που ανέπτυξαν στειρότητα από την κυκλοφωσφαμίδη μπορούν να κάνουν αργότερα φυσιολογικά παιδιά.
Νεφρικά νοσήματα : Η κυκλοφωσφαμίδη, επειδή αποβάλλεται από τα ούρα, πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με αζωθαιμία.
Ηπατικά νοσήματα : Είναι άγνωστο κατά πόσον επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα ή την τοξικότητα της κυκλοφωσφαμίδης.
Θεραπεία με δοξορουβικίνη : Η κυκλοφωσφαμίδη δυνητικοποιεί την καρδιοτοξικότητα της δοξορουβικίνης.
Λοιμώξεις : Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος, ευνοώντας την ανάπτυξη σοβαρών, ενίοτε θανατηφόρων, λοιμώξεων, ιδιαίτερα από ανεμευλογία - έρπητα ζωστήρα. Γι΄αυτό και αντενδείκνυται ή πρέπει να διακόπτεται ή να χορηγείται σε μειωμένη δόση σε ασθενείς που έχουν ή εμφανίζουν ιογενείς, βακτηριδιακές, μυκητιασικές, πρωτοζωϊκές ή ελμινθικές λοιμώξεις, ή θεραπεύονται ή έχουν θεραπευθεί με κορτικοειδή. Επειδή οι επιπλοκές αυτές είναι δυνητικά θανατηφόρες, οι ασθενείς πρέπει να αναφέρουν στο γιατρό τους κάθε εκδήλωση ενδεικτική λοίμωξης (π.χ. πυρετό, πονόλαιμο).
Αιμορραγική κυστίτιδα : Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να προκαλέσει αιμορραγική κυστίτιδα και ίνωση της ουροδόχου κύστης, μερικές φορές εκτεταμένη, η οποία μπορεί να συνδέεται με αιμορραγική κυστίτιδα. Οι επιπλοκές αυτές φαίνεται ότι εξαρτώνται από την δόση της κυκλοφωσφαμίδης και την διάρκεια της θεραπείας.
Η αιμορραγική κυστίτιδα μπορεί σπάνια να είναι σοβαρή, ακόμα και θανατηφόρα, γι΄αυτό και, εάν εμφανισθεί, επιβάλλει οριστική διακοπή της κυκλοφωσφαμίδης. Για την πρόληψή της συνιστάται αύξηση της πρόσληψης υγρών 24 ώρες πριν, στη διάρκεια και τουλάχιστον επί 24 ώρες μετά την χορήγηση του φαρμάκου. Τα ούρα πρέπει επίσης να εξετάζονται τακτικά για ερυθρά αιμοσφαίρια, τα οποία μπορεί να προηγούνται της κυστίτιδας. Η αιματουρία συνήθως υποχωρεί μερικές ημέρες μετά την δακοπή της κυκλοφωσφαμίδης, αλλά μπορεί και να επιμείνει.
Επινεφριδιεκτομή : Η κυκλοφωσφαμίδη είναι περισσότερο τοξική σε επινεφριδιεκτομηθέντες σκύλους, γι΄αυτό και σε επινεφριδιεκτομηθέντες ασθενείς μπορεί να χρειασθεί τροποποίηση της δόσης των κορτικοειδών και της κυκλοφωσφαμίδης.
Επούλωση τραυμάτων : Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να εξασθενήσει την ικανότητα επούλωσης των τραυμάτων, γι΄αυτό και πρέπει να χορηγείται με προσοχή ή να αποφεύγεται μετά από χειρουργικές επεμβάσεις.
3.17 ΔΟΣΕΙΣ-ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ
3.17.1 ΡΕΥΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
3.17.1.1 ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS
Θεραπευτικό σχήμα : Αρχική δόση 1.5-2 mg/kg/24ωρο (75-125 mg/24ωρο). Η ανταπόκριση εμφανίζεται συνήθως μετά από 4-6 ή και 16 εβδομάδες θεραπείας. Εάν προκύψει βελτίωση, η δόση μπορεί να ελαττωθεί κατά 25 mg κάθε μήνα μέχρι το χαμηλότερο ύψος που διατηρεί τον έλεγχο της νόσου.
Εάν, μετά από 6-8 εβδομάδες, δεν υπάρξει ανταπόκριση, η δόση μπορεί βαθμιαία να αυξηθεί μέχρι 3 mg/kg/24ωρο. Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 3-4 μηνών με την μέγιστη δόση, η θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να εγκαταλείπεται.
Η κλινική βελτίωση διατηρείται σε ικανοποιητικό βαθμό για διάστημα 2-6 ετών, ενώ υποτροπές εμφανίζονται συνήθως 3-12 μήνες μετά την διακοπή του φαρμάκου.
3.17.1.2 ΕΦ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
3.17.1.2.1 Δόση
Η ιδανική δόση, η συχνότητα και η διάρκεια της θεραπείας με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης σε όλα τα νοσήματα δεν έχει μακροπρόθεσμα καθιερωθεί. Το θεραπευτικό δοσολογικό εύρος κυμαίνεται από 500-1.500 mg/m2. Μεγαλύτερες δόσεις (1-1.5 gr) συνοδεύονται συχνότερα από λοιμώξεις (> 10%) και έρπητα ζωστήρα (>25%). Μικρότερες (π.χ. 500 mg επί 3 συνεχείς εβδομάδες), έχουν ίσως παρόμοια αποτελεσματικότητα, με πολύ μικρότερη τοξικότητα.
3.17.1.2.2 ΑΡΙΘΜΟΣ ΩΣΕΩΝ
Στα ρευματικά νοσήματα εξαρτάται από την ανταπόκριση και γενικά κυμαίνεται σε 2-6. Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης/ώση, όπως και ο αριθμός και η συχνότητα των ΕΦ ώσεων, μπορεί να τροποποιηθεί ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς, την γενική αίματος (ιδιαίτερα τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων) (McCune WJ et al, 1988; Balow JE, 1990), την ανταπόκριση της νόσου σε προηγηθείσες θεραπείες (ακόμα και σε ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης) (Malaviya AN et al, 1989), και την νεφρική λειτουργία (ΒΛ. ΠΙΝΑΚΑ 55).
ΠΙΝΑΚΑΣ 55
ΔΟΣΗ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ΟΡΟΥ |
ΑΡΧΙΚΗ ΔΟΣΗ |
ΣΥΝΕΠΑΚΟΛΟΥΘΗ ΩΣΗ PER OS (μmol/l) |
ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ |
||
<150 |
15 mg/kg |
5 mg/kg/24ωρο Χ 3 |
150-250 |
10 mg/kg |
3 mg/kg/24ωρο Χ 3 |
251-500 |
7.5 mg/kg |
2.5 mg/kg/24ωρο Χ 3 |
>500 |
5 mg/kg |
2 mg/kg/24ωρο Χ 3 |
ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ PER OS |
||
<250 |
2 mg/kg/ 24ωρο |
|
250-500 |
1.75 mg/kg/24ωρο |
|
>500 |
1.5 mg/kg/24ωρο |
|
3.17.1.2.3 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΝ ΩΣΕΩΝ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ ΣΤΑ ΡΕΥΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Δόση :
- 0.5 g
- 0.5 g/m2 - 1 g/m2
- 0.5 g/m2 - 2.5 g
Συχνότητα :
- Κάθε εβδομάδα
- Κάθε 3 εβδομάδες
- Κάθε μήνα
- Κάθε 2 μήνες (θεραπεία συντήρησης)
- Κάθε 3 μήνες (θεραπεία συντήρησης)
Ταυτόχρονες θεραπείες :
- Καμιά
- Μικρές δόσεις κορτικοειδών per os
- Ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης
- Πλασμαφαίρεση
΄Ωσεις μετά την ύφεση της νόσου :
- Καμιά
- Κάθε 3 μήνες Χ 1 χρόνο
- Κάθε 2 μήνες, μετά κάθε 3 μήνες (συνολικά επί 1.5 έτος)
Κλινικός-παρακλινικός έλεγχος πριν από την έγχυση :
- Γενική αίματος
- Κρεατινίνη ορού ή/και CLcr ούρων 24ώρου
- Αποκλεισμός προϋπάρχουσας λοίμωξης
Τεχνική ώσης
Η κυκλοφωσφαμίδη διαλύεται σε 100-500 ml φυσιολογικού ορού με 5% δεξτρόζη και χορηγείται ενδοφλέβια εντός 30-60' .
Αντιμετώπιση ναυτίας/εμέτων (ένα από τα παρακάτω σχήματα) :
- Λοραζεπάμη 1-2 mg, υδροχλωρική διφαινυδραμίνη 25 mg και θυαιθυλπεραζίνη 25 mg per os ή ΕΦ, 1 ώρα πριν από την ώση και μετά, κάθε 6 ώρες (3-4 δόσεις)
- Μετοκλοπραμίδη 1-3 mg/kg (διαλυμένη σε 100 ml 0.9% NaCl κάθε 2 ώρες) (μέγιστη συνολική δόση 10 mg/kg/24ωρο), ΕΦ εντός 15΄, 15΄πριν από την ώση της κυκλοφωσφαμίδης
- Λοραζεπάμη 0.25 mg ΕΦ (2 δόσεις), τριεθυλπεραζίνη 10 mg και διφαινυδραμίνη 25 mg (σε 4 δόσεις) - 30' πριν από την έγχυση της κυκλοφωσφαμίδης και μετά, κάθε 6 ώρες
- Δεξαμεθαζόνη 10 mg per os 4 ώρες μετά την έγχυση της κυκλοφωσφαμίδης και οντανσετρόνη 4-8 mg, 4, 8 και 12 ώρες μετά την έγχυση της κυκλοφωσφαμίδης
Πρόληψη τοξικότητας στην ουροδόχο κύστη :
- Νοσηλευόμενοι ασθενείς : 5% δεξτρόζη και 0.5 φυσιολογικός ορός ΕΦ 125 cc/ώρα - συνολικά 3 lt για τον μέσο ενήλικα (- 2 l/m2 στα παιδιά)
- Περιπατητικοί ασθενείς : 5% δεξτρόζη και 0.5 φυσιολογικός ορός ΕΦ 125 cc/ώρα Χ ≥ 8 ώρες. Στη συνέχεια και επί 24 ώρες πρόσληψη υγρών per os σε παρόμοια συχνότητα.
- Παρακολούθηση ισορροπίας υγρών. Εάν το ισοζύγιο είναι θετικό >0.5 L ανά 8 ώρες, μπορούν να χορηγηθούν διουρητικά
- Τοποθέτηση καθετήρα Foley 3 οδών με συνεχή έκπλυση της κύστης με βασικό καταιωνιστικό διάλυμα (π.χ. ≥ 3 l) επί 24 ώρες σε ασθενείς με περιορισμένη διούρηση, π.χ. λόγω σοβαρού νεφρωσικού συνδρόμου, ή με απώλεια υγρών.
- Ν-ακετυλοκυστεΐνη (MESNA) ΕΦ ή per os (20% της συνολικής δόσης της κυκλοφωσφαμίδης) κάθε 3 ώρες (σε 4 δόσεις) ή 100 mg ΕΦ πριν από την έγχυση και στη συνέχεια 100 mg μετά από 4 και 6 ώρες per os ή ΕΦ. Η Ν-ακετυλοκυστεΐνη ελαττώνει την τοξικότητα της κυκλοφωσφαμίδης στην ουροδόχο κύστη ποντικών (Levy L and Harris R, 1977). Η προφυλακτική έκπλυση της ουροδόχου κύστης με Ν-ακετυλοκυστεΐνη ελαττώνει την συχνότητα και βαρύτητα της αιμορραγίας σε σκύλους και πιθήκους (Primack A, 1971).
Καταπράϋνση ασθενούς : Διαζεπάμη 5-10 mg ΕΦ ή per os τις πρώτες 12 ώρες της έγχυσης.
Εργαστηριακός έλεγχος μετά την έγχυση :
- Γενική αίματος 7, 10 και 14 ημέρες (ή 10 και 14 ημέρες) μετά από κάθε έγχυση.
- Η επόμενη δόση ρυθμίζεται ανάλογα με τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων :
- 1.500-3.000/ml : Ίδια δόση
- <1.500/ml : Μείωση δόσης κατά 1/3
- >3.000/ml : Αύξηση δόσης κατά 0.1-0.2 gr/m2. Η μέγιστη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει το 1 g/m2.
Α) ΔΕΡΜΑΤΟΜΥΟΣΙΤΙΔΑ/ΠΟΛΥΜΥΟΣΙΤΙΔΑ
- Κυκλοφωσφαμίδη per os 100-200 mg/24ωρο ή ΕΦ ώσεις 500 -1.000 mg/ώση (συνήθως σε 3 εβδομαδιαίες συνεδρίες).
Η θεραπεία μπορεί να συνεχισθεί με κυκλοφωσφαμίδη σε μηνιαίες ώσεις, σαν μονοθεραπεία, ανάλογα με την βαρύτητα της νόσου, ή per os σε δόση 2 mg/kg/24ωρο ή με αζαθειοπρίνη (2 mg/kg/24ωρο).
Η βελτίωση εμφανίζεται συνήθως μετά από 2-4 εβδομάδες θεραπείας. Συνήθως δεν χρειάζονται περισσότερες της μιας ώσεις. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται έχουν συνήθως μακροχρόνια νόσο και ανεπανόρθωτες ιστολογικές βλάβες.
Β) ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ
- Κυκλοφωσφαμίδη per os 200-400 mg/24ωρο
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (200 mg κάθε 2η μέρα Χ 3 εβδομάδες).
- Συνέχιση της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη per os (100 mg 1 φορά/εβδ.) (Sadowska-Wroblewska M et al, 1986).
Γ) ΝΟΣΟΣ ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ-BEHCET
- Αρχικά κυκλοφωσφαμίδη 50-400 mg/24ωρο per os ή σε ΕΦ ώσεις (700-1.000 mg/δόση ή 1 gr/m2)
- Συνέχιση της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη per os σε δόσεις 50-100 mg/24ωρο.
Δ) ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΟΔΕΡΜΙΑ
Το θεραπευτικό σχήμα με κυκλοφωσφαμίδη δεν είναι καθιερωμένο και έχει προσδιορισθεί με βάση τις κλινικές μελέτες και τις περιγραφές περιπτώσεων.
ΔΙΑΜΕΣΗ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΕΙΑ (ίνωση, κυψελιδίτιδα)
α) Κυκλοφωσφαμίδη per os :
-
Κυκλοφωσφαμίδη per os (1-2.5 mg/kg/24ωρο) + £ 10 ή 10-40 mg πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης per os/24ωρο (Akesson A et al, 1994; Davas EM et al, 1999)
β) ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης :
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (1 gr/μήνα) (Varai G et al, 1998)
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (500-750 mg/m2/μήνα Χ 6 μήνες και στη συνέχεια κάθε 2 μήνες) + ≤ 10 mg πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης per os/24ωρο (Davas EM et al, 1999)
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (500-750 mg/m2/μήνα Χ 6 μήνες και στη συνέχεια κάθε 2 μήνες) + πρεδνιζολόνη 1 mg/kg/24ωρο (μέγιστη δόση έως 60 mg/24ωρο) per os Χ 4 εβδομάδες μειούμενη προοδευτικά κατά 5 mg/24ωρο κάθε 2η ημέρα/2 εβδομάδες (Pakas I et al, 2002)
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (Lorenzi AR et al, 2001)
γ) Κυκλοφωσφαμίδη + κορτικοειδή + πλασμαφαίρεση (ένα από τα παρακάτω σχήματα) :
1ο σχήμα (Dau PC et al, 1981) :
- Αρχικά μία συνεδρία πλασμαφαίρεσης/εβδ.Χ 10 εβδομάδες και μετά, κάθε 1-4 εβδ.
- Αμέσως μετά την πρώτη συνεδρία πλασμαφαίρεσης, πρεδνιζόνη (50 mg/24ωρο) + κυκλοφωσφαμίδη per os (2.5 mg/kg/24ωρο)
2ο σχήμα (Akesson A et al, 1988) :
- Κυκλοφωσφαμίδη per os (2-2.5 mg/kg/24ωρο)
- Κορτικοειδή (20-40 mg/24ωρο)
- Πλασμαφαίρεση 2 φορές/εβδ. Χ 3 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 1-2 εβδ. Χ 2 χρόνια. Μετά, αντικατάσταση της κυκλοφωσφαμίδης με αζαθειοπρίνη.
Ε) ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΣ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗΣ ΛΥΚΟΣ
Η μικρότερη αποτελεσματική δόση της κυκλοφωσφαμίδης per os ή σε ΕΦ ώσεις είναι άγνωστη και πιθανώς διαφέρει από ασθενή σε ασθενή.
Κυκλοφωσφαμίδη per os :
- Κυκλοφωσφαμίδη (1.5-3 mg/kg/24ωρο) + κορτικοειδή ή/και αζαθειοπρίνη (1.5-2.5 mg/ kg/24ωρο)
- Κυκλοφωσφαμίδη (5-1.000 mg/m2) εφάπαξ κάθε μήνα Χ 6 μήνες.
ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης : Η δόση του φαρμάκου, το μεσοδιάστημα μεταξύ των ώσεων και η διάρκεια της θεραπείας με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης δεν έχουν καθορισθεί. Τα θεραπευτικά σχήματα είναι εμπειρικά και εξαρτώνται κυρίως από τον βαθμό της μυελικής καταστολής από την κυκλοφωσφαμίδη.
Η συνήθης θεραπευτική δόση κυμαίνεται από 500-1.000 mg/m2. Δόσεις 500 mg/εβδ. έχουν πιθανώς παρόμοια αποτελεσματικότητα και μικρότερη τοξικότητα από μεγαλύτερες (Houssiau FA et al, 1991; D' Cruz D et al, 1997; Martin-Suarez I et al, 1997).
ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΕΣ ΩΣΕΙΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΕΛ ΚΑΙ ΣΟΒΑΡΗ ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ
Αντενδείξεις :
- Κύηση (test κύησης πριν από κάθε ώση)
- Γαλουχία
- Ενεργείς ή χρόνιες λοιμώξεις
- Ιστορικό κακοήθειας
Αρχική δόση (ανάλογα με την νεφρική λειτουργία) :
- CLcr <40 cc/min : 500 mg/m2
- CLcr >40 cc/min : 750 mg/m2
Δόσεις συντήρησης : Καθορίζονται με βάση το ναδίρ των λευκών αιμοσφαιρίων (10-14 ημέρες μετά την αρχική ώση) της προηγούμενης δόσης :
- <1.500/mm3, μείωση δόσης κατά 250 mg/m2
- >4.000/mm3, αύξηση της δόσης κατά 250 mg/m2, έως την μέγιστη 1.000 mg/m2
Θεραπευτικό σχήμα :
- Μία ώση κάθε 4 εβδομάδες ή, σε ασθενείς με σοβαρή/ανθεκτική νόσο, κάθε 3 εβδ.Χ 6 συνεχείς μήνες
- Μετά, 1 ώση κάθε 3 μήνες Χ 2 συνολικά χρόνια - διακοπή 1 χρόνο μετά την ύφεση της νεφρίτιδας
ΝΕΑΝΙΚΟΣ ΣΕΛ :
Νεφρική προσβολή :
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης κάθε μήνα Χ 6 μήνες και μετά, κάθε 2-3 μήνες Χ 2 χρόνια σε δόση αρχικά 500 mg/m2, αυξανόμενη κάθε μήνα κατά 250 mg/m2 έως την μέγιστη δόση 1 gr/m2 (Yan DC et al, 1995)
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης κάθε μήνα Χ 6 μήνες και μετά, κάθε 3 μήνες (Lehman TJ et al, 1989)
Σοβαρός νευροψυχιατρικός ΣΕΛ :
- ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (30 mg/kg/24ωρο έως 1 gr Χ 3 ημέρες) + ΕΦ ώση κυκλοφωσφαμίδης (500 mg/m2), επαναλαμβανόμενη κάθε μήνα Χ 3 μήνες και μετά, κάθε 2-3 μήνες, ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση (Baca V et al, 1999).
ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ
1. ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης 500 mg/εβδ. Χ 3, κατά μέσον όρο, εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε μήνα (Houssiau FA et al, 1991; D' Cruz D et al, 1997; Martin-Suarez I et al, 1997)
2. ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + μεθυλπρεδνιζολόνη :
- ΕΦ έγχυση μεθυλπρεδνιζολόνης (1 gr/m2) σε 150 ml φυσιολογικού ορού εντός 60', πριν από την χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (500-1.000 mg/m2/μήνα Χ 6 μήνες και μετά, κάθε 4 μήνες) + ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (1 gr/m2/μήνα Χ 6-12 μήνες)
- ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (1 gr/24ωρο Χ 3 ημέρες ή ακόμα 2 ώσεις με μεσοδιάστημα 1 εβδομάδας), ακολουθούμενες αμέσως μετά από ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης και μετά κάθε μήνα τουλάχιστον Χ 6 μήνες (1.000-1.500 mg/m2 σε 3 ημερήσιες δόσεις)
3. ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης + πλασμαφαίρεση
Το θεραπευτικό σχήμα δεν έχει καθιερωθεί. Η πλασμαφαίρεση μπορεί να γίνει πριν ή μετά τις ώσεις της κυκλοφωσφαμίδης.
α) Πλασμαφαίρεση πριν από τις ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης :
1ο σχήμα (Schroeder JO et al, 1987) :
- Πλασμαφαίρεση 60 ml/kg/24ωρο Χ 3 ημέρες
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (12 mg/kg) την 3η (6 ώρες μετά την 3η συνεδρία της πλασμαφαίρεσης), 4η και 5η ημέρα
- Κυκλοφωσφαμίδη per os (2 mg/kg/24ωρο) + πρεδνιζολόνη (2 mg/kg/24ωρο)
2ο σχήμα (Barr WG et al, 1988) :
- Πλασμαφαίρεση 12-15 lt Χ 7-10 ημέρες
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (750-1.000 mg/m2), μετά την τελευταία συνεδρία της πλασμαφαίρεσης
- Πλασμαφαίρεση κάθε 3 μήνες, ακολουθούμενη από μίαν ΕΦ ώση κυκλοφωσφαμίδης
3ο σχήμα (Euler HH and Guillevin L, 1994) :
- Πλασμαφαίρεση με 60 ml/kg πλάσματος/24ωρο Χ 3 συνεχείς ημέρες
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (12 mg/kg) 6 ώρες μετά την 3η πλασμαφαίρεση, και την 4η και 5η ημέρα
4ο σχήμα (Neuwelt CM et al, 1995) :
- Πλασμαφαίρεση 3 συνεδρίες σε διάστημα 1 εβδομάδας (3 lt/συνεδρία)
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης 6 ώρες μετά από την τελευταία συνεδρία της πλασμαφαίρεσης
5ο σχήμα (Dau PC et al, 1991) :
- Πλασμαφαίρεση (60 cc/kg/24ωρο) Χ 3 ημέρες
- Την επόμενη ημέρα, ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης κάθε μήνα Χ 6 μήνες
β) Πλασμαφαίρεση μετά από ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης :
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (750 mg/m2) κάθε μήνα Χ 6 μήνες
- Πλασμαφαίρεση 3 lt/24ωρο Χ 5 συνεχείς ημέρες, 48 ώρες μετά από κάθε μία από τις 3 πρώτες ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης.
ΣΤ) ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ WEGENER
Μη οξέως πάσχοντες :
- Kυκλοφωσφαμίδη per os 1-2 mg/kg/24ωρο, σε διηρημένες δόσεις.
- Αύξηση της ημερήσιας δόσης κατά 25 mg κάθε 2 εβδομάδες, μέχρις ότου προκύψει κλινική ανταπόκριση ή τοξικότητα.
- Τροποποίηση της δόσης, ώστε τα λευκά αιμοσφαίρια να κυμαίνονται ≥ 3.000-3.500/μL και τα κοκκιοκύτταρα, ≥ 1.000/μL.
Οξέως πάσχοντες :
- Κυκλοφωσφαμίδη 4 mg/kg/24ωρο per os ή ΕΦ Χ 2-4 ημέρες και μετά συνέχιση per os σε δόση 1-2 mg/kg/24ωρο.
- Συνέχιση της κυκλοφωσφαμίδης επί 12-18 μήνες μετά την πλήρη ύφεση της νόσου, ακόμα και σε χαμηλές δόσεις (25-50 mg/24ωρο).
Αν και η κυκλοφωσφαμίδη συνήθως προκαλεί ύφεση της νόσου ακόμα και μόνη της, αρχικά μπορούν να προστεθούν και κορτικοειδή επειδή δρουν ευνοϊκά στη νεφρική ή πνευμονική προσβολή, τις οφθαλμικές εκδηλώσεις, την ορογονίτιδα και τις δερματικές αλλοιώσεις. Η ανταπόκριση εμφανίζεται αρκετούς μήνες, αλλά, ενίοτε, μερικές εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Ζ) ΝΟΣΟΣ HENOCH-SCHONLEIN
1o σχήμα (Oner A et al, 1995) :
- ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης X 3 ημέρες + κυκλοφωσφαμίδη per os X 2 μήνες + διπυριδαμόλη per os X 6 μήνες + πρεδνιζολόνη per os X 3 μήνες
2ο σχήμα (Faedda R et al, 1996) :
- ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (250-750 mg/24ωρο Χ 3-7 ημέρες) + 100-200 mg κυκλοφωσφαμίδης per os
- Θεραπεία συντήρησης με 100-200 mg πρεδνιζόνης per os κάθε 2η ημέρα + κυκλοφωσφαμίδη Χ 35-75 ημέρες (όπως προηγουμένως)
- Μείωση πρεδνιζόνης κατά 25 mg, κατά μέσον όρο, κάθε μήνα - διατήρηση δόσης κυκλοφωσφαμίδης στα ίδια επίπεδα
- Μετά από 6 τουλάχιστον μήνες, απότομη διακοπή της κυκλοφωσφαμίδης και προοδευτική της πρεδνιζόνης.
3.17.2 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Α) ΑΡΧΙΚΗ ΔΟΣΗ
Ενήλικες :
- Κυκλοφωσφαμίδη per os : 1-5 mg/kg/24ωρο, σαν αρχική δόση και δόση συντήρησης.
- ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης : Στα μη αιματολογικά νοσήματα, αρχικά 40-50 mg/kg (1.5-1.8 gr/m2), συνήθως σε διηρημένες δόσεις, σε διάστημα 2-5 ημερών, ή 10-15 mg/kg κάθε 7-10 ημέρες ή 3-5 mg/kg 2 φορές/εβδομάδα.
Παιδιά : Κυκλοφωσφαμίδη per os ή ΕΦ σε δόσεις 2-8 mg/kg ή 60-250 mg/ m2/24ωρο.
΄Αλλοι συνιστούν μεγαλύτερες αρχικές ΕΦ δόσεις (100 mg/kg) σε ασθενείς με φυσιολογικό μυελό. Εάν ο μυελός είναι κατεσταλμένος, η αρχική δόση της κυκλοφωσφαμίδης πρέπει να είναι μειωμένη κατά 33-50%.
Οι δόσεις πρέπει να τροποποιούνται ανάλογα με την αντινεοπλασματική δραστηριότητα ή/και τον ολικό αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων. Παροδική ελάττωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων σε 2.000/mm3 (μετά από βραχείες συνεδρίες) ή περισσότερο επίμονη ελάττωση σε επίπεδα 3.000/mm3 (παρά την συνέχιση της θεραπείας) είναι καλά ανεκτή χωρίς σοβαρό κίνδυνο λοίμωξης, εάν δεν υπάρχει σοβαρή κοκκιοκυτταροπενία.
Β) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ
Η δόση συντήρησης πρέπει να προσδιορίζεται με βάση την κλινική και αιματολογική ανταπόκριση και την ανοχή του ασθενούς, για να επιτευχθεί το ιδανικό θεραπευτικό αποτέλεσμα, με την μικρότερη δυνατή τοξικότητα. Γενικά συνιστάται να διατηρείται στο υψηλότερο ανεκτό ύψος, εκτός εάν η νόσος είναι ασυνήθιστα ευαίσθητη στην κυκλοφωσφαμίδη. Τα λευκά αιμοσφαίρια γενικά χρησιμοποιούνται σαν οδηγός στις δοσολογικές τροποποιήσεις και συνιστάται να διατηρούνται σε επίπεδα 2.500-4.000/mm3.
ΔΟΣΕΙΣ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ :
Ενήλικες : 1-5 mg/kg/24ωρο per os, 10-15 mg/kg (350-550 mg/m2) ΕΦ κάθε 7-10 ημέρες, και 3-5 mg/kg (110-185 mg/m2) ΕΦ, 2 φορές/εβδομάδα.
Παιδιά : 2-5 mg/kg per os ή 50-150 mg/m2 per os 2 φορές/εβδομάδα.
3.18 ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ
Εμπορική ονομασία |
Μορφές-περιεκτικότητες |
Κατασκευαστής |
Endoxan |
Inj. 1 x 1 gr |
ΦΑΡΜΑΛΕΞ ΑΕΒΕ |
|
Inj. 1 x 500 mg |
|
|
Tabl. sc 50 x 50 mg |
|
3.19 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ
Δισκία : Περιέχουν 25 mg και 50 mg άνυδρης κυκλοφωσφαμίδης, αντίστοιχα.
Ενέσιμη κυκλοφωσφαμίδη : Κάθε φιαλίδιο περιέχει 45 mg χλωριούχου νατρίου/100 mg κυκλοφωσφαμίδης (άνυδρης).
Λυοφιλοποιημένη ενέσιμη κυκλοφωσφαμίδη : Κάθε φιαλίδιο περιέχει 75 mg μαννιτόλης/ 100 mg κυκλοφωσφαμίδης (άνυδρης).
Η εμπορικά διαθέσιμη κυκλοφωσφαμίδη πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία όχι >25ο C. Τα σκευάσματα μπορεί να εκτεθούν για μικρό χρονικό διάστημα σε θερμοκρασίες έως 30ο C, αλλά πρέπει να προστατεύονται από θερμοκρασίες >30ο C.
3.20 ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΩΝ - ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ
Τα παρεντερικά διαλύματα πρέπει να ελέγχονται οπτικά μήπως περιέχουν μοριακά υλικά ή έχουν αποχρωματισθεί πριν από την χορήγησή τους.
Η ενέσιμη κυκλοφωσφαμίδη και η λυοφιλοποιημένη ενέσιμη κυκλοφωσφαμίδη παρασκευάζονται για παρεντερική χρήση με την προσθήκη στείρου ενέσιμου ύδατος στο φιαλίδιο και ανακίνηση. Η ανασύσταση γίνεται με την ανάλογη ποσότητα διαλύτη (ΒΛ. ΠΙΝΑΚΑ 56).
ΠΙΝΑΚΑΣ 56
ΠΟΣΟΤΗΤΑ ΔΙΑΛΥΤΗ ΑΠΑΙΤΟΥΜΕΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΣΥΣΤΑΣΗ
ΤΗΣ ΕΝΕΣΙΜΗΣ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
Δόση |
Ενέσιμη κυκλοφωσφαμίδη Ποσότητα διαλύτη |
Λυοφιλοποιημένη ενέσιμηκυκλοφωσφαμίδηΠοσότητα διαλύτη |
100 mg |
5 ml |
5 ml |
200 mg |
10 ml |
10 ml |
500 mg |
25 ml |
20-25 ml |
1 g |
50 ml |
50 ml |
2 g |
100 ml |
80-100 ml |
Το διάλυμα της ενέσιμης κυκλοφωσφαμίδης και η λυοφιλοποιημένη ενέσιμη κυκλοφωσφαμίδη μπορούν να ενεθούν ενδοφλέβια, ενδομυϊκά, ενδοπεριτοναϊκά ή ενδοπλευρικά ή να εγχυθούν ενδοφλέβια, αφού διαλυθούν με δεξτρόζη 5% ή/και χλωριούχο νάτριο 0.9%/διάλυμα Ringer, γαλακτωματοποιημένο διάλυμα Ringer, χλωριούχο νάτριο 0.45% και διάλυμα γαλακτικού νατρίου.
H ανασυσταθείσα και η λυοφιλοποιημένη ενέσιμη κυκλοφωσφαμίδη είναι χημικά και φυσικά σταθερές επί 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου ή επί 6 ημέρες, στο ψυγείο. Η λυοφιλοποιημένη ενέσιμη κυκλοφωσφαμίδη είναι ελαφρά υπότονη, ενώ η ενέσιμη, ελαφρά υπέρτονη.
ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΑ (ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ, ΕΝΔΟΜΥΪΚΑ, ΕΝΔΟΠΕΡΙΤΟΝΑΪΚΑ Ή ΕΝΔΟ-ΠΛΕΥΡΙΚΑ)
Φιαλίδια μονοϋδρικής κυκλοφωσφαμίδης (Cytoxan) 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 ή 2 gr : Το περιεχόμενο των φιαλιδίων διαλύεται με στείρο ενέσιμο ύδωρ 5 ml/100 mg, 10 ml/ 200 mg, 20-25 ml/500 mg, 50 ml/1 g, 80-100 ml/2 g. Για ενδοφλέβια έγχυση, μπορεί να αραιωθεί σε διάλυμα δεξτρόζης 5%, χλωριούχου νατρίου 0.45%, δεξτρόζης 5% + χλωριούχου νατρίου 0.9%, δεξτρόζης 5% + διαλύματος Ringer, σε γαλακτωματοποιημένο διάλυμα Ringer και σε γαλακτικό νάτριο. Μετά την παρασκευή του, το διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται εντός 24 ωρών.
Φιαλίδια μονοϋδρικής κυκλοφωσφαμίδης (Endoxan) 200 mg ή 500 mg ή 1 gr άνυδρης κυκλοφωσφαμίδης. Το περιεχόμενο διαλύεται με 5 ml ενέσιμου ύδατος/100 mg άνυδρης κυκλοφωσφαμίδης. Εναλλακτικά, η απαιτούμενη δόση μπορεί να διαλυθεί σε δεξτρόζη 5% ή χλωριούχο νάτριο 0.9% και να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση εντός 5-15 λεπτών. Τα διαλύματα πρέπει να χρησιμοποιούνται εντός 8 ωρών.
Μετά από ανασύσταση με στείρο ή βακτηριοστατικό ενέσιμο ύδωρ περιέχον παραμπένη, τα διαλύματα της κυκλοφωσφαμίδης παραμένουν σταθερά επί 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου ή επί 6 ημέρες σε θερμοκρασία 2-8ο C. Πάντως, επειδή το στείρο ενέσιμο ύδωρ δεν περιέχει συντηρητικά, τα διαλύματα που έχουν ανασυσταθεί με τους διαλύτες αυτούς συνιστάται να χρησιμοποιούνται εντός 6 ωρών. Τα ανασυσταθέντα διαλύματα του φαρμάκου είναι συμβατά με δεξτρόζη 5% ή/και χλωριούχο νάτριο 0.9% ή Ringer, γαλακτωματοποιημένο διάλυμα Ringer, χλωριούχο νάτριο 0.45% ή 1/6 M ενέσιμο γαλακτικό νάτριο.
Τα υδατικά σκευάσματα της per os χορηγούμενης κυκλοφωσφαμίδης μπορούν να παρασκευασθούν μετά από διάλυση της ενέσιμης σκόνης ή της λυοφιλοποιημένης ενέσιμης σκόνης σε αρωματικό ελιξήριο. Τα διαλύματα αυτά διατηρούνται στο ψυγείο σε σταθερή κατάσταση επί 14 ημέρες σε γυάλινους περιέκτες.
ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗΣ
Η κυκλοφωσφαμίδη είναι πολύ τοξικό φάρμακο με χαμηλό θεραπευτικό δείκτη και η θεραπευτική ανταπόκριση συνήθως συνδυάζεται με κάποια ένδειξη τοξικότητας, γι΄αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο κάτω από συνεχή παρακολούθηση από γιατρούς πεπειραμένους στη χρήση των κυτταροστατικών παραγόντων. Λόγω της δυνητικά σοβαρής τοξικότητάς της, πρέπει να χρησιμοποιείται σαν ανοσοκατασταλτικό με προσοχή και μερικοί ειδικοί συνιστούν την χρήση της σε ασθενείς ανθεκτικούς στα κορτικοειδή ή άλλους, λιγότερο τοξικούς, παράγοντες ή για περιορισμένο, εάν είναι δυνατον, χρονικό διάστημα.