Κοκκιωμάτωση Wegener (Θεραπεία)

Η βάση της θεραπείας της κοκκιωμάτωσης με πολυαγγειίτιδα (GPA) είναι συνδυασμός των κορτικοστεροειδών με κυτταροστατικούς παράγοντες.

Η γενικευμένη ή σοβαρή GPA, εάν δεν θεραπευθεί, έχει κακή πρόγνωση. To 90% των ασθενών καταλήγει κακώς μέσα σε 2 χρόνια, συνήθως από αναπνευστική ή νεφρική ανεπάρκεια. Ακόμα και εαν δεν έχει προσβάλει τους νεφρούς, η GPA έχει θνητότητα έως 40% [Phillip R and Luqmani R, 2008].

Περίπου 90% των ασθενών με GPA ανταποκρίνονται στη κυκλοφωσφαμίδη, και σχεδόν 75% έχουν πλήρη ύφεση. Πάντως, το 30-50% των ασθενών που αρχικά ανταποκρίνονται έχουν τουλάχιστον μία υποτροπή, η οποία χρειάζεται άλλη θεραπεία. Γενικά, η περιορισμένη νόσος δεν χρειάζεται επιθετική θεραπεία, όπως η σοβαρή νόσος.

ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΥΦΕΣΗΣ

Σκοπός της θεραπείας της GPA είναι η επαγωγή (πρόκληση) ύφεσης της δραστηριότητας της νόσου. Η θεραπεία της γενικευμένης/σοβαρής GPA συνίσταται σε συνδυασμό γλυκοκορτικοειδών σε μεγάλες δόσεις μαζί με κυκλοφωσφαμίδη (ενδοφλέβια ή per os) [Mukhtyar C et al, 2009].

Κυκλοφωσφαμίδη

Κυκλοφωσφαμίδη per os

2 mg/kg/24ωρο (όχι >200 mg/24ωρο).

Ενδοφλέβιες ώσεις

15 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες τις πρώτες 3 ώσεις, ύστερα κάθε 3 εβδομάδες τις επόμενες 3-6 ώσεις

Οι ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης φαίνεται ότι είναι εξίσου αποτελεσματικές με την καθημερινά per os χορηγούμενη κυκλοφωσφαμίδη [DeGroot K et al, 2009]. Πάντως, μία μελέτη βρήκε ότι οι ώσεις της κυκλοφωσφαμίδης συνοδεύονται από υποτροπές στη φάση συντήρησης [Mukhtyar C et al, 2009; DeGroot K et al, 2009]

Η κυκλοφωσφαμίδη συνήθως συνεχίζεται μέχρις ότου προκύψει σημαντική βελτίωση ή ύφεση, τυπικά για 3-6 μήνες. Υστερα, η θεραπεία συνεχίζεται με λιγότερο τοξικά φάρμακα για την διατήρηση της ύφεσης.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη, είτε per os είτε ενδοφλέβια, πρέπει να χορηγείται mesna (2-mercaptoethanesulfonate sodium). H mesna, χορηγούμενη per os ή ενδοφλεβίως, συνδέεται με την ακρολεΐνη, τον τοξικό μεταβολίτη της κυκλοφωσφαμίδης, ο οποίος ευθύνεται για την αιμορραγικη κυστίτιδα. Όταν ενωθεί με την ακρολεΐνη, ο τοξικός αυτός μεταβολίτης δεν μπορεί πλέον να συνδεθεί με τις πρωτεΐνες των κυττάρων της επιφάνειας της ουροδόχου κύστης, περιορίζοντας τις τοπικές επιπλοκές της κυκλοφωσφαμίδης.

Για ενδοφλέβια χορήγηση

Η ΕΦ δόση της mesna είναι ισοδύναμη με 20% της ΕΦ δόσης της κυκλοφωσφαμίδης, διηρημένη σε 3 ίσες δόσεις :

1^η δόση 15-30 min πριν από την IV κυκλοφωσφαμίδη.
Οι υπόλοιπες 2 δόσεις, 4 και 8 ώρες μετά την έγχυση της κυκλοφωσφαμίδης.

Για per os χορήγηση

Η δόση της per os mesna είναι ίση με το 40% της δόσης της κυκλοφωσφαμίδης (per os ή IV), με βάση το 50% της per os διαθεσιμότητας, και διηρημένη σε 3 ίσες δόσεις :

1^η δόση της per os mesna χορηγείται 2 ώρες πριν από την κυκλοφωσφαμίδη (per os ή IV).
2^η και 3^η δόση per os χορηγείται 4 και 8 ώρες μετά την κυκλοφωσφαμίδη, όπως στην ΕΦ χορήγηση της mesna

Συστάσεις

Συχνές εξετάσεις ούρων ενώ ο ασθενής θεραπεύεται με ενδοφλέβια ή per os κυκλοφωσφαμίδη, και σ΄όλη την διάρκεια της ζωής του ασθενούς για να προληφθεί η ανάπτυξη καρκίνου της ουροδόχου κύστης.
Πλήρεις εξετάσεις αίματος (CBC) κάθε 1-2 εβδομάδες στην διάρκεια της per os θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη για την πρόληψη της λευκοπενίας.
Οι εξετάσεις αυτές πρέπει να γίνονται την 10^η και 14^η ημέρα μετά από κάθε ενδοφλέβια έγχυση και αμέσως πριν από την επόμενη,

Ανεπιθύμητες ενέργειες κυκλοφωσφαμίδης

Αιμορραγική κυστίτιδα (στο 15-43% των περιπτώσεων με την per os θεραπεία)
Καρκίνος ουροδόχου κύστης (30-πλάσια συχνότητα)
Αυξημένος κίνδυνος άλλων κακοηθειών
Κυτταροπενίες
Στειρότητα
Ευκαιριακές λοιμώξεις, τυπικά στη διάρκεια της λευκοπενίας της προκαλούμενης από την κυκλοφωσφαμίδη.

Ριτουξιμάμπη

Η ριτουξιμάμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή εναλλακτικά στη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη για την επαγωγή της ύφεσης σε ασθενείς με GPA.

Το 2011 το FDA ενέκρινε την χρήση της ριτουξιμάμπης σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή ως εναλλακτική θεραπεία της κυκλοφωσφαμίδης για την πρόκληση της ύφεσης στην AAV (GPA και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα).

Η European Vasculitis Study Group (EUVAS) διεπίστωσε ότι σε ασθενείς με σοβαρή GPA και νεφρική προσβολή, η ριτουξιμάμπη δεν υπερέχει και είναι εξίσου τοξική με την κυκλοφωσφαμίδη [Jones RB et al, 2010].

Μία αναδρομική ανασκόπηση συνεπέρανε ότι η ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με AAV διατηρεί αποτελεσματικά την ύφεση και έχει καλό προφίλ ασφάλειας [Jones RB et al, 2009; Rhee EP et al, 2010].

Η ριτουξιμάμπη πιστεύεται ότι είναι περισσότερο αποτελεσματική στην αγγειιτιδική, παρά στην κοκκιωματώδη, φάση της νόσου, αν και μικρές μελέτες έχουν δείξει καλά αποτελέσματα, ακόμα και σε ασθενείς με περιορισμένη νόσο [Aries PM et al, 2006; Seo P et al, 2008].

Επιπλοκές ριτουξιμάμπης

Αντιδράσεις στην έγχυση
Βλεννογονοδερματικές αντιδράσεις
Αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων (ευκαιριακές λοιμώξεις, όπως προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια)
Κυτταροπενίες
Κακοήθειες
Οψιμη ουδετεροπενία

Κορτικοστεροειδή

Τα κορτικοστεροειδή παραμένουν τα θεμέλια της θεραπείας της AAV, ιδιαίτερα για την επαγωγή της ύφεσης [Mukhtyar C et al, 2009].

Μία μετα-ανάλυση συνεπέρανε ότι οι ασθενείς με AAV που θεραπεύονται μακροχρόνια με γλυκοκορτικοειδή έχουν λιγότερες υποτροπές.

Μία αναδρομική μελέτη βρήκε ότι όταν επιτευχθεί ύφεση για τουλάχιστον ένα μήνα, η συνέχιση της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή πέραν των 6 μηνών συνδέεται με μεγαλύτερο κίνδυνο λοιμώξεων, χωρίς να συνοδεύεται από σημαντική μείωση των υποτροπών [McGregor JG et al, 2012].

Θεραπευτικό σχήμα

Τα γλυκοκορτικοειδή χορηγούνται συνήθως per os ή ενδοφλεβίως.

Δοσολογικό σχήμα per os

Αρχικά χορηγούνται μεγάλες δόσεις γλυκοκορτικοειδών (1 mg/kg/24ωρο) για 1 τουλάχιστον μήνα
Στη συνέχεια η δόση μειώνεται με βραδύ ρυθμό σε δόση συντήρησης 10 mg ημερησίως ή λιγότερο στη διάρκεια της ύφεσης [Mukhtyar C et al, 2009]
Τους 3 πρώτους μήνες οι δόσεις των κορτικοειδών δεν πρέπει να μειώνονται <15 mg/24ωρο.

Ενδοφλέβιο δοσολογικό σχήμα

Ενδείκνυται σε περιπτώσεις ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας ή/και κυψελιδικής αιμορραγίας :

Ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (0.5-1 g/24ωρο για 3 συνεχόμενες ημέρες) και στη συνέχεια πρεδνιζόνη per os.

Τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη

Η τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη (TMP-SMZ) συνιστάται σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοφωσφαμίδη και κορτικοστεροειδή (ιδιαίτερα μεγάλες δόσεις) για την πρόληψη της πνευμονίτιδας από Pneumocystis jiroveci.

Ακόμα, η TMP-SMZ προλαβαίνει τις υποτροπές της GPA σε ασθενείς που είναι σε ύφεση [Stegeman CA et al, 1994]. Η προσθήκη TMP-SMZ (800/160 mg 2 φορές ημερησίως) στην βασική θεραπεία συντήρησης μπορεί να περιορίσει τον ρυθμό των υποτροπών της GPA [Stegeman CA et al, 1996].

Η δράση της TMP-SMZ μπορεί να οφείλεται σε αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες ή σε ελάττωση των λοιμώξεων, ιδιαίτερα του αναπνευστικού σωλήνα.

Δόσεις

160/800 mg 3 φορές εβδομαδιαίως
Εάν ο ασθενής έχει αλλεργία στα θειούχα φάρμακα, μπορεί να χορηγηθεί δαψόνη 100 mg ημερησίως

Πλασμαφαίρεση

Ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη νεφρική νόσο (κρεατινίνη ορού >5.65mg/dL), για να διατηρηθεί η νεφρική λειτουργία [Mukhtyar C et al, 2009]

Ασθενείς με DAH, σε συνδυασμό με επιθετική ανοσοκατασταλτική αγωγή [Klemmer PJ et al, 2003]

Η πλασμαφαίρεση χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη και γλυκοκορτικοειδή (συνήθως ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης)

Η πλασμαφαίρεση δεν φαίνεται να βελτιώνει την συνολική συχνότητα της επιβίωσης ή των υποτροπών, αλλά μπορεί να βελτιώσει την μακροπρόθεσμη επιβίωση, χωρίς αιμοδιύλιση [Pusey CD et al, 1991; Jayne DR et al, 2007]

Ο προτεινόμενος μηχανισμός δράσης της πλασμαφαίρεσης σε ασθενείς με AAV περιλαμβάνει απομάκρυνση των παθολογικών παραγόντων από την κυκλοφορία (ANCA, ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα), απομάκρυνση της περίσσειας φυσιολογικών παραγόντων (συμπλήρωμα, παράγοντες πήξης, κυτταροκίνες/χημειοκίνες), αντικατάσταση των ανεπαρκούντων παραγόντων του πλάσματος, κ. ά.

Ανεπιθύμητες ενέργειες : Hλεκτρολυτικές διαταραχές, αναφυλαξία, αιμορραγία, πνευμονική κάκωση σχετιζόμενη με την έγχυση [Casian A and Jayne D, 2011]

Μεθοτρεξάτη

Η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται σε ασθενείς με εντοπισμένη, όχι τόσο σοβαρή, νόσο.

Ο συνδυασμός της (per os ή υποδορίως) με γλυκοκορτικοειδή είναι λιγότερο τοξικός από την κυκλοφωσφαμίδη για την πρόκληση ύφεσης σε ασθενείς με μη απειλητική για τα όργανα ή την ζωή GPA [Mukhtyar C et al, 2009].

Η μεθοτρεξάτη μπορεί να αργήσει να προκαλέσει ύφεση συγκριτικά με την κυκλοφωσφαμίδη, αλλά προκαλεί ύφεση εξίσου αποτελεσματική με αυτήν σε ασθενείς με πρώιμη AAV [De Groot K et al, 2005].

Δόσεις

Μεθοτρεξάτη (20-25 mg/εβδομάδα, per os ή υποδορίως, σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία)
Φολικό οξύ1 mg ημερησίως

Αζαθειοπρίνη

Η αζαθειοπρίνη δεν μπορεί να προκαλέσει ύφεση της νόσου [Fauci AS et al, 1983].

ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΥΦΕΣΗΣ

Μόλις προκληθεί ύφεση, η διατήρησή της πρέπει να συνεχίζεται για 18 τουλάχιστον μήνες, συχνά περισσότερο. Για την διατήρηση της ύφεσης χρησιμοποιούνται αζαθειοπρίνη, μεθοτρεξάτη και λεφλουνομίδη [Mukhtyar C et al, 2009]

Η μακροχρόνια θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη per os έχει χρησιμοποιηθεί για την διατήρηση της ύφεσης, αλλά συνοδεύεται από σοβαρές επιπλοκές.

Αζαθειοπρίνη

Η αζαθειοπρίνη μειονεκτεί της κυκλοφωσφαμίδης στην πρόκληση της ύφεσης. Πάντως, η μελέτη CYCAZAREM (Cyclophosphamide Versus Azathioprine During Remission in ANCA- Associated Vasculitis) υποστηρίζει ότι είναι περισσότερο ασφαλής από και εξίσου αποτελεσματική με την κυκλοφωσφαμίδη για την διατήρηση της ύφεσης [Jayne D et al, 2003].

Η αζαθειοπρίνη συνοδεύεται από κάπως μεγαλύτερη συχνότητα υποτροπών από την κυκλοφωσφαμίδη, ιδιαίτερα εάν οι ασθενείς συνεχίζουν να είναι PR3-ANCA–θετικοί στη φάση της αντικατάστασης της κυκλοφωσφαμίδης με αζαθειοπρίνη [ Jayne D et al, 2003; Sanders JS et al, 2003; Slot MCetal, 2004].

Μία μελέτη αποφάνθηκε ότι όταν οι ασθενείς έχουν ύφεση μετά από 3μηνη θεραπεία πρεδνιζολόνη και κυκλοφωσφαμίδη, μπορούν με ασφάλεια να αλλάξουν την κυκλοφωσφαμίδη με αζαθειοπρίνη για να μειωθεί η έκθεση και επομένως οι δυνητικοί κίνδυνοι της κυκλοφωσφαμίδης [European Vasculitis Study Group].

Μεθοτρεξάτη

Η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται για την διατήρηση της ύφεσης εάν τα επίπεδα της κρεατινίνης του ορού είναι < 1.5 mg/dL. Οι επιπλοκές, η αποτελεσματικότητα στη διατήρηση της ύφεσης και η μείωση της συχνότητας των υποτροπών είναι παρόμοια με της αζαθειοπρίνης [Pagnoux C et al, 2008].

Δόση : 10-25 mg εβδομαδιαίως, per os ή υποδορίως

Λεφλουνομίδη

Η λεφλουνομίδη είναι εξίσου αποτελεσματική με την μεθοτρεξάτη, αλλά περισσότερο τοξική [Metzler C et al, 2007]. Μεταβολίζεται στο ήπαρ, γι’ αυτό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια .

Δόση : 20-30 mg/24ωρο

Επιπλοκές : Περιφερική νευροπάθεια [Holle JU and Gross WL, 2011]

ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ Ή ΥΠΟΣΧΟΜΕΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (intravenous immunoglobulin)

Σε μία μελέτη 22 ασθενών με AAV, οι IVIG είχαν καλό αποτέλεσμα εναλλακτικά στη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά ή/και γλυκοκορτικοειδή [Martinez V et al, 2008].

Μυκοφαινολική μοφετίλη (mycophenolate mofetil; MMF)

Μία μελέτη έδειξε ότι η MMF μπορεί να είναι καλή εναλλακτική λύση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα [Silva F et al, 2010].

Η MMF έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ανθεκτική GPA τόσο στη φάση επαγωγής, όσο και διατήρησης, της ύφεσης, με ποικίλα αποτελέσματα [Joy MS et al, 2005; Koukoulaki M and Jayne DR, 2006].

Σε μία μελέτη η MMF είχε καλό αποτέλεσμα στη διάρκεια της φάσης συντήρησης σε 11 ενήλικες με ANCA-συνδεόμενη συστηματική αγγειίτιδα [Nowack R et al, 1999] .

Σε ασθενείς με μη απειλητική για την ζωή υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη κυκλοφωσφαμίδη ANCA αγγειίτιδα μικρών αγγείων η MMF μειώνει σημαντικά την δραστηριότητα της νόσου [Joy MS et al, 2005,]

Η MMF είναι λιγότερο αποτελεσματική από την αζαθειοπρίνη στη διατήρηση της ύφεσης της AAV [Hiemstra TF et al, 2010].

Ετανερσέπτη (Etanercept)

Σύμφωνα με μία πιλοτική μελέτη η ετανερσέπτη έχει καλό αποτέλεσμα όταν προστεθεί στη βασική θεραπεία [Stone JH et al, 2001]

Η ετανερσέπτη δεν βελτιώνει τις υποτροπές της AAV και συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων και κακοήθειας.

Ο συνδυασμός των αντι-TNFπαραγόντων με αλκυλιωτικούς παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη) πιθανώς αυξάνει το κίνδυνο ανάπτυξης συμπαγών όγκων.

Ινφλιξιμάμπη

Σύμφωνα με μερικές μελέτες ή/και περιγραφές περιπτώσεων τα αποτελέσματα είναι μικτά, γι’ αυτό και δεν είναι γνωστό εάν η ινφλιξιμάμπη είναι αποτελεσματική στην GPA [Booth A et al, 2004; Lee RW and D’ Cruz DP, 2008].

Η ασφάλεια της ινφλιξιμάμπης σε ασθενείς με GPA είναι παρόμοια με της ετανερσέπτης, δοθέντος ότι συνοδεύεται από σοβαρές λοιμώξεις σε αυξημένη συχνότητα [Sangle SR et al, 2007].

15-δεοξυσπεργουαλίνη (15-Deoxyspergualin)

Η 15-δεοξυσπεργουαλίνη (0.5 mg/kg/24ωρο υποδορίως ή ενδοφλεβίως) είναι ένα συνθετικό παράγωγο της σπεργουαλίνης, μιάς πρωτεΐνης προερχόμενης από τον βάκιλλο laterosporus ο οποίος μπορεί να προλάβει την ωρίμανση των Τ- και Β-κυττάρων. Στην Ιαπωνία έχει εγκριθεί για την πρόληψη της υποτροπιάζουσας απόρριψης των νεφρικών μοσχευμάτων.

Εχει ακόμα χρησιμοποιηθεί με κάποια επιτυχία σε ασθενείς με ανθεκτική GPA και με αντενδείξεις στα κυτταροτοξικά φάρμακα [Hinze CH and Colbert RA, 2008; Schmitt WH et al, 2005; Birck R et al, 2003].

Αντιθυμικές σφαιρίνες (antithymocyte globulins)

Εχουν μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ανθεκτική GPA [Schmitt WH et al, 2004], αλλά επιπλέκονται με σοβαρές επιπλοκές, ακόμα και θάνατο, γι’ αυτό και δεν συνιστώνται [Bosch X et al, 2007; Lee RW and D’ Cruz DP, 2008].

Αλεμτουζουμάμπη (alemtuzumab)

Η χρήση της στην GPA θεωρείται πειραματική [Walsh M et al, 2008]

Αβατασέπτη (abatacept)

Εχει χρησιμοποιηθεί, με κάποια επιτυχία, για την πρόληψη της εξέλιξης της νόσου, σε ένα πειραματικό μοντέλο σπειραματονεφρίτιδας με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς [Reynolds J et al, 2000].

Μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων (stem cell transplantation)

Η εμπειρία με την μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων είναι περιορισμένη [Lee RW and D’ Cruz DP, 2008].

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Πρόκληση ύφεσης σε ασθενείς με σοβαρή ή γενικευμένη GPA

Κυκλοφωσφαμίδη (per os ή ενδοφλεβίως) :

Per os

2 mg/kg/24ωρο (μέγιστη 200 mg/24ωρο)
Τροποποίηση της δόσης στους ηλικιωμένους και στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ώστε τα WBCs να παραμείνουν >3.5 ή/και ο απόλυτος αριθμός των ουδετεροφίλων (ANC) >1.5

Ενδοφλέβιες ώσεις:

15 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες (3 φορές), ύστερα κάθε 3 εβδομάδες + μεγάλες δόσεις γλυκοκορτικοειδών Χ 3-6 μήνες, μέχρις ότου επιτευχθεί σημαντική βελτίωση της δραστηριότητας ή ύφεση της νόσου

MESNA

Η συνιστώμενη IV δόση mesna είναι ίση με το 20% της IV δόσης της κυκλοφωσφαμίδης, διηρημένη σε 3 ίσες δόσεις.

1^η δόση IV mesna:

15-30 λεπτά πριν από την έγχυση της κυκλοφωσφαμίδης
Οι υπόλοιπες 2 δόσεις χορηγούνται 4 και 8 ώρες μετά την έγχυση της κυκλοφωσφαμίδης

Per os mesna :

H δόση της per os mesna είναι ισοδύναμη με το 40% της δόσης της κυκλοφωσφαμίδης (per os ή IV), με βάση το 50% της per os βιοδιαθεσιμότητας, και διηρημένη σε 3 ίσες δόσεις

Η 1^η δόση της per os mesna χορηγείται 2 ώρες πριν από την κυκλοφωσφαμίδη (per οs ή IV).
Η 2^η και η 3^η δόση χορηγούνται 4 και 8 ώρες μετά την κυκλοφωσφαμίδη, όπως με την ΕΦ δόση της IV mesna.

Σύσταση : Τακτική εργαστηριακή παρακολούθηση : CBC, κρεατινίνη (Cr), ηπατικές δοκιμασίες (LFTs), εξέταση ούρων (UA), +/- κυτταρολογική εξέταση ούρων

Ριτουξιμάμπη:

375 mg/m2 εβδομαδιαίως (4 φορές) + μεγάλες δόσεις γλυκοκορτικοειδών
Προφύλαξη από πνευμονία από Pneumocystis jiroveci
Τακτικές εργαστηριακές εξετάσεις (CBC, Cr, LFTs)

Γλυκοκορτικοειδή

Σε ασθενείς με σοβαρή νόσο ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης 500-1000 mg ενδοφλεβίως καθημερινά επί 3 ημέρες, ή :

Πρεδνιζόνη 1 mg/kg/24ωρο Χ 1 τουλάχιστον μήνα, ακολουθούμενη από μείωση (οι δόσεις δεν πρέπει να μειώνονται <15 mg ημερησίως μέσα στους πρώτους 3 μήνες

Βραδεία μείωση σε δόση συντήρησης 10 mg ημερησίως ή λιγότερο στη διάρκεια της ύφεσης

Πρόκληση ύφεσης σε ασθενείς με εντοπισμένη ή ηπιότερη GPA

Μεθοτρεξάτη :

20-25 mg εβδομαδιαίως, per os ή υποδορίως
Φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη <1.5 mg/dL)
Φυλλικόοξύ 1 mg ημερησίως
Τακτικές εργαστηριακές εξετάσεις (CBC, κρεατινίνη, LFTs)

Γλυκοκορτικοειδή :

Διατήρηση ύφεσης
Ανοσοκατασταλτικά (αζαθειοπρίνη, μεθοτρεξάτη ή λεφλουνομίδη) τα οποία αντικαθιστούν την κυκλοφωσφαμίδη ή ριτουξιμάμπη και συνεχίζονται επί 18 τουλάχιστον μήνες.
Τα γλυκοκορτικοειδή συνεχίζονται στην ύφεση.

Αζαθειοπρίνη :

2 mg/kg/24ωρο
Τακτικές εργαστηριακές εξετάσεις (CBC, κρεατινίνη, LFTs)
Εκτίμηση δραστηριότητας μεθυλτρανσφεράσης της θειοπουρίνης πριν από την έναρξη της αζαθειοπρίνης

Μεθοτρεξάτη:

20-25 mg εβδομαδιαίως, per os ή υποδορίως
Φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη < 1.5 mg/dL)
Τακτικές εργαστηριακές εξετάσεις (CBC, κρεατινίνη, LFTs)

Λεφλουνομίδη:

20-30 mg/24ωρο
Τακτικές εργαστηριακές εξετάσεις (CBC, κρεατινίνη, LFTs)

Γλυκοκορτικοειδή : Μείωση πρεδνιζόνης σε ≤10 mg ημερησίως στη διάρκεια της ύφεσης.

Η δόση της πρεδνιζόνης μπορεί να μειωθεί βαθμιαία μετά από 6-18 μήνες, ανάλογα με την απάντηση του ασθενούς

ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

TMP-SMZ 160/800 mg 3 φορές εβδομαδιαίως (π.χ. Δευτέρα, Τετάρτη, Παρασκευή), για προφύλαξη από πνευμονία από Pneumocystis jiroveci. Μπορεί να συνεχίσει να χορηγείται στη διάρκεια της ύφεσης για να προληφθούν οι εξάρσεις
Πλασμαφαίρεση σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη νεφρική νόσο (κρεατινίνη >5.65 mg/dL) ή/και διάχυτη κυψελιδική αιμορραγία

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Ο συνδυασμός κυκλοφωσφαμίδης (ενδοφλέβια ή per os) και κορτικοστεροειδών παραμένει η θεραπεία για την επαγωγή της ύφεσης σε ασθενείς με γενικευμένη κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA).

Το 2011 το FDA ενέκρινε την χρήση της ριτουξιμάμπης εναλλακτικά στη θεραπεία της κυκλοφωσφαμίδης για την θεραπεία της AAV (GPA και μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα).

Προφύλαξη για την πνευμονία από Pneumocystis jiroveci πρέπει να αρχίζει ενώ οι ασθενείς παίρνουν κυκλοφωσφαμίδη ή ριτουξιμάμπη και κορτικοστεροειδή (ιδιαίτερα σε μεγάλες δόσεις) και τουλάχιστον επί 6 μήνες μετά από τα φάρμακα αυτά

Τυπικά χρησιμοποιείται τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη σε δόσεις 160/800 mg 3 φορές εβδομαδιαίως

Εάν ο ασθενής έχει αλλεργία στα θειούχα φάρμακα, δαψόνη σε δόση 100 mg καθημερινά.

Κορτικοστεροειδή

Τα κορτικοστεροειδή έχουν ανοσοκατασταλτικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις και μειώνουν την δραστηριότητα της συστηματικής αγγειίτιδας.

Η μεθυλπρεδνιζολόνη, σε μεγάλες δόσεις, αναστέλλει την πνευμονική αιμορραγία και αναστρέφει την σπειραματονεφρίτιδα με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς.

Κυκλοφωσφαμίδη

Η κυκλοφωσφαμίδη συνδυάζεται με μεγάλες δόσεις κορτικοστεροειδών και συνεχίζεται τουλάχιστον για 3-6 μήνες, μέχρις ότου προκύψει σημαντική βελτίωση ή/και ύφεση της νόσου.

Ανοσοκατασταλτικά

Οι παράγοντες αυτοί είναι χρήσιμοι σε ασθενείς που έχουν σημαντικές επιπλοκές από την κυκλοφωσφαμίδη, ως θεραπεία επαγωγής σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νόσο και, κυρίως, για την διατήρηση της ύφεσης.

Το ανοσοκατασταλτικό γενικά αρχίζει σε μικρότερη δόση και βαθμιαία αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου.Τα φάρμακα αυτά αρχίζουν να δρούν μετά από μερικές εβδομάδες, γι’ αυτό και δεν χρησιμοποιούνται για την επαγωγή της ύφεσης σε ασθενείς με σοβαρή νόσο.

Τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη (TMP-SMZ)

Συνιστάται για προφύλαξη κατά της πνευμονίας από Pneumocystis Pjiroveci για όσο διάστημα ο άρρωστος θεραπεύεται με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.

Η TMP-SMZ μειώνει τις υποτροπές στη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης της GPA. Δόσεις 2 φορές ημερησίως δεν πρέπει να συνδυάζονται με την μεθοτρεξάτη, εάν είναι δυνατόν, λόγω του κινδύνου παγκυτταροπενίας.

Σε ασθενείς που είναι σε ύφεση η TMP-SMZ προλαβαίνει τις υποτροπές της GPA.

ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ 8/2/2015