Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Ενημερωτικές εκπομπές

ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Μύθοι και Αλήθειες
See video
Βότανα - Φυσικές ουσίες
See video
Τι είναι ο Ρευματολόγος
See video
Πόνοι στις αρθρώσεις
See video
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
See video
Έχω ρευματοειδή αρθρίτιδα;
See video
Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθροπάθεια
See video

Κοκκιωμάτωση Wegener

Η κοκκιωμάτωση Wegener (WG) είναι συστηματική αγγειΐτιδα των αρτηριών μικρού και μέσου μεγέθους, όπως και των φλεβιδίων, αρτηριολίων και περιστασιακά μεγάλων αρτηριών (Hoffman GS et al, 1992; Duna GF et al, 1995; Rojo-Leyva F et al, 2000).

Ανάλογα με την έκταση της αγγειΐτιδας και την ύπαρξη νεφρικής προσβολής, διακρίνεται σε 2 τύπους :  κλασικός  (γενικευμένος) και περιορισμένος (ή κοκκίωμα μέσης γραμμής).

Η γενικευμένη WG χαρακτηρίζεται από νεκρωτική κοκκιωματώδη αγγειΐτιδα του ανώτερου ή κατώτερου αναπνευστικού (παραρρίνιοι κόλποι, ρινικές οδοί, φάρυγγας, πνεύμονες), γενικευμένη νεκρωτική αγγειΐτιδα των αρτηριών και των φλεβών και εστιακή νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα (Hoffman GS et al, 1992; Duna GF et al, 1995).

Στην περιορισμένη WG, η προσβολή περιορίζεται στο ανώτερο αναπνευστικό ή τους πνεύμονες, αλλά φείδεται των νεφρών και οι εκδηλώσεις της αγγειΐτιδας είναι ελάχιστες (Carrington CB and Liebow AA, 1966). Ο τύπος αυτός απαντάται στο ¼ περίπου των περιπτώσεων. Πάντως, η διάκριση της WG στους 2 αυτούς τύπους είναι κάπως τεχνητή, δεδομένου ότι τελικά το 80% περίπου των ασθενών αυτών αναπτύσσει νεφρική προσβολή.

Τα κοκκιώματα, ακόμα και αν δεν υπάρχει νεφρική προσβολή, αναπτύσσονται και στο δέρμα, την καρδιά, το ΚΝΣ, τον ΓΕΣ και τις αρθρώσεις, προκαλώντας σοβαρές ή και θανατηφόρες επιπλοκές.

Οι ασθενείς που παρουσιάζονται με παρόμοιες νεφρικές αλλοιώσεις και έχουν άτυπες συστηματικές εκδηλώσεις θεωρούνται ότι πάσχουν από μικροσκοπική πολυαρτηρίτιδα (MPA), ενώ, εάν δεν έχουν συστηματικές εκδηλώσεις, από ιδιοπαθή νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα. Tα νοσήματα αυτά φαίνεται ότι αποτελούν μέρος ενός κλινικού εύρους στο οποίο περιλαμβάνεται η WG, δεδομένου ότι μερικοί ασθενείς εμφανίζουν κλασικές αλλοιώσεις από το αναπνευστικό σύστημα (Woodworth TG et al, 1987) και θετικά ANCA (Niles JL et al, 1991; Kallenberg CG et al, 1994).

4.1.1   ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Επίπτωση : Στις ΗΠΑ, σε μία μελέτη ασθενών που νοσηλεύθηκαν για WG στο διάστημα 1986-1990, η 5ετής συχνότητα της νόσου ήταν 3.2/100.000 πληθυσμού (Cotch MF et al, 1996). Οι ασθενείς που είχαν έναρξη της νόσου <20ό έτος της ηλικίας αποτελούσαν το 3.3% (συχνότητα 0.1/100.000 πληθυσμού).

Συχνότητα : Στην Αγγλία, η ετήσια συχνότητα της WG στους ενήλικες στο χρονικό διάστημα 1988-1993, ήταν 8.5/1.000.000 πληθυσμού (Carruthers DM et al, 1996) (95% CI 5.2-12.9).

Φυλή : Η WG είναι πολύ συχνότερη στους Λευκούς (Hoffman et al, 1992). Το 82% των παιδιών με WG και νεφρική νόσο τελικού σταδίου ανήκουν στη λευκή φυλή.

Φύλο : Στους ενήλικες, η συχνότητα της WG στους άρρενες είναι μεγαλύτερη από τις θήλεις (1.7:1) (Leavitt RY et al, 1990). Στα παιδιά, η σχέση αρρένων/θήλεα δεν είναι γνωστή (Orlowski JP et al, 1978). Η συχνότητα ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου είναι παρόμοια τόσο στους άρρενες, όσο και τις θήλεις.

Ηλικία : Η WG απαντάται συχνότερα σε άτομα ηλικίας 25-50 ετών, αν και μπορεί να προσβάλλει άτομα ηλικίας 1-75 ετών (Wolff SM et al, 1974). Στα παιδιά, η μέση ηλικία προσβολής από την WG είναι 15.4 έτη (εύρος 9.3-19.4 έτη) (Rottem Μ et al, 1993) και η μέση ηλικία ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου, το 16ο έτος.

4.1.2   ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η WG αποδίδεται σε αυτοάνοσες ή αλλεργικές αντιδράσεις ή σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε άγνωστα αντιγόνα και ευαισθητοποίηση του αναπνευστικού συστήματος σε βακτηριδιακά παθογόνα.

Ο ρόλος των λοιμώξεων. Η WG συσχετίζεται με λοιμώξεις, αν και η συσχέτιση αυτή δεν έχει αποδειχθεί. Η WG έχει αναφερθεί κυρίως τους χειμερινούς μήνες (οπότε ενδημούν συχνότερα τα αναπνευστικά νοσήματα) (Falk RJ et al, 1990a), αν και η παρατήρηση αυτή δεν έχει επιβεβαιωθεί (Hoffman GS et al, 1992; Cotch MF et al, 1996).

Οι λοιμώξεις μπορεί να οδηγούν στην παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως ο TNF-α και η IL-1. Οι κυτταροκίνες αυτές διεγείρουν τα αναπαυόμενα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα για να εκφράσουν ANCA, τα οποία υπάρχουν φυσιολογικά στην επιφάνεια των κυτταροπλασματικών κοκκίων. Αυξάνουν επίσης την έκφραση των μορίων προσκόλλησης, επιτρέποντας στα ενεργοποιημένα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα να προσκολληθούν στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα.

Τα κυκλοφορούντα ANCA συνδέονται με τα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα οδηγώντας σε ενεργοποίηση και αποκοκκίωση με παραγωγή ριζών οξυγόνου, οι οποίες προκαλούν βλάβη του ενδοθηλίου. Υπέρ του μηχανισμού αυτού αυτού συνηγορεί το γεγονός ότι οι υποτροπές της WG πυροδοτούνται συνήθως από αναπνευστικές λοιμώξεις και ότι η προληπτική χορήγηση αντιβιοτικών, τα οποία περιορίζουν τις υποτροπές από το αναπνευστικό, μπορεί επίσης να μειώσει τις συστηματικές υποτροπές.

Ο συχνότερος μικρο-οργανισμός ο οποίος εμπλέκεται στην παραπάνω διαδικασία θεωρείται ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος, δοθέντος ότι : ότι :

  • Υποτροπές είναι συχνές σε ενήλικες ρινικούς φορείς χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου (Stegeman CA et al, 1994)
  • Μερικοί ασθενείς με WG εμφανίζουν αντιδραστικότητα στον χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο με την χρήση Τ-λεμφοκυτταρικών κλώνων (Mayet WJ et al, 1999)
  • Η WG συνδέεται με αυξημένη έκφραση μερικών από τους πολυμορφικούς τύπους των Fc γ υποδοχέων. Σε ενήλικες με WG, η ομοζυγωτία για τον R131 τύπο του Fc γ RΙΙa και τον F158 τύπο του Fc γ RIIIa συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπών (Dijstelbloem HM et al, 1999). Οι τύποι αυτών των γ υποδοχέων περιορίζουν την κάθαρση του αντιγόνου και μπορεί επομένως να προδιαθέτουν σε νόσο συνδεόμενη με χρόνιες λοιμώξεις από μικρο-οργανισμούς, όπως ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος.

Πάντως, το ΒΚΕ και οι ανοιχτές πνευμονικές βιοψίες δεν έχουν αποκαλύψει βακτηρίδια, μύκητες, μυκόπλασμα, αναπνευστικούς ιούς ή σωματίδια παρόμοια με ιούς σε ασθενείς με πρόσφατης έναρξης WG (Hoffman GS et al, 1991).

Γενετικοί παράγοντες.Η WG σπάνια έχει οικογενή επίπτωση (Stoney PJ et al, 1991; Hay EM et al, 1991) και συνδέεται με αντιγόνα ιστοσυμβατότητας. Άλλοι, δεν έχουν διαπιστώσει ειδικούς γενετικούς δείκτες σε ασθενείς με WG (Murty GE et al, 1991).

4.1.3   KΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 

Η κλινική εικόνα της WG ποικίλλει, εξαρτώμενη από τα όργανα που έχουν προσβληθεί. Η WG προσβάλλει κατά προτίμηση το ανώτερο και κατώτερο αναπνευστικό σύστημα και, στις περισσότερες περιπτώσεις, τους νεφρούς. Σχετικά ήπιοι τύποι WG χωρίς προσβολή των νεφρών έχουν αναφερθεί.

Η WG μπορεί να έχει αθόρυβη ή ταχέως εξελισσόμενη διαδρομή. Η ήπια και αθόρυβη νόσος μπορεί να διαφύγει της προσοχής επί μήνες έως χρόνια, οδηγώντας σε καθυστέρηση της διάγνωσης και την εφαρμογή της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής. Πάντως, όλοι σχεδόν οι ασθενείς με κλασική ή περιορισμένη WG παρουσιάζονται με προσβολή των ανώτερων αναπνευστικών οδών ή/και των πνευμόνων και άλλες εξω-αναπνευστικές εκδηλώσεις (επίμονη ρινόρροια, πυώδες/αιματηρό ρινικό έκκριμα, έλκη στόματος ή/και ρινός, πολυαρθραλγίες, μυαλγίες ή πόνο στην περιοχή των παραρρινίων).

Λιγότερο συχνά, η προσβολή του ανώτερου αναπνευστικού εκδηλώνεται με βράγχος φωνής, συριγμό, ωταλγία, βαρηκοΐα ή ωτόρροια. Άλλες συχνές πρώιμες εκδηλώσεις προσβολής του κατώτερου αναπνευστικού είναι βήχας, δύσπνοια, πλευροδυνία και αιμόπτυση οφειλόμενη σε φλεγμονή των κυψελιδικών τριχοειδών, νεκρωτικές αλλοιώσεις ή προσβολή των βρόγχων. Οι εκδηλώσεις αυτές μπορεί να συνοδεύονται από σημεία πνευμονικής πύκνωσης ή/και πλευριτική συλλογή.

Η προσβολή του αναπνευστικού συνοδεύεται συχνά από άτυπα ενοχλήματα (όπωςπυρετό, κακουχία, ανορεξία, νυχτερινούς ιδρώτες, απώλεια βάρους) και εκδηλώσεις προσβολής άλλων οργάνων, όπως των οφθαλμών, του μυοσκελετικού, του δέρματος, της καρδιάς και, λιγότερο συχνά, του ΓΕΣ, της επιγλωττίδας ή της τραχείας, του κατώτερου γεννητικού σωλήνα και του προστάτη, των παρωτίδων, του θυρεοειδούς, του ήπατος ή του μαστού.

4.1.3.1   ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

  • Πυρετός
  • Απώλεια βάρους
  • Κακουχία
  • Ανορεξία (συχνά)

4.1.3.2   ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΩΤΕΡΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ

Η προσβολή του ανώτερου αναπνευστικού είναι η συχνότερη εκδήλωση με την οποία παρουσιάζεται η WG, παρατηρούμενη σε >70% των ασθενών στην έναρξη και τελικά σε >90% των περιπτώσεων (Fauci AS et al, 1983; Murty GE, 1990; Hoffman GS et al, 1992; Rottem M et al, 1993).

4.1.3.3   ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΩΤΩΝ

Οι εκδηλώσεις προσβολής των ώτων μπορεί να είναι μέρος των αρχικών εκδηλώσεων στο 25% των ασθενών με WGκαι παρατηρούνται έως το 60% των περιπτώσεων στην διάρκεια της διαδρομής της νόσου (McCaffrey TV et al, 1980; Fauci AS et al, 1983; Murty GE, 1990; Hoffman GS et al, 1992).

Μέση ορώδης ωτίτιδα : Eίναι το συχνότερο ωτολογικό πρόβλημα, παρατηρούμενο στο 25-44% των ασθενών και μπορεί να επιπλακεί με πυώδεις λοιμώξεις.

Νευροαισθητήρια απώλεια ακοής ή βαρηκοΐα τύπου αγωγιμότητας (McCaffrey TV et al, 1980; Fauci AS et al, 1983; Murty GE, 1990), η οποία μπορεί να προηγείται της διάγνωσης της WGεπί πολλά χρόνια (Bakthavachalam S et al, 2004).

Ωταλγία

Ίλιγγος (σπάνια) (McCaffrey TV et al, 1980; Murty GE, 1990).

4.1.3.4   ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΡΙΝΟΣ

Είναι η κύρια αρχική εκδήλωση της WGστο 1/3 των περιπτώσεων, αλλά τελικά παρατηρείται στους περισσότερους ασθενείς (Fauci AS et al, 1983; Murty GE, 1990; Hoffman GS et al, 1992).  Χαρακτηρίζεται από οίδημα του ρινικού βλεννογόνου και απόφραξη της ρινός, εσχαροποιημένα ρινικά έλκη και διάτρηση του ρινικού διαφράγματος, οροαιματηρό ρινικό έκκριμα, επίσταξη και εφιππιοειδή παραμόρφωση της ρινός (Fauci AS et al, 1983; Hoffman GS et al, 1992). Η παραμόρφωση της ρινός είναι αποτέλεσμα μακροχρόνια εγκατεστημένης νόσου και παρόμοια με την απαντώμενη στην υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα.

4.1.3.5   ΠΑΡΑΡΡΙΝΟΚΟΛΠΙΤΙΔΑ

Παρατηρείται στην έναρξη της νόσου στο 1/2 έως 2/3 των ασθενών με WGκαι τελικά, στο 85% των περιπτώσεων στη διαδρομή της νόσου (Fauci AS et al, 1983; Hoffman GS et al, 1992). Οι κοκκιωματώδεις αλλοιώσεις των παραρρινίων μπορεί να επεκταθούν στους κόγ-χους, προκαλώντας εξόφθαλμο, εξασθένηση της όρασης και κα­ταστρεπτικές παραμορφώσεις. Οι περισσότεροι ασθενείς με προσβολή της ρινός ή των παραρρινίων τελικά αναπτύσσουν τοπικές δευτεροπαθείς λοιμώξεις, ιδιαίτερα από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο (Fauci AS et al, 1983).

4.1.3.6   ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΛΑΡΥΓΓΑ - ΤΡΑΧΕΙΑΣ

Μπορεί να είναι ασυμπτωματική, αλλά και να εκδηλωθεί με ήπιο βράγχος της φωνής έως συριγμό και, απειλητική για την ζωή, απόφραξη των ανώτερων αναπνευστικών οδών (Murty GE, 1990; Hoffman GS et al, 1992; Lebovics RS et al, 1992). Περισσότερο χαρακτηριστική είναι η υποεπιγλωττιδική στένωση (Hoffman GS et al, 1992; Lebovics RS et al, 1992).

4.1.3. ΠΛΕΥΡΟΠΝΕΥΜΟΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Η προσβολή του πνεύμονα είναι μία από τις βασικές εκδηλώσεις της WG. Οι πνευμονικές εκδηλώσεις παρατηρούνται στο 45% των περιπτώσεων στην έναρξη και στο 87% στη διάρκεια της διαδρομής της νόσου (Hoffman GS et al, 1992). Στα παιδιά, οι πνεύμονες προσβάλλονται στο 74% των περιπτώσεων (Rottem M et al, 1993).

Η πνευμονική προσβολή μπορεί να είναι ασυμπτωματική, αθόρυβη ή σοβαρή και κεραυνοβόλος. Έως 1/3 των ασθενών με ακτινολογικά ορατές πνευμονικές αλλοιώσεις μπορεί να μην έχουν συμπτώματα από το κατώτερο αναπνευστικό. Πνευμονικά συμπτώματα χωρίς σημεία και συμπτώματα από τις ανώτερες αναπνευστικές οδούς είναι ασυνήθιστα.

Βήχας, αιμόπτυση και πλευρίτιδα.Είναι οι συχνότερες πνευμονικές εκδηλώσεις. Οι πλευριτικές συλλογές μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου (Blundell AG and Roe S, 2003).

Θωρακικός πόνος.

Διάχυτη κυψελιδική αιμορραγία. Παρατηρείται έως το 8% των περιπτώσεων. Συνδυάζεται συχνά με σπειραματονεφρίτιδα και συνοδεύεται από μεγάλη θνητότητα (50%) (Fauci AS and Wolff SM, 1973; Travis WD et al, 1987; Cordier JF et al, 1990).

Πνευμονία. Αποτελεί έως το 40% των σοβαρών πνευμονικών λοιμώξεων σε ασθενείς με WG και είναι το αίτιο θανάτου στο 16% των περιπτώσεων (Anderson G et al, 1992; Hoffman GS et al, 1992).

Διαταραχές πνευμονικής λειτουργίας:Αποφρακτικές διαταραχές (έως 55% των περιπτώσεων), οφειλόμενες γενικά σε ενδοβρογχικές και ουλωτικές αλλοιώσεις (Rosenberg DM et al, 1980), και περιοριστική διαταραχή με ελάττωση των πνευμονι-κών όγκων και της DLCO(στο 30-40% των ασθενών) (Rosenberg DM et al, 1980). Στο >17% των ασθενών, οι διαδοχικές πνευμονικές λειτουργικές δοκιμασίες δείχνουν μέτρια έως σοβαρή προοδευτική αναπνευστική ανεπάρκεια, πιθανώς σαν αποτέλεσμα πνευμονικής ίνωσης συνεπεία της νόσου, πνευμονίας, πνευμονίτιδας από την κυκλοφωσφαμίδη ή συνδυασμού των παραπάνω (Hoffman GS et al, 1992). Ακτινολογικά, συνήθως παρατηρούνται πνευμονικές διηθήσεις και οζίδια (Hoffman GS et al, 1992).

Διάχυτες ασαφείς πνευμονικές θολερότητες. Είναι συνήθως αμφοτερόπλευρες και υποχωρούν ταχέως και οφείλονται σε κυψελιδική αιμορραγία.

Πνευμονικές διηθήσεις:Μπορεί να είναι παροδικές, εμφανιζόμενες και εξαφανιζόμενες ενίοτε ακόμα και πριν από την έναρξη της θεραπείας (Fauci AS and Wolff SM, 1973). Επίμονες διάχυτες διάμεσες διηθήσεις είναι σπάνιες (<1%) και πρέπει να βάζουν στη σκέψη άλλες διαγνώσεις.

Μεσοθωρακική μάζα με/ή χωρίς μεσοθωρακική λεμφαδενοπάθεια και παρεγχυματικές αλλοιώσεις(George TM et al, 1997).

Πυλαία λεμφαδενίτιδα, σε συνδυασμό με πνευμονικές παρεγχυματικές αλλοιώσεις (Duna GF et al, 1995; George TM et al, 1997).

Πνευμονικά οζίδια. Είναι συνήθως πολλαπλά, αμφοτερόπλευρα και σχηματίζουν κοιλότητες στο 50% των περιπτώσεων (Fauci AS and Wolff SM, 1973; Fauci AS et al, 1983; Cordier JF et al, 1990; Kuhlman JE et al, 1991; Hoffman GS et al, 1992; Anderson G et al, 1992). Mπορεί να είναι η αρχική εκδήλωση της νόσου (Kaushik ML et al, 2004). Η αξονική τομογραφία μπορεί να αποκαλύψει διηθήσεις και οζίδια μη απεικονιζόμενα στις συμβατικές απλές ακτινογραφίες (στο 43-63% των περιπτώσεων) (Cordier JF et al, 1990; Kuhlman JE et al, 1991; Papiris SA et al, 1992).

4.1.3.8   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ

Στους ενήλικες, η ακριβής συχνότητα της προσβολής των νεφρών στην WG είναι δύσκολο να προσδιορισθεί. Στα παιδιά, οι νεφροί προσβάλλονται περίπου στο 60% των περιπτώσεων (Rottem M et al, 1993), συνήθως μετά τις άλλες εκδηλώσεις της νόσου.

Η νεφρική προσβολή μπορεί να είναι ασυμπτωματική και ήπια, αλλά και να εξελιχθεί σε κεραυνοβόλο σπειραματονεφρίτιδα σε διάστημα ημερών έως εβδομάδων, οδηγώντας σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (Fauci AS et al, 1983). Οι ασθενείς αυτοί, εάν δεν θεραπευθούν, καταλήγουν κακώς μέσα σε 5, κατά μέσον όρο, μήνες. Η σπειραματονεφρίτιδα εκδηλώνεται συνήθως με αιματουρία και πρωτεϊνουρία. Υπέρταση και μεγάλη αιματουρία είναι ασυνήθιστες εκδηλώσεις.

ΑΛΛΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ :

  • Στένωση του ουρητήρα, η οποία μπορεί να είναι η μοναδική εκδήλωση της νόσου (Kamar N et al, 2003)
  • Μεγάλη αιμορραγία, οφειλόμενη σε προστατίτιδα (Brunner A et al, 2004)
  • Αλλοιώσεις (Adam R et al, 2004) - νέκρωση (Duna GF et al, 1995) του πέους 
  • Απόφραξη των ουρητήρων από εξωουρητηρικές φλεγμονώδεις μάζες (Hensle TW et al, 1978
  • Αιμορραγική κυστίτιδα, συνήθως οφειλόμενη στη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη αλλά και σε νεκρωτική αγγειΐτιδα του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης
  • Κοκκιωματώδης ή νεκρωτική προστατίτιδα (στο 7.4% των ασθενών)
  • Νεκρωτική ουρηθρίτιδα
  • Ορχίτιδα
  • Επιδιδυμίτιδα

4.1.3.9   ΟΦΘΑΛΜΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Παρατηρούνται στο 28-58% των ασθενών με WG και μπορεί να είναι μέρος των αρχικών εκδηλώσεων της νόσου στο 8-16% των περιπτώσεων (Duna GF et al, 1995).

  • Αγγειΐτιδα αμφιβληστροειδούς
  • Απόφραξη ρινοδακρυϊκού πόρου
  • Απόφραξη αγγείων αμφιβληστροειδούς
  • Απώλεια όρασης (στο 8% των ασθενών) (Hoffman GS et al, 1992)
  • Δακρυοκυστίτιδα
  • Επισκληρίτιδα
  • Επιπεφυκίτιδα
  • Ευκαιριακές οφθαλμικές λοιμώξεις (από κυτταρομεγαλοϊό, αμφιβληστροειδίτιδα και οφθαλμικός έρπητας ζωστήρας), σχετιζόμενες με την θεραπεία με κορτικοειδή και κυκλοφωσφαμίδη (Bullen CL et al, 1983)
  • Θόλωση όρασης
  • Καταρράκτες, έως το 21% των ασθενών που θεραπεύονται με κορτικοειδή (Hoffman GS et al, 1992)
  • Κερατίτιδα
  • Κυτταρίτιδα οφθαλμικού κόγχου
  • Μάζες οφθαλμικού κόγχου
  • Oπτική νευρίτιδα (Monteiro ML et al, 2005), η οποία μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου (Duran E et al, 2004)
  • Ραγοειδίτιδα
  • Σκληρίτιδα
  • Ψευδο-όγκος οφθαλμικού κόγχου, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει εξόφθαλμοκαι οφθαλμικό πόνο και να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου (Wardyn KA et al, 2003). Ο εξόφθαλμος είναι βοηθητικό διαγνωστικό σημείο (Fauci AS and Wolff SM, 1973; Hoffman GS et al, 1992), αλλά και πτωχό προγνωστικό σημείο για την όραση. Περίπου 50% των ασθενών με εξόφθαλμο μπορεί να χάσει την όρασή του λόγω ισχαιμίας του οπτικού νεύρου (Hoffman GS et al, 1992).
  • Σύνδρομο Horner (Weijtens O et al, 2004).

4.1.3.10   ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Είναι συχνές στην WG, παρατηρούμενες στο 32-53% των ασθενών στην έναρξη και στο 67-76%, στη διάρκεια της νόσου (Duna GF et al, 1995).

  • Αρθραλγίες (στο 30-78% των ασθενών), οι οποίες είναι ήπιες και παροδικές (Rottem M et al, 1993)
  • Μυαλγίες
  • Μυοσίτιδα
  • Αρθρίτιδα, έως 28% των ασθενών (Fauci AS et al, 1983; Noritake DT et al, 1987). Μπορεί να είναι μονοαρθρική, ολιγοαρθρική και μεταναστευτική ή συμμετρική ή ασύμμετρη πολυαρθρίτιδα μικρών και μεγάλων αρθρώσεων (Noritake DT et al, 1987; Hoffman GS et al, 1992). Η συμμετρική πολυαρθρίτιδα των μικρών και μεγάλων αρθρώσεων μπορεί να αποδοθεί σε ΡΑ, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με θετικό RA test (όπως συμβαίνει στο 50-60% των περιπτώσεων) (Noritake DT et al, 1987; Hoffman GS et al, 1992). Πάντως, σε αντίθεση με την ΡΑ, η συμμετρική πολυαρθρίτιδα της WG γενικά δεν είναι διαβρωτική και παραμορφωτική (Fauci AS et al, 1983; Noritake DT et al, 1987; Hoffman GS et al, 1992).

4.1.3.11   ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Σπάνια, η προσβολή του νευρικού συστήματος είναι πρώτη εκδήλωση της WG, αλλά, στο 22-50% των περιπτώσεων, μπορεί να παρουσιασθεί και στη διάρκεια της νόσου (Fauci AS et al, 1983; Hoffman GS et al, 1992; Anderson G et al, 1992; Nishino H et al, 1993; Duna GF et al, 1995). Στα παιδιά, είναι λιγότερο συχνή από τους ενήλικες. Έως 11% των ασθενών μπορεί να εμφανίσει πολλαπλές νευρολογικές διαταραχές.

  • Εγκεφαλική απομυελίνωση (Brinar VV et al, 2004)
  • Εξωτερική οφθαλμοπληγία
  • Κρανιακή νευροπάθεια (6-9%) (Hoffman GS et al, 1992; Nishino H et al, 1993)
  • Λευκοεγκεφαλοπάθεια (Ohta T et al, 2004)
  • Παράλυση κρανιακών νεύρων
  • Παχυμηνιγγίτιδα (Fam AG et al, 2003; Yokohama T et al, 2005)
  • Περιφερική νευροπάθεια. Είναι η συχνότερη νευρολογική εκδήλωση της WG(10-16%) (Fauci GS et al, 1983; Hoffman GS et al, 1992; Anderson G et al, 1992; Nishino H et al, 1993). Συχνότερη είναι η πολλαπλή μονονευρίτιδα (12-15%), και, λιγότερο συχνή, η περιφερική και συμμετρική πολυνευροπάθεια (2%) (Hoffman GS et al, 1992; Nishino H et al, 1993).
  • Προσβολή του ΚΝΣ, δευτεροπαθώς στην ανάπτυξη κοκκιώματος
  • Σπασμοί
  • Εγκεφαλοαγγειακά επεισόδια (έμφρακτο εγκεφάλου ή εγκεφαλικού στελέχους, υποσκληρίδιο αιμάτωμα, υπαραχνοειδής αιμορραγία) (Hoffman GS et al, 1992;  Anderson G et al, 1992; Nishino H et al, 1993; Duna GF et al, 1995), ενδεγκεφαλική αιμορραγία (Nardone R et al, 2004).

4.1.3.12   ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΚΑΡΔΙΑΣ

Η καρδιά προσβάλλεται κλινικά στο 6-12% (Fauci AS et al, 1983; Hoffman GS et al, 1992) και βιοψιακά, στο 30% των ασθενών με WG. 

  • Αρρυθμίες
  • Ενδοκαρδίτιδα και βαλβιδίτιδα
  • Εστιακή ή διάχυτη νεκρωτική αγγειΐτιδα και σχηματισμός κοκκιώματος στο περικάρδιο (Forstot JZ et al, 1980)
  • Ισχαιμία μυοκαρδίου οφειλόμενη σε αγγειΐτιδα των στεφανιαίων
  • Καρδιακή ανεπάρκεια, η οποία μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου (Saje- ev CG, 2005)
  • Μυοκαρδίτιδα
  • Έμφραγμα του μυοκαρδίου
  • Καρδιακά κοκκιώματα (Kosovsky PA et al, 1991)
  • Περικαρδίτιδα. Είναι η συχνότερη εκδήλωση προσβολής της καρδιάς στην κοκκιωμάτωση Wegener(Duna GF et al, 1995) και το συχνότερο καρδιακό ιστολογικό εύρημα, παρατηρούμενη στο 50% της ιστολογικά διαπιστωμένης προσβολής της καρδιάς (Forstot JZ et al, 1980). Εκδηλώνεται με ασυμπτωματική περικαρδιακή συλλογή ή θωρακικό πόνο, σε συνδυασμό με περικαρδιακό ήχο τριβής.
  • Περικαρδιακός επιπωματισμός (σπάνια), ο οποίος μπορεί να χρειασθεί περικαρδιοπαρακέντηση ή/και περικαρδιεκτομή (Meryhew NL et al, 1988; Hoffman GS et al, 1992; Grant SCD et al, 1994).
  • Πλήρης κολποκοιλιακός αποκλεισμός (Duna GF et al, 1995; Ghaussy NO et al, 2004)

4.1.3.13   ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

  • Κοιλιακός πόνος, διάρροια και αιμορραγία. Είναι οι συχνότερες γαστρεντερικές εκδηλώσεις και σχετίζονται με την παρουσία ελκώσεων στο λεπτό ή/και το παχύ έντερο (εντεροκολίτιδα) (Duna GF et al, 1995)
  • Ναυτία και έμετοι (Hall SL et al, 1985)
  • Ανεξήγητος ασκίτης
  • Διάτρηση του λεπτού και παχέος εντέρου, συχνά θανατηφόρα (Duna GF et al, 1995; Strivens RL et al, 2005)
  • Αιμορραγία της νήστιδας (Strivens RL et al, 2005)
  • Αύξηση ηπατικών ενζύμων, η οποία μπορεί να υποχωρήσει με την θεραπεία (Fauci AS et al, 1983; Hoffman GS, 1993)
  • Μη επουλούμενα περιπρωκτικά έλκη
  • Παγκρεατικές μάζες με εξωηπατική απόφραξη (Duna GF et al, 1995)
  • Υποτροπιάζουσα οξεία παγκρεατίτιδα
  • Πεπτικό έλκος από κορτικοειδή
  • Προσβολή του σπληνός, η οποία χαρακτηρίζεται ιστολογικά από νέκρωση, αγγειΐτιδα και σχηματισμό κοκκιωμάτων, αλλά κλινικά συνήθως είναι ασυμπτωματική
  • Χολοκυστίτιδα

4.1.3.14   ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ

Παρατηρούνται στο 9% των ασθενών στην έναρξη και έως το 50% (παιδιών και ενηλίκων), στη διαδρομή της νόσου (Rottem M et al, 1993). Σπάνια είναι τόσο έντονες ώστε να κυριαρχούν της κλινικής εικόνας, αλλά συμβαδίζουν με την δραστηριότητα της νόσου σε άλλα όργανα.

  • Αλλοιώσεις τύπου πορφύρας Henoch-Schonlein (Hall SL et al, 1985)
  • Ελκωτικές, φλυκταινώδεις, κηλιδώδεις ή οζώδεις δερματικές αλλοιώσεις
  • Υποδόρια οζίδια
  • Γαγγραινώδες πυόδερμα, το οποίο μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου (Szocs HI et al, 2003)
  • Νέκρωση του δέρματος (Cybulska A et al, 2004)

4.1.3.15   ΑΛΛΕΣ

  • Διόγκωση των παρωτίδων, η οποία μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου (Imamoglu M et al, 2003, Chegar BE and Kelley RT, 2004)
  • Εξωπνευμονικές ογκόμορφες μάζες. Είναι σπάνιες και παρατηρούνται ιδιαίτερα στους μαστούς και τους νεφρούς (Kariv R et al, 2000). Συνοδεύονται συνήθως από συστηματικές εκδηλώσεις και αύξηση της ΤΚΕ.

4.1.4  ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Αναιμία

Θρομβοκυττάρωση

Φυσιολογικά λευκά αιμοσφαίρια ή μέτρια λευκοκυττάρωση

Ηωσινοφιλία (σπάνια)

Υπεργαμμασφαιριναιμία

Αύξηση επιπέδων IgA (Cotch MF et al, 1996)

Μεγάλη αύξηση δεικτών οξείας φάσης (ΤΚΕ και CRP), στα πρώιμα στάδια, στο 90% των ασθενών με ενεργό και γενικευμένη νόσο.

Θετικός RF, σε χαμηλούς τίτλους στο 50% περίπου των ενηλίκων με WG(Fauci AS et al, 1983) και θετικά ΑΝΑ (στο 10-20% των ασθενών).

Αύξηση ουρίας και κρεατινίνης, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική προσβολή.

Πρωτεϊνουρία, μικροσκοπική αιματουρία και ερυθροκυτταρικοί κύλινδροι, στο 50% των ασθενών (Fauci AS et al, 1983; Leavitt RY et al, 1990) και σπάνια μεγάλη αιματουρία (Rottem M et al, 1993).

Aντισώματα έναντι του κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλων (ANCA). Τα ANCA διακρίνονται σε 2 τύπους, ανάλογα με τον τύπο του ανοσοφθορισμού (IFA) : Κυτταροπλασματικά (c-ANCA) και περιπυρηνικά (p-ANCA). Τα αντιγόνα εναντίον των οποίων στρέφονται τα ANCAείναι η πρωτεϊνάση 3 (PR3) για τα c-ANCAκαι η μυελοπεροξειδάση (MPO) για τα p-ANCA. Τα ANCA ανιχνεύονται με έμμεσο ανοσοφθορισμό (IFA), αλλά πρέπει να επιβεβαιώνονται με ειδική αντιγονική δοκιμασία τόσο για PR3, όσο και MPO. Η ανεύρεσή τους με ΙFA και ειδική αντιγονική δοκιμασία έχει μεγάλη ειδικότητα για τα αγγειιτιδικά σύνδρομα, ακόμα και σε ασθενείς με νοσήματα του συνδετικού ιστού. Τα ANCA συνδέονται κυρίως με την WG, την MPA και το CSSκαι, λιγότερο συχνά, με άλλα νοσήματα (ΠΙΝΑΚΑΣ 130) (Nolle B et al, 1989).

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΑ ΜΕ ΘΕΤΙΚΑ ANCA

Γαστρεντερικά νοσήματα

  • Φλεγμονώδεις εντεροπάθειες (ελκώδης κολίτιδα και, λιγότερο συχνά, νόσος Crohn) (Abad E et al, 1997; Freeman H et al, 1997). Στα νοσήματα αυτά, ο αντιγονικός στόχος είναι μη-PR3 ή -MPO, αλλά και άλλοι στόχοι, όπως η καθεψίνη G, η λακτοφερρίνη, η λυσοζύμη της ελαστάσηςκαι η BPI(Mulder AH et al, 1994; Abad E et al, 1997; Freeman H et al, 1997)
  • Σκληρυντική χολαγγειΐτιδα και αυτοάνοση ηπατίτιδα (Targan SR etal, 1995; Gur H et al, 1995). Και στα νοσήματα αυτά τα ANCA είναι τύπου μη-PR3 και μη-MPO.

ΠΙΝΑΚΑΣ 130

ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ANCA ΜΕ ΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

Τύπος IFA

Αντιγόνα

Νοσήματα

c-ANCA

  • PR3
  • Κοκκιωμάτωση Wegener (30-90%)
  • Μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα (20-40%)
  • Πρωτοπαθής ολιγοάνοση σπειραματονε-φρίτιδα με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς (20-40%)
  • Σύνδρομο Churg-Strauss (35%)

c-ANCA (άτυπα)

  • BPI
  • BPI, MPO, CG κ.ά.  συχνά πολλαπλά
  • Κυστική ίνωση (80%)
  • Φλεγμονώδεις εντεροπάθειες
  • Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειΐτιδα
  • Ρευματοειδής αρθρίτιδα

p-ANCA

MPO

  • Μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα (50%)
  • Πρωτοπαθής ολιγοάνοση σπειραματο-νεφρίτιδα με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς (50%)
  • Σύνδρομο Churg-Strauss (35%)

Πολλαπλές ειδικότητες :

  • HMG1/2
  • Καταλάση
  • α-ενολάση
  • Ακτίνη
  • Φλεγμονώδεις εντεροπάθειες
  • Ρευματοειδής αρθρίτιδα
  • Φαρμακογενής αγγειΐτιδα
  • Αυτοάνοσα ηπατικά νοσήματα

 

 

 

 

  • Φαρμακογενή σύνδρομα
  • Παρασιτικές λοιμώξεις

Επίσης :

  •    Λακτοφερρίνη
  •    Λυσοζύμη
  •    Ελαστάση
  •    Καθεψίνη G

Ατυπα ANCA

Πολλαπλές ειδικότητες

  • Φαρμακογενής συστηματική αγγειΐτιδα
  • Φλεγμονώδεις εντεροπάθειες
  • Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Κακοήθη νοσήματα

Λοιμώξεις :

  • Λοιμώξεις σε ασθενείς με κυστική ίνωση
  • Λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα (Soto A et al, 1994)
  • AIDS
  • Συστηματική αμοιβαδίαση

Νοσήματα συνδετικού ιστού :

  • Ρευματοειδής αρθρίτιδα (Rother E et al, 1996; de Bandt M et al, 1996)
  • Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
  • Μυοσίτιδα

Στα νοσήματα του συνδετικού ιστού και τις λοιμώξεις, τα ANCAείναι κυρίως τύπου μη -PR3 και μη-MPO.

Φάρμακα : Μπορεί να δώσουν ψευδώς θετικά ANCA. Η υδραλαζίνη, η προπυλοθειουρακίλη, η πενικιλλαμίνη, η αλλοπουρινόλη και η μινοκυκλίνη συνδέονται με υψηλούς τίτλους MPO-ANCAμε/ή χωρίς αγγειιτιδικά σύνδρομα (Jones BF and Major G, 1992; Vogt BA et al, 1994; Short AK and Lockwood CM, 1995; Choi HK et al, 1998). Η μινοκυκλίνη συνδέεται με αναστρέψιμο αυτοάνοσο σύνδρομο και θετικά MPO-ANCA (Elkayam O et al, 1996).

Τα ANCAέχουν ειδικότητα περίπου 95% στην διάγνωση της WG(Specks U et al, 1989; Kerr JS et al, 1993). Ο συνδυασμός IFAκαι ELISAγια την πιστοποίηση του αντιγόνου αυξάνει την διαγνωστική ειδικότητα των ANCAσε 98%. Περίπου 80-90% όλων των ANCA που ανευρίσκονται στην WG είναι c-ANCA και ειδικά για την PR3, ενώ το 10-20%, είναι ειδικά για τα p-ANCA και την MPO.

Τα ANCA έχουν ευαισθησία 90% για την διάγνωση της νόσου σε ασθενείς με ενεργό κλασική WG (δηλ. με προσβολή του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού και των νεφρών), αλλά μόνο 40% σε ασθενείς που έχουν περιορισμένη WG ή ύφεση της νόσου (Specks U et al, 1989; Kerr JS et al, 1993). Συμβάλλουν στην κλινική διάγνωση, αλλά η παρουσία τους per se δεν είναι διαγνωστική. Σε συνδυασμό με άλλους δείκτες φλεγμονής (CRP, ΤΚΕ) μπορούν να χρησιμεύσουν στην παρακολούθηση της νόσου και της ανταπόκρισης στην θεραπεία, αλλά δεν προλέγουν αξιόπιστα τις υποτροπές της νόσου. Δεν αντανακλούν απόλυτα την δραστηριότητα της νόσου και πρέπει πάντα να μεταφράζονται σε συσχέτιση με τις κλινικές και εργαστηριακές ενδείξεις ενεργότητας της νόσου ανάλογα με το προσβληθέν όργανο.Η ανεύρεσή τους σε υψηλούς τίτλους με IFA(έμμεσο ανοσοφθορισμό), σε συνδυασμό με ειδική αντιγονική δοκιμασία για PR3 ή MPOσε ασθενείς που έχουν μεγάλη πιθανότητα αγγειΐτιδας αρκεί για την διάγνωση, ακόμα και χωρίς βιοψία.

Είναι συχνά αρνητικά σε ασθενείς με ιδιοπαθή αγγειΐτιδα των μικρών αγγείων (Hagen EC et al, 1998). Στη WG, είναι συχνότερα θετικά σε ασθενείς με ενεργό και μη θεραπευθείσα προσβολή του ανώτερου αναπνευστικού, των πνευμόνων και των νεφρών (Nolle B et al, 1989; Hoffman GS and Specks U, 1998).

Οι τίτλοι τους (ιδιαίτερα των c-ANCA) στο πλάσμα, συμβαδίζουν συνήθως με την διαδρομή της αγγειΐτιδας (Pettersson E and Heigl Z, 1992; Geffriaud-Ricouard C et al, 1993), αν και στο 1/3 των ασθενών δεν συμβαδίζουν με την δραστηριότητα της νόσου (Pettersson E et al, 1992; Kerr GS et al, 1993; Allen A et al, 1998; Kyndt X et al, 1999).

Η εξαφάνισή τους στον ορό συνδέεται συχνά με την κλινική ύφεση της νόσου. Οι ασθενείς που έχουν αρνητικά ANCA ή προοδευτική μείωση των τίτλων των ANCA μετά την θεραπεία έχουν μικρότερο κίνδυνο κλινικών υποτροπών (5-20%) (Stegeman CA et al, 1994; Jayne DR et al, 1995; Kyndt X et al, 1999).

Η χρησιμότητά τους στην παρακολούθηση της δραστηριότητας της νόσου είναι αμφιλεγόμενη (Hoffman GS and Specks U, 1998). Αύξηση των τίτλων τους στο πλάσμα μετά την ύφεση της νόσου μπορεί να προαναγγέλλει κλινική υποτροπή (Jayne DR et al, 1995). Το 48% των ασθενών με αύξηση των τίτλων των ANCA παρουσιάζουν υποτροπές της νόσου και στο 51% όλων των υποτροπών προηγείται αύξηση των ANCA (Davenport A et al, 1995).

Σε ασθενείς με ANCA θετική αγγειΐτιδα, το 92% των εξάρσεων συνδέεται με αύξηση των τίτλων των ANCA. Πάντως, συχνά οι ασθενείς με αυξανόμενους τίτλους ANCA δεν εμφανίζουν έξαρση, ενώ σπάνια παρουσιάζουν εξάρσεις με την απουσία των ANCA.Η αύξηση των τίτλων των ANCAμε IFAμπορεί να είναι λιγότερο ευαίσθητος δείκτης υποτροπών από αυτήν που έχει μετρηθεί με ELISA. Σε μία μελέτη 100 ασθενών με WGη αύξηση των τίτλων των c-ANCA μετρημένων με IFAείχε ευαισθησία 57%, ενώ των αντι-PR3 με ELISA, 71% (Boomsma MM et al, 2000). Πάντως, το 29% των ασθενών με αύξηση των επιπέδων των αντι-PR3 δεν παρουσίασε υποτροπή.

Οι τίτλοι των ANCA συνιστάται να παρακολουθούνται κάθε μήνα τον πρώτο χρόνο της νόσου, όπως και οι ασθενείς που εμφανίζουν αύξηση των τίτλων των ANCA για πρώιμα σημεία κλινικής υποτροπής.

4.1.5   ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Πνευμονικές διηθήσεις, ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες και συχνά παροδικές, στα 2/3 περίπου των παιδιών με WG (McGregor MB and Sandler G, 1964).
  • Πνευμονικά κοκκιώματα, τα οποία μπορεί να είναι μο­νήρη ή πολλαπλά και αμφοτερόπλευρα, έχουν προτίμηση για τους κατώτερους λο­βούς και υποχωρούν ή δημιουργούν κοιλότητες.
  • Πλευριτικές συλλογές και πνευμοθώρακας
  • Πάχυνση του επιθηλίου των παραρρινίων κοιλοτήτων ή θολερότητα των μετωπιαίων ή γναθιαίων κόλπων.

Το 1/3 όλων των ασθενών με ακτινολογικά πνευμονικά ευρήματα δεν έχει πνευμονικά συμπτώματα (Rottem M et al, 1993).

4.1.6   ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ 

Η διάγνωση της WG επιβεβαιώνεται γενικά με την βιοψία των ιστών σε περιοχές ενεργότητας της νόσου. Οι τυπικές ιστολογικές αλλοιώσεις της WG είναι νέκρωση, κοκκιωματώδεις αλλοιώσεις και αγγειΐτιδα των μέσου μεγέθους αρτηριών και φλεβών (Fauci AS and Wolff SM, 1973; Fauci AS et al, 1983; Hoffman GS et al, 1992). Τα κοκκιώματα χαρακτηρίζονται από οξεία και χρόνια φλεγμονή με κεντρική νέκρωση και ιστιοκύτταρα, λεμφοκύτταρα και γιγαντοκύτταρα (Fauci AS et al, 1983). Αρτηρίτιδα είναι σπάνια.

Η βιοψία της ρινοφαρυγγικής περιοχής γίνεται ευκολότερα, αλλά αποκαλύπτει τις τυπικές διαγνωστικές ιστολογικές αλλοιώσεις μόνο στο 3-16% των περιπτώσεων (Devaney KO et al, 1990; Del Buono EA and Flint A, 1991). Εάν η βιοψία στην περιοχή αυτή δεν αποβεί διαγνωστική, μπορεί να γίνει στους νεφρούς ή τον πνεύμονα. Η βιοψία του νεφρού προτιμάται του πνεύμονα, γιατί γίνεται ευκολότερα και είναι συχνότερα διαγνωστική.

Στους νεφρούς, παρατηρούνται υπερπλαστικές αλλοιώσεις, με/ή χωρίς ινιδοειδή νέκρωση και ημισεληνοειδείς σχηματισμούς, οι οποίες ακολουθούνται από εστιακή και τμηματική νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα (Fauci AS and Wolff SM, 1973; Horn RG et al, 1974; Fauci AS et al, 1983; Ηoffman GS et al, 1992; Anderson G et al, 1992).

ΑΛΛΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΝΕΦΡΟΥΣ :

  • Σκληρυντικές αλλοιώσεις και επιθηλιακοί ημισεληνοειδείς σχηματισμοί, σε ασθενείς με μη αναστρέψιμη νεφρική ανεπάρκεια (Fauci AS et al, 1983; Hoffman GS et al, 1992)
  • Κοκκιώματα (σπάνια) (Bajema IM et al, 1997)
  • Αγγειΐτιδα των μέσου μεγέθους νεφρικών αρτηριών και κοκκιωματώδεις αλλοιώσεις (σπάνια) (Fauci AS and Wolff SM, 1973; Fauci AS et al, 1983; Hoffman GS et al, 1992; Anderson G et al, 1992)
  • Εναποθέσεις ανοσοσφαιρινών και συμπληρώματος σχεδόν απουσιάζουν στον ανοσοφθορισμό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο («ολιγοάνοση» νεφρική προσβολή) (Roback SA et al, 1969; Cotch MF et al, 1996).
  • Πυκνές υπενδοθηλιακές (Wolff SM et al, 1974) και σποραδικές υποεπι­θηλιακές (Rubin D et al, 1975) εναποθέ­σεις (στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο)

Εάν η νεφρική βιοψία είναι αρνητική, η βιοψία του πνεύμονα μπορεί να δείξει αγγειΐτιδα και κοκκιωματώδη φλεγμονή. Η διαβρογχική βιοψία σπάνια είναι διαγνωστική (<7%). Η απουσία κοκκιωματώδους αγγειΐτιδας στη διαβρογχική βιοψία δεν αποκλείει την διάγνωση της WG (Schnabel A et al, 1997). Αντίθετα, η ανοιχτή βιοψία του πνεύμονα αποκαλύπτει διάφορους συνδυασμούς αγγειΐτιδας, κοκκιωμάτων και νέκρωσης στο 90% περίπου των περιπτώσεων (Travis WD et al, 1991; Hoffman GS et al, 1992).

Τριχοειδίτιδα παρουσιάζει το 35-45% των ασθενών με WG (Yoshikawa Y and Watanabe P, 1986; Myers JL and Katzenstein ALA, 1987), ιδιαίτερα με διάχυτη πνευμονική αιμορραγία.

4.1.7   ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της WG βασίζεται στον συνδυασμό των κλινικών εκδηλώσεων και των εργαστηριακών και, εάν χρειάζεται, ιστολογικών ευρημάτων. Τα κριτήρια του ACR βοηθούν στη διάγνωση (ΠΙΝΑΚΑΣ 131) (Leavitt RY et al, 1990).

ΠΙΝΑΚΑΣ 131

ΤΑΞΙΝΟΜΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗΣ WEGENER

Φλεγμονή ρινός ή στόματος

Επώδυνα ή ανώδυνα έλκη στόματος ή πυώδες ή αιματηρό ρινικό έκκριμα

Παθολογική α/α θώρακα

Οζίδια, σταθερές διηθήσεις ή κοιλότητες

Παθολογικό ίζημα ούρων

Μικροαιματουρία (>5 ερυθρά αιμοσφαίρια/οπτικό πεδίο) ή ερυθροκυτταρικοί κύλινδροι

Κοκκιωματώδης φλεγμονή

Κοκκιωματώδης φλεγμονή του τοιχώματος μιας αρτηρίας ή της εξωαγγειακής ή περιαγγειακής περιοχής μιας αρτηρίας ή ενός αρτηριολίου

Η διάγνωση απαιτεί την παρουσία 2/4 κριτηρίων. Η παρουσία οποιωνδήποτε 2 ή περισσότερων κριτηρίων έχει ευαισθησία 82.2% και ειδικότητα, 92%

Τροποποιημένο από: Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA et al:The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener’s granulomatosis.Arthritis Rheum 33:1101, 1990.

Οι ασθενείς με τυπικές κλινικές εκδηλώσεις και θετικά PR3-ANCA πιθανότατα έχουν WG, εφ΄όσον αποκλεισθούν άλλα αίτια υποδυόμενα WG, ιδιαίτερα οι κοκκιωματώδεις λοιμώξεις.

Εάν οι τυπικές κλινικές εκδηλώσεις της WG και τα ANCA απουσιάζουν, η διάγνωση γίνεται με την ανεύρεση των χαρακτηριστικών γιγαντοκυτταρικών αγγειιτιδικών κοκκιωμάτων στο ανώτερο αναπνευστικό ή τους πνεύμονες. Οι ασθενείς με παραρρινοκολπίτιδα και θετικά PR3-ANCA έχουν πιθανότητα 7-16% να πάσχουν από WG. Σε ασθενείς με παραρρινοκολπίτιδα, πνευμονικά οζίδια ή πνευμονικές διηθήσεις και ενεργό ίζημα ούρων με ερυθροκυτταρικούς κυλίνδρους, τα PR3 -ANCA έχουν ευαισθησία 98% για την διάγνωση της WG. 

Η παρουσία ερυθροκυτταρικών κυλίνδρων στο ίζημα των ούρων μπορεί να χρησιμεύσει στη διάγνωση της σπειραματονεφρίτιδας και, σε μερικές περιπτώσεις, καταργεί  την ανάγκη νεφρικής βιοψίας.

Τα κριτήρια αυτά έχουν προταθεί από το ACR (Leavitt RY et al, 1990) για χρήση σε κλινικές μελέτες, και όχι στην κλινική πράξη, και δεν περιλαμβάνουν τα ANCA. Οι ασθενείς με κλινικές ενδείξεις αγγειΐτιδας μικρών αγγείων με θετικά ANCA, χωρίς ενδείξεις κοκκιωματώδους φλεγμονής, θεωρούνται ότι πάσχουν από μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα (MPA).

4.1.8   ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Άλλες αγγειΐτιδες

  • Πορφύρα Henoch-Schonlein
  • Μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα
  • Σύνδρομο Churg-Strauss
  • Συστηματική αγγειΐτιδα επί εδάφους ΝΙΑ

Λοιμώξεις

  • Φυματίωση
  • Σύφιλη
  • Λοίμωξη από λεγιονέλλα
  • Μαλλεομυκητίαση
  • Βλαστομυκητίαση
  • Κοκκιδιομυκητίαση
  • Νόσος Lyme
  • Σπορο­τρίχωση

Νοσήματα με προσβολή του πνεύμονα

  • Σαρκοείδωση
  • Βηρυλλίωση
  • Σύνδρομο Loffler
  • Σύνδρομο Goodpasture
  • Λέμφωμα

Άλλα

  • Μικτή νόσος συνδετικού ιστού
  • ΣΕΛ
  • Νόσος αντι-GBM αντισωμάτων
  • Μικτή κρυοσφαιριναιμία
  • Θρόμβωση νεφρικών φλεβών με πνευμονική εμβολή

4.1.9   ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η βασική θεραπεία της ΚW είναι τα κορτικοειδή και η κυκλοφωσφαμίδη.

4.1.9.1   ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

Μεθυλπρεδνιζολόνη

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ :

  • Πνευμονική αιμορραγία
  • Σπειραματονεφρίτιδα με ημισεληνοειδείς σχηματισμούς (ιδιαίτερα >50%) στη νεφρική βιοψία

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ : 10-30 mg/kg IV qd(όχι >1 gr/24ωρο) Χ 3-5 συνεχείς ημέρες. 

Πρεδνιζόνη per os. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί μετά το πέρας της θεραπείας με ΕΦ ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης. Μόνη της είναι αναποτελεσματική γι΄αυτό και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μεμονωμένα στη θεραπεία της WG, αλλά σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη ή άλλα ανοσοκατασταλτικά

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ :

  • 1-2 mg/kg/24ωρο per os σε διηρημένες δόσεις Χ 1 μήνα (όχι >80 mg/24ωρο)
  • Μετά από 1 μήνα, 60-80 mg/24ωρο εφάπαξ Χ 1 επιπλέον μήνα πριν γίνει μετάπτωση σε qod σχήμα.
  • Ελάττωση της δόσης ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση και τις επιπλοκές 

4.1.9.2   ΚυκλοφωσφαμIδη 

Προκαλεί ύφεση της νόσου και μειώνει την συχνότητα των υποτροπών (Dhaygude A et al, 2004). Μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή σε ΕΦ ώσεις. Οι μηνιαίες ΕΦ ώσεις  προκαλούν ύφεση ισοδύναμη με την θεραπεία με per os κυκλοφωσφαμίδη και είναι λιγότερο τοξικές, αλλά συνοδεύονται από μεγαλύτερη συχνότητα υποτροπών (Guillevin L et al, 1997).

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ :

Κυκλοφωσφαμίδη per os :2 mg/kg/24ωρο per os (όχι >150 mg/δόση)

Ενδοφλέβιες ώσεις :500 mg/m2/δόση κάθε μήνα. Αύξηση σε 750 mg/m2/μήνα (όχι >1 g/m2/μήνα), ανάλογα με τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων 10-14 ημέρες μετά την δόση.

4.1.9.3   ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΕ ΑΝΘΕΚΤΙΚΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

Αζαθειοπρίνη. Μπορεί να διατηρήσει την ύφεση που έχει επιτευχθεί με την κυκλοφωσφαμίδη (Aries PM et al, 2004).

ΔΟΣΗ : 2 mg/kg/24ωρο per os/IV qd. Μπορεί να αυξηθεί έως 3 mg/kg/24ωρο.

Ακτινοβολία. Έχει χρησιμοποιηθεί σε μερικές περιπτώσεις προσβολής των αεροφόρων οδών (Eagleton LE et al, 1979; Neviani CB et al, 2002) και των αλλοιώσεων του προσώπου (Muniain MA et al, 1986)

Ινφλιξιμάμπη. Μπορεί να προκαλέσει ύφεση της νόσου (Booth A et al, 2002; Kamesh L et al, 2002; Kleinert J et al, 2004).

Ετανερσέπτη. Επιτρέπει την μείωση της δόσης των κορτικοειδών (Stone JH et al, 2001). Σύμφωνα με άλλη μελέτη, δεν μπορεί να διατηρήσει την ύφεση της νόσου (The Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial Research Group, 2005).

Αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη (ATG). Μπορεί να προκαλέσει ύφεση της νόσου, αν και 2 ασθενείς κατέληξαν κακώς λόγω πνευμονικής αιμορραγίας και λοίμωξης (Schmitt WH et al, 2004).

Αντισώματα έναντι των Τ-λεμφοκυττάρων. Η θεραπεία με τον συνδυασμό 2 εξανθρωποποιημένων μονοκλωνικών αντισωμάτων (ενός στρεφόμενου έναντι ενός αντιγόνου σε όλα τα μονοπύρηνα κύτταρα και ενός εναντίον των CD4) προκάλεσε μακροχρόνια ύφεση σε ασθενείς με διάφορους τύπους ανθεκτικής αγγειΐτιδας (Lockwood CM et al, 1996). Η θεραπεία με εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα στρεφόμενο εναντίον των Τ-λεμφοκυττάρων βελτίωσε σημαντικά 3/4 ασθενείς με σοβαρή συστηματική αγγειΐτιδα ανθεκτική στα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (Lockwood CM et al, 1993).

Αντισώματα έναντι των Β-λεμφοκυττάρων.Σ΄έναν ασθενή με ανθεκτική WG και καταστολή του μυελού από την κυκλοφωσφαμίδη, η θεραπεία με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών και 4 εβδομαδιαίες εγχύσεις ενός χειμερικού μονοκλωνικού αντι-CD20 αντισώματος (ριτουξιμάμπη 375 mg/m2) συνοδεύθηκε από εξαφάνιση των ANCA στον ορό, σταθεροποίηση της νεφρικής λειτουργίας και συνολική κλινική βελτίωση (Specks U et al, 2001).

15-δεοξυσπεργουαλίνη. Είναι ανοσοκατασταλτικό χρησιμοποιούμενο στα πειραματικά αυτοάνοσα νοσήματα και τις μεταμοσχεύσεις, όπως και στην οξεία απόρριψη του νεφρικού μοσχεύματος στους ανθρώπους. Προκαλεί ύφεση στο 70% των ασθενών με ανθεκτική WG (Birck R et al, 2003).

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ : 0.5 mg/kg/24ωρο Χ 2-3 εβδομάδες, μέχρις ότου τα WBCμειωθούν σε 3.000/ml. Διακοπή μέχρις ότου τα WBCαυξηθούν σε 4.000/ml. Το σχήμα αυτό επαναλαμβάνεται έως 6 φορές.

Ετοποσίδη. Μπορεί να προκαλέσει ύφεση της νόσου (Pedersen RS and Bistrup C, 1996; Morton SJ et al, 2000).

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΣΧΗΜΑ :

  • 1οσχήμα (Pedersen RS and Bistrup C, 1996) : 100 mg/24ωρο per os ή 400 mg/εβδ. - διακοπή 3 εβδομάδες
  • 2οσχήμα(Morton SJ et al, 2000) : 150 mg/24ωρο Χ 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες ή 50 mg/24ωρο

Ενδοφλέβιες εγχύσεις ανοσοσφαιρίνης.Μειώνουν τους τίτλους των ANCAκαι προκαλούν βελτίωση ή ύφεση της νόσου (Richter C et al, 1993; Jayne DR and Lockwood CM, 1996; Jayne DR et al, 2000; Bellisai F et al, 2004).

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ : 0.4-0.5 g/kg/24ωρο Χ 1-4 ημέρες.

Κυκλοσπορίνη.

  • Σε χαμηλές δόσεις (τροποποιημένες ώστε τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα να διατηρούνται μεταξύ 60-90 ng/mL) ελαττώνουν την συχνότητα των υποτροπών της νόσου σε ασθενείς με WG και νεφρική προσβολή (Haubitz M et al, 1998).
  • Είναι αποτελεσματική σε δόσεις έως 5 mg/kg/24ωρο, αλλά συνοδεύεται από υποτροπή όταν μειωθούν σε 1-2 mg/kg/24ωρο (Allen NB et al, 1993). Κατ΄ άλλους, έχει αμφιλεγόμενο αποτέλεσμα στη WG σαν θεραπεία συντήρησης, γι΄ αυτό και δεν συνιστάται (Kamesh L et al, 2002). 

Λεφλουνομίδη. Σύμφωνα με πιλοτική μελέτη, διατηρεί την ύφεση σε ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και πρεδνιζολόνη (Metzler C et al, 2004).

Μεθοτρεξάτη.

  • Σε χαμηλές εβδομαδιαίες δόσεις και σε συνδυασμό με μικρές δόσεις κορτικοειδών, προκαλεί ύφεση σε ασθενείς με μη απειλητική για την ζωή WG (Hoffman GS et al, 1992; Sneller MC et al, 1995; de Groot K et al, 1998; Stone JH et al, 1999).
  • Σε συνδυασμό με κορτικοειδή, βελτιώνει ή σταθεροποιεί την νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ενεργό σπειραματονεφρίτιδα (Langford CA et al, 1997), αντενδείκνυται όμως σε ασθενείς με κρεατινίνη ορού >2.0 mg/dL (177 µmol/L), λόγω της νεφροτοξικότητάς της.

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ : Αρχική δόση 0.3 mg/kg (όχι >15 mg) 1 φορά την εβδομάδα, αυξανόμενη κατά 2.5 mg την εβδομάδα έως την μέγιστη δόση 20-25 mg/εβδομάδα.

Μυκοφαινολική μοφετίλη. Διατηρεί την ύφεση της νόσου που έχει επιτευχθεί με την κυκλοφωσφαμίδη (Nowack R et al, 1999b; Langford CA et al, 2004).

ΔΟΣΗ :

  • Ενήλικες : 2 gr/24ωρο.
  • Παιδιά με μεταμόσχευση νεφρού : 600 mg/m2/δόση per os bid (όχι >2 gr/24ωρο).

Πλασμαφαίρεση. Ο ρόλος της στη θεραπεία της WG δεν έχει προσδιορισθεί, πιθα-νώς όμως ενδείκνυται σε ασθενείς με άμεσα απειλητική για την ζωή νόσο, ιδιαίτερα σοβαρή σπειραματονεφρίτιδα. Σύμφωνα με μικρές ελεγχόμενες μελέτες, είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με προχωρημένη ολιγουρική νεφρική ανεπάρκεια (Jayne DR, 2002).

Τακρόλιμους. Βελτιώνει τις δερματικές αλλοιώσεις (Wenzel J et al, 2004)

Τριμεθοπρίμη - σουλφαμεθοξαζόλη. Η αποτελεσματικότητά της στη θεραπεία της WG είναι αμφιλεγόμενη. Προκαλεί ύφεση της νόσου (Israel HL, 1988; Valeriano-Marcet J and Spiera H, 1991) και μειώνει την συχνότητα των υποτροπών σε ασθενείς με WG που είναι σε ύφεση (Stegeman CA et al, 1996). Κατ΄ άλλους, προκαλεί μακροχρόνια ύφεση σε >50% των ασθενών στην αρχική φάση της WG, αλλά μόνη της ή σε συνδυασμό με μικρές δόσεις πρεδνιζόνης δεν διατηρεί την ύφεση σε ασθενείς με γενικευμένη WG (Reinhold-Keller E et al, 1996).

ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ  :

  • Παιδιά ηλικίας <2 μηνών: Αντενδείκνυται.
  • Παιδιά ηλικίας >2 μηνών: 5 mg/kg/24ωρο per os σε διηρημένες δόσεις, με βάση το συστατικό της τριμεθοπρίμης (όχι >320 mg/24ωρο)

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ :

  • Η τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη συνιστάται για προφύλαξη από την πνευμονία από Pneumocystis carinii σε ασθενείς θεραπευόμενους με κορτικοειδή και κυτταροτοξικούς παράγοντες που μπορεί να προκαλέσουν παρατεταμένη λεμφοπενία.
  • Η τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόληδεν πρέπει να χρησιμοποιείται σαν μονοθεραπεία σε ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα ή άλλες εκδηλώσεις της WG απειλητικές για την λειτουργία μειζόνων οργάνων
  • Η συγχορήγηση της τριμεθοπρίμης/σουλφαμεθοξαζόλης με μεθοτρεξάτη πρέπει να αποφεύγεται, γιατί μπορεί να οδηγήσει σε παγκυτταροπενία

Μεταμόσχευση νεφρού. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, η μεταμόσχευση νεφρού έχει γενικά επιτυχία όταν οι λήπτες είναι σε σταθερή ύφεση στο χρόνο της χειρουργικής επέμβασης (Fauci AS and Wolff SM, 1973; Fauci AS et al, 1976; Steinman TI et al, 1980; Fauci AS et al, 1983; Hoffman GS et al, 1992).

Τόσο οι νεφρικές, όσο και οι εξωνεφρικές, εκδηλώσεις της WG υποχωρούν μετά την μεταμόσχευση. Σε μερικές περιπτώσεις η WGυποτροπιάζει στον μεταμοσχευμένο νεφρό (Steinman TI et al, 1980; Hoffman GS et al, 1992). Ακόμα, ο μεταμοσχευμένος ουρητήρας μπορεί επίσης να προσβληθεί από την κοκκιωμάτωση, οδηγώντας σε στένωση του ουρητήρα και αποφρακτική ουροπάθεια.

4.1.9.4   ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗΣ WEGENER

Η θεραπεία της κοκκιωμάτωσης Wegener εξαρτάται από την βαρύτητα της νόσου και  μπορεί να διακριθεί σε 2 φάσεις (ΠΙΝΑΚΑΣ 132).

Ο συνδυασμός κυκλοφωσφαμίδης per os σε δόση 1.5-2 mg/kg/24ωρο με κορτικοειδή (πρεδνιζόνη) είναι η αρχική θεραπεία στους περισσότερους ασθενείς. Η θεραπεία αυτή ενδείκνυται ιδιαίτερα σε ασθενείς με εκδηλώσεις απειλητικές για την ζωή, όπως κρεατινίνη ορού >2.0 mg /dL (177 µmol/L), πνευμονική προσβολή, η οποία οδηγεί σε υποξαιμία, προσβολή του ΚΝΣ ή/και διάτρηση/έμφρακτο του εντέρου.

Σε ασθενείς με ηπιότερη νόσο μπορεί να χρησιμοποιηθεί μεθοτρεξάτη σε συνδυασμό με κορτικοειδή (Hoffman GS et al, 1992; Sneller MC et al, 1995). Η πρεδνιζόνη χορηγείται επίσης per os σε δόση 1 mg/kg/24ωρο για να κατασταλεί η οξεία φλεγμονή μέχρις ότου δράσει η κυκλοφωσφαμίδη (δηλ. μετά από 7-14 ημέρες).

Στους ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζονται με κεραυνοβόλο νεφρική ή αναπνευστική προσβολή, αντί της πρεδνιζόνης per os, μπορεί να γίνει θεραπεία με ενδοφλέβιες εγχύσεις μεθυλπρεδνιζολόνης  250-1.000 mg Χ 3 ημέρες και κυκλοφωσφαμίδη per os σε μεγαλύτερες δόσεις (3-4 mg/kg/24ωρο) επί μερικές ημέρες, εφ΄όσον τα λευκά αιμοσφαίρια είναι >3.000/ mm3και ο απόλυτος αριθμός των ουδετεροφίλων υπερβαίνει τα 1.500/mm3.

Η πρεδνιζόνη συνεχίζεται στη δόση αυτή επί έναν τουλάχιστον μήνα. Εάν, μετά από το διάστημα αυτό, προκύψει σημαντική βελτίωση, μειώνεται βαθμιαία κατά 5-10 mg/εβδ. μέχρι 60 mg ημερησίως. Στη συνέχεια, μειώνεται κατά 2-5-5 mg κάθε εβδ., μέχρις ότου διακοπεί. Μερικοί κλινικοί γιατροί δεν διακόπτουν οριστικά την πρεδνιζόνη, αλλά την χορηγούν σε δόση συντήρησης (10-15 mg κάθε 2η ημέρα).

Με το θεραπευτικό αυτό σχήμα επιτυγχάνεται ύφεση της νόσου μέσα σε 6 μήνες. Μετά την ύφεση της νόσου, η κυκλοφωσφαμίδη διακόπτεται και αντικαθίσταται είτε από μεθοτρεξάτη (εάν η κρεατινίνη του ορού είναι 2.0 mg/dL (177 µmol/L), είτε από αζαθειοπρίνη (Langford CA, 2003; Langford CA et al, 2003; Jayne D et al, 2003).

ΠΙΝΑΚΑΣ 132

ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΣΧΗΜΑ ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗΣ WEGENER

ΦΑΣΗ

ΦΑΡΜΑΚΟ

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΣΧΗΜΑ

Θεραπεία ύφεσης

Πρεδνιζόνη

1-2 mg/kg/24ωρο per os σε 2-3 διηρημένες δόσεις (μέγιστη δόση 80 mg/24ωρο)

Μεθυλπρεδνιζολόνη

30 mg/kg/24ωρο (μέγιστη δόση 1 gr)Χ1-3 ημέρες IV (σε βαρέως πάσχοντες)

Κυκλοφωσφαμίδη

Συνήθης δόση: 2 mg/kg/24ωρο per os

Βαρέως πάσχοντες: Eως 4 mg/kg/24ωρο per os X3 ημέρες, ακολουθούμενη από IV ώσεις 0.75 g/m2/μήνα

Θεραπεία συντήρησης

Πρεδνιζόνη

Μετά από 4 εβδομάδες, προοδευτική μείωση της δόσης, όσο η κατάσταση του ασθενούς είναι σταθερή

+

Κυκλοφωσφαμίδη

2 mg/kg/24ωρο per os (μείωση εφ΄όσον η νόσος είναι υπό έλεγχο μετά από 1 χρόνο

ή

Μεθοτρεξάτη

0.3-1 mg/kg SC εφάπαξ εβδομαδιαίως (μέγιστη δόση 30-40 mg)

ή

Αζαθειοπρίνη

2 mg/kg/24ωρο

Η αζαθειοπρίνη συνήθως χορηγείται σε δόση 2 mg/kg/24ωρο, η οποία μπορεί να μειωθεί σε 1.5 mg/kg/24ωρο σε ένα χρόνο από την έναρξη της θεραπείας ύφεσης.

Η μεθοτρεξάτη χορηγείται σε δόση 0.3 mg/kg (όχι> 15 mg) μία φορά την εβδομάδα, αυξανόμενη κατά 2.5 mg/εβδομάδα, μέχρι την μέγιστη δόση 20-25 mg/εβδ. Η θεραπεία συντήρησης συνεχίζεται επί 12-24 μήνες μετά την σταθεροποίηση της ύφεσης.

4.1.9.5   ΥΠΟΤΡΟΠΕΣ

H νόσος υποτροπιάζει στο 50% των ασθενών στη διάρκεια των 12-18 μηνών, συνήθως μετά την μείωση ή διακοπή των κορτικοειδών ή των κυτταροτοξικών παραγόντων (Langford CA et al, 2003). Υποτροπές της νόσου που χρειάζονται επανάληψη της θεραπείας παρατηρούνται στο 50% των παιδιών με WG (Rottem M et al, 1993). Οι υποτροπές μπορεί να αφορούν (ή και όχι) το ίδιο όργανο που είχε αρχικά προσβληθεί. Αυξημένο κίνδυνο υποτροπών έχουν οι ασθενείς που έχουν θεραπευθεί ή θεραπεύονται μόνο με κορτικοειδή, διακόπτουν με ταχύ ρυθμό την αγωγή, έχουν επιπροστεθείσες λοιμώξεις και πιθανώς αυξανόμενους τίτλους ANCA.

Η αύξηση των τίτλων των c-ANCAστη διάρκεια της ύφεσης της νόσου μπορεί να προλέγει μελλοντική υποτροπή και δικαιολογεί επανέναρξη της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας (Tervaert JW et al, 1990). Επίμονα υψηλοί ή προοδευτικά αυξανόμενοι τίτλοι συνδέονται συχνά με υποτροπές της νόσου. Πάντως, η χρονική εμφάνιση της υποτροπής δεν μπορεί να προσδιορισθεί μόνο με βάση τους τίτλους των ANCA.

Το ≥1/3 των ασθενών με αυξανόμενους ή επίμονα υψηλούς τίτλους ANCAμπορεί να μην υποτροπιάσει στη διάρκεια 1 ή περισσότερων ετών παρακολούθησης (Kerr GS et al, 1993).

4.1.9.6   ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

  • Λόγω του μεγάλου κινδύνου φαρμακευτικής τοξικότητας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η ανοσοκατασταλτική αγωγή πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή.
  • Επειδή οι δράσεις των κυτταροτοξικών παραγόντων στα πρόδρομα κύτταρα του μυελού είναι αθροιστικές και υπάρχει σοβαρός κίνδυνος προοδευτικής νεφρικής προσβολής, οι εργαστηριακές παράμετροι πρέπει να ελέγχονται τουλάχιστον 1 φορά τον μήνα.
  • Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά ώστε να διαγνωσθούν έγκαιρα τα πρώτα σημεία και συμπτώματα υποτροπής και να αντιμετωπισθούν κατάλληλα
  • Η ιδανική διάρκεια της θεραπείας είναι άγνωστη και πιθανώς ποικίλλει από άτομο σε άτομο.

4.1.10   ΕΚΒΑΣΗ

Θνητότητα. Η νοσηρότητα και θνητότητα της WG είναι αποτέλεσμα συνδυασμού της μη αναστρέψιμης οργανικής δυσλειτουργίας της οφειλόμενης στις φλεγμονώδεις αλλοιώσεις, των συνεπειών της μακροχρόνιας ή/και επιθετικής ανοσοκατασταλτικής αγωγής και της φυσικής ιστορίας της νόσου.

Πριν από την σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση, η μέση διάρκεια επιβίωσης των ενηλίκων με WG ήταν 5 μήνες. Η μακροπρόθεσμη επιβίωση των ασθενών με WG βελτιώθηκε θεαματικά με την προσθήκη της κυκλοφωσφαμίδης στη θεραπεία.

Οι ασθενείς που δεν θεραπεύονται καταλήγουν κακώς σε ποσοστό 82% μέσα στο 1ο έτος και το 90%, στο 2ο έτος της νόσου. Αντίθετα, η θνητότητα σε ασθενείς θεραπευόμενους με κυκλοφωσφαμίδη έχει μειωθεί σε 20-28% και 35%, μετά από 5 και 10 χρόνια, αντίστοιχα (Hoffman GS et al, 1992; Matteson EL et al, 1996; Gayraud M et al, 2001; Slot MC and Tervaert JW, 2003; Booth AD et al, 2003).

Άλλοι αναφέρουν ακόμα μεγαλύτερη συχνότητα επιβίωσης (80 και 88% μετά από 8 (Hoffman GS et al, 1992) και 12 (Reinhold-Keller E et al, 2000b) χρόνια, αντίστοιχα. Πάντως, έως το τέλος του 1988, 22 παιδιά ηλικίας <15 ετών πέθαναν από WG στις ΗΠΑ (Cotch MF et al, 1996).

Τα κύρια αίτια θανάτου των ασθενών με WG είναι επιπλοκές της υποκείμενης νόσου (νεφρική και πνευμονική ανεπάρκεια και, λιγότερο συχνά, καρδιακή ανεπάρκεια και έμφραγμα του μυοκαρδίου) και της θεραπείας (λοιμώξεις και κακοήθη νοσήματα).

Μεγαλύτερη θνητότητα έχουν οι ασθενείς που παρουσιάζονται με σοβαρή οργανική ανεπάρκεια, π.χ. διάχυτη πνευμονική αιμορραγία που απαιτεί μηχανική υποστήριξη, και οι ηλικιωμένοι (Slot MC et al, 2003). Άλλα αίτια θανάτου είναι σοβαρή πνευμονική προσβολή και πνευμονική καρδία, σηψαιμία (Rottem M et al, 1993) και εγκεφαλική αγγειΐτιδα (Ulinski T et al, 2005).

Επιπλοκές της νόσου. Το 35% των ασθενών με WG αναπτύσσει χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και το 25%, μία τουλάχιστον σοβαρή λοίμωξη στη διάρκεια της νόσου (Rottem M et al, 1993).

Προοδευτική νεφρική ανεπάρκεια είναι συχνή σε ασθενείς με WG. Νεφρική προσβολή τελικού σταδίου αναπτύσσει περίπου το 20-25% των ασθενών με WG (Aasarod K et al, 2000; Aasarod K et al, 2002). Σε αναδρομική μελέτη 108 ασθενών, η 2ετής και 5ετής νεφρική επιβίωση ήταν 86% και 75%, αντίστοιχα (Aasarod K et al, 2000).

Σχετικά πτωχή νεφρική πρόγνωση έχουν οι ασθενείς με σοβαρότερη νεφρική προσβολή στην έναρξη της νόσου και διάμεση ίνωση και σπειραματοσκλήρυνση στην αρχική νεφρική βιοψία (Hauer HA et al, 2002). Πάντως, νεφρική ανεπάρκεια αρκετά σοβαρή ώστε να χρειασθεί διύλιση στη διάρκεια της οξείας φάσης της νόσου δεν αποκλείει καλή αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία. Στο 55-90% των ασθενών αυτών η νεφρική λειτουργία βελτιώνεται σε βαθμό ικανό να αποφευχθεί η διύλιση (Andrassy K et al, 1991; Nachman PH et al, 1996; Mekhail TM and Hoffman GS, 2000).

Η ετεροζυγωτία για την ανεπάρκεια της α-1-αντιθρυψίνης συνδέεται με χειρότερη πρόγνωση σε ασθενείς με c-ANCA θετική WG (Esnault VL et al, 1993).

Η υποεπιγλωττιδική στένωση είναι 4 φορές και η παραμόρφωση της ρινός, 2 φορές συχνότερη στα παιδιά, συγκριτικά με τους ενήλικες.

Επιπλοκές της θεραπείας :

  • Τοξικότητα από τα κορτικοειδή
  • Προοδευτική οργανική ανεπάρκεια
  • Κυστίτιδα και στείρωση (στο 22% των ασθενών) (Rottem M et al, 1993).
  • Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθων νοσημάτων (καρκίνος ουροδόχου κύστης, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λεμφώματα) οφειλόμενων στη μακροχρόνια θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη.
  • Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του δέρματος, λόγω της μακροχρόνιας ανοσοκαταστολής. Η συχνότητα ανάπτυξης δερματικού καρκινώματος εκ πλακώδους επιθηλίου είναι 7πλάσια περίπου σε ασθενείς με WG, συγκριτικά με άτομα χωρίς WG (Knight A et al, 2002). Ο κίνδυνος καρκίνου του δέρματος σχετίζεται με την θεραπεία με αζαθειοπρίνη και με την χρήση των κορτικοειδών >4 χρόνια (Westman KW et al, 1998).


Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες