Κετοπροφαίνη
Η κετοπροφαίνη είναι ένα αποτελεσματικό μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο, με ισχυρή αναλγητική δράση. Έχει χρησιμοποιηθεί από πολλών ετών στη θεραπεία των ρευματικών και άλλων νοσημάτων και η ασφάλειά της έχει διακριβωθεί μετά από μακροχρόνια κλινική χρήση, γι΄αυτό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν ΜΣΑΦ πρώτης εκλογής. Έχει το πλεονέκτημα ότι μπορεί να χορηγηθεί σε μία δόση ημερησίως, ενδομυϊκά ή per os. Οι ανεπιθύμητες ενέργειές της είναι τυπικές των περισσότερων ΜΣΑΦ και προέρχονται κυρίως από το γαστρεντερικό.
Περιγραφή : Η κετοπροφαίνη είναι υπόλευκη έως λευκή, άοσμη, μη υγροσκοπική, λεπτή έως κοκκώδης, σκόνη. Έχει μοριακό βάρος 254.29, σημείο τήξης 95° C και pKa 5.94 σε μεθανόλη/ ύδωρ (3/1) και συντελεστή μερισμού οκτανόλης/ύδωρ 0.97 (buffer pH 7.4). Είναι ευδιάλυτη στην αιθανόλη, το χλωροφόρμιο, την ακετόνη και τον αιθέρα και διαλυτή στο βενζένιο και σε ισχυρά αλκάλεα, αλλά πρακτικά αδιάλυτη σε ύδωρ θερμοκρασίας 20° C..
16.3.41 ΧΗΜΕΙΑ
Κετοπροφαίνη (Ketoprofen)
- Χημικό όνομα : (R,S)-2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid
- Μοριακός τύπος : C16Η14Ο3
ΕΙΚΟΝΑ 36 : Συντακτικός τύπος κετοπροφαίνης
16.3.4.2 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ
Η κετοπροφαίνη είναι μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο με αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες. Οι αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητές της έχουν δειχθεί σε ζωικά και in vitro πειραματικά συστήματα. Σε μοντέλα φλεγμονής, έχει ανασταλτικές ιδιότητες στη σύνθεση των προσταγλανδινών και των λευκοτριενών, δραστηριότητα αντιβραδυκινίνης και σταθεροποιεί τα λυσοσώματα των μεμβρανών. Πάντως, ο μηχανισμός δράσης της, όπως των άλλων ΜΣΑΦ, δεν είναι πλήρως γνωστός.
Αντιφλεγμονώδης δράση :
Η αντιφλεγμονώδης δράση της κετοπροφαίνης είναι μεγαλύτερη της ασπιρίνης. Σε πειραματόζωα, είναι μικρότερη της ινδομεθακίνης και της φαινυλοβουταζόνης (Julou L et al, 1976).
- Αναστέλλει την δραστηριότητα της κυκλοξυγενάσης, μειώνοντας την παραγωγή των PGEF2α και PGE2 στους ιστούς. Στα πειραματόζωα, έχει την ίδια δυνητικότητα και δράση με την ινδομεθακίνη στην αναστολή της κυκλοξυγενάσης
- Αναστέλλει ασθενώς την σύνθεση των παραγώγων της 5-λιποξυγενάσης
- Αναστέλλει την απελευθέρωση των παραγώγων της 5-λιποξυγενάσης σε πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια κουνελιών και σε ανθρώπινους πνευμονικούς ιστούς
- Αναστέλλει την απελευθέρωση της βραδυκινίνης, 10 φορές περισσότερο από την ινδομεθακίνη
- Αναστέλλει την απελευθέρωση λυσοσωμικών ενζύμων (όπως η β-γλυκουρονιδάση) από τα ουδετερόφιλα σταθεροποιώντας τις μεμβράνες των λυσοσωμάτων
- Αναστέλλει τον βρογχόσπασμο τον προκαλούμενο από βραδυκινίνη, σε ινδόχοιρους (Julou L et al, 1976).
- Αναστέλλει την μετανάστευση των λευκών αιμοσφαιρίων, λιγότερο από την ναπροξένη.
- Αναστέλλει το οίδημα των ποδών σε αρουραίους, καταστέλλει την διαπερατότητα των τριχοειδών, μειώνει την παραγωγή IL-8 και αυξάνει την δραστηριότητα του υπεροξειδίου της δισμουτάσης σε φλεγμονώδεις καταστάσεις προκαλούμενες από οξεικό οξύ (Wang LM et al, 1997)
- Αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών στη μήτρα, καθυστερώντας έτσι την έναρξη του τοκετού.
Αναλγητική δράση : Οι κάψουλες της κετοπροφαίνης, ανάλογα με τις συγκεντρώσεις τους, μπορεί να ελαττώσουν τον πόνο των στοματικών χειρουργικών επεμβάσεων. Η αναλγητική δράση μπορεί να εμφανισθεί εντός 30΄μετά την χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης κετοπροφαίνης per os σε ασθενείς με μετεγχειρητικό πόνο και δυσμηνόρροια. Η ανακούφιση από τον πόνο συνήθως διαρκεί έως 6 ώρες.
Δράση στα αιμοπετάλια :
- Αναστέλλει την κυκλοξυγενάση των αιμοπεταλίων, μειώνοντας έτσι την παραγωγή της θρομβοξάνης Α2. Χορηγούμενη σε εφάπαξ ενδοφλέβιες δόσεις, αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων την προκαλούμενη από κολλαγόνο, επινεφρίνη και ADP. Μετά από μίαν εβδομάδα, η συγκόλληση των αιμοπεταλίων επιστρέφει στο φυσιολογικό 36 ώρες μετά την τελευταία δόση. Σε δόση 75 ή 150 mg/24ωρο, καταστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και την σύνθεση της θρομβοξάνης των αιμοπεταλίων περισσότερο από την ιμπουπροφαίνη (600-1200 mg/24ωρο) (Stichtenoth DO et al, 1996). Η καταστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων από την κετοπροφαίνη μπορεί να συμβαδίζει με τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα.
- Παρατείνει τον χρόνο ροής, λόγω της δράσης της στη λειτουργία των αιμοπεταλίων.
- Δεν έχει σημαντική δράση στην δραστηριότητα της προθρομβίνης ή στον χρόνο μερικής θρομβοπλαστίνης, αν και παρατείνει τον χρόνο προθρομβίνης στο 0.3% των ασθενών.
16.3.4.3 ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ
Μεταλλαξιογόνος/τερατογόνος/καρκινογόνος δράση : H κετοπροφαίνη, χορηγούμενη per os σε δόσεις έως 32 mg/kg/24ωρο (96 mg/ m2/24ωρο) (ισοδύναμες με 0.5 φορές την μέγιστη ανθρώπινη ημερήσια δόση με βάση την επιφάνεια του σώματος), δεν έχει καρκινογόνο δράση, σε ποντικούς.
Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση της κετοπροφαίνης σε άτομα βάρους 60 kg και 1.6 m2 επιφάνειας σώματος είναι 300 mg/24ωρο (5 mg/kg/24ωρο ή 185 mg/m2/24ωρο). Παρόμοια, σε αρουραίους, σε δόσεις έως 6.0 mg/kg/24ωρο (36 mg/m2/24ωρο) ή 12.5 mg/kg/24ωρο (75 mg/m2/24ωρο), η κετοπροφαίνη δεν έχει ογκογόνο δράση, αλλά μειώνει την διάρκεια της επιβίωσης.
Η κετοπροφαίνη δεν έχει μεταλλαξιογόνο δράση, σύμφωνα με την δοκιμασία Ames. Σε άρρενες αρουραίους, χορηγούμενη σε δόσεις έως 9 mg/kg/24ωρο ή 54 mg/m2/24ωρο, δεν επηρεάζει την αναπαραγωγή ή την γονιμότητα. Σε θήλεις αρουραίους, χορηγούμενη σε δόσεις 6 mg/kg/24ωρο (0.2 φορές την μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση, δηλ. 185 mg/m2/24ω-ρο) ή 9 mg/kg/24ωρο (36 ή 54 mg/m2/24ωρο, αντίστοιχα), μειώνει τον αριθμό των εμφυτευμένων περιοχών.
Σε κουνέλια, σε δόση 12 mg/24ωρο, είναι ελαφρώς εμβρυοτοξική, ενώ, σε σκύλους, μπορεί να επηρεάσει την σπερματογένεση, πιθανώς με αναστρέψιμο τρόπο. Σε μεγάλες δόσεις, προκαλεί διαταραχή ή αναστολή της σπερματογένεσης σε αρουραίους και σκύλους και μείωση του βάρους των όρχεων, σε σκύλους και μπαμπουίνους.
Δράση στο γαστρεντερικό (γαστροτοξικότητα) : Η κετοπροφαίνη, ιδιαίτερα σε μεγάλες δόσεις, μπορεί να προκαλέσει έλκος του γαστρεντερικού βλεννογόνου, σε σκύλους.
Στον άνθρωπο, είναι εξίσου γαστροτοξική με 200 mg φλουρμπιπροφαίνης ημερησίως (Jerussi TP et al, 1998) και περισσότερο από την ακεταμινοφαίνη (Lanza FL et al, 1998) και την ινδομεθακίνη (Collins AJ et al, 1988). Προκαλεί μικρότερη απώλεια αίματος από τα κόπρανα από την ασπιρίνη (Arsenault A and Lussier A, 1976) και παρόμοια με την ναπροξένη (Magnusson B et al, 1977). Η γαστροτοξικότητά της οφείλεται εν μέρει σε άμεσο ερεθισμό της γαστρικής βλέννης και εν μέρει σε αναστολή της σύνθεσης των κυτταροπροστατευτικών προσταγλανδινών.
Δράση στους νεφρούς (νεφροτοξικότητα) : H κετοπροφαίνη, σε μεγάλες δόσεις, μπορεί να προκαλέσει αλλοιώσεις των νεφρικών σωληναρίων σε αρουραίους και πυελονεφρικές αλλοιώσεις σε σκύλους, αλλ’ όχι σε μπαμπουίνους.
Η νεφρική λειτουργία δεν επηρεάζεται από την κετοπροφαίνη σε φυσιολογικά άτομα, αλλά, όπως και με άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να επιδεινωθεί σε πάσχοντες από υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη και κίρρωση του ήπατος.
16.3.4.4 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ
Η per os χορηγούμενη κετοπροφαίνη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως από το γαστρεντερικό και φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από 30΄-2 ώρες. Oι κάψουλες βραδείας αποδέσμευσης της κετοπροφαίνης απορροφώνται εξίσου καλά, αν και η αύξηση των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα παρατηρείται αργότερα (μετά από 2-3 ώρες). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα συνήθως επιτυγχάνονται 6-7 ώρες μετά την χορήγησή της κετοπροφαίνης.
Τα αντιόξινα (υδροξείδιο του μαγνησίου και αλουμινίου) δεν επηρεάζουν την απορρόφηση των καψουλών της κετοπροφαίνης. Τα πλούσια σε λιπαρά γεύματα καθυστερούν κατά 2 περίπου ώρες το χρονικό διάστημα επίτευξης του Cmax, αλλά δεν επηρεάζουν την ολική βιοδιαθεσιμότητα ή τον Cmax των καψουλών παρατεταμένης δράσης.
Οι τροφές δεν μεταβάλλουν την ολική βιοδιαθεσιμότητα, αν και επιβραδύνουν την απορρόφηση, της κετοπροφαίνης. Ακόμα, μειώνουν τον Cmax των καψουλών της κετοπροφαίνης περίπου κατά 50% και αυξάνουν τον Tmax από 1.2 ώρες νήστεος (εύρος 0.5-3 ώρες) σε 2 ώρες, μετά φαγητόν (εύρος 0.75-3 ώρες). Οι διακυμάνσεις των αιχμών στο πλάσμα μπορεί επίσης να επηρεάζονται από κιρκαδικές μεταβολές στη διαδικασία της απορρόφησης. Η ποσότητα του αναλλοίωτου φαρμάκου που αποβάλλεται από τα ούρα εντός 48 ωρών μετά από την χορήγηση απλών και πολλαπλών δόσεων κετοπροφαίνης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής (Caile G et al, 1989).
Η βιοδιαθεσιμότητα της per os χορηγούμενης κετοπροφαίνης είναι ισοδύναμη της ενδομυϊκής, ενώ των υπόθετων από το ορθό ανέρχεται σε 83%, συγκριτικά με τις κάψουλες (Ishizaki T et al, 1980). Οι βραδείας αποδέσμευσης μορφές μπορεί να προκαλούν λιγότερες τοπικές γαστρεντερικές επιπλοκές. Με την μορφή αυτή, οι μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου ελαττώνονται και ο Tmax παρατείνεται, η βιοδιαθεσιμότητα όμως είναι ισοδύναμη με των κοινών δισκίων.
Οι κάψουλες της κετοπροφαίνης απελευθερώνουν το φάρμακο στον στόμαχο, ενώ τα σφαιρίδια που εμπεριέχονται στις κάψουλες βραδείας αποδέσμευσης δεν διαλύονται στο χαμηλό γαστρικό pH, αλλά απελευθερώνονται με ελεγχόμενο ρυθμό στο αλκαλικό περιβάλλον του λεπτού εντέρου. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα και των δύο αυτών per os σκευασμάτων στον άνθρωπο προσεγγίζει το 90% της ενδοφλέβια χορηγούμενης κετοπροφαίνης. Σε εφάπαξ δόσεις 75 mg έως 200 mg, η AUC της κετοπροφαίνης εξαρτάται από την δόση της.
Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της κετοπροφαίνης συνήθως επιτυγχάνονται εντός 24 ωρών από της έναρξης της θεραπείας με κοινές κάψουλες ή κάψουλες βραδείας αποδέσμευσης. Σε υγιείς εθελοντές, τα ελάχιστα επίπεδα του φαρμάκου 24 ώρες μετά την χορήγηση καψουλών κετοπροφαίνης βραδείας αποδέσμευσης ανέρχονται σε 0.4 mg/l, συγκριτικά με 0.07 mg/ml 24 ώρες μετά την χορήγηση καψουλών κετοπροφαίνης 50 mg/6ωρο ή 0.13 mg/l, μετά από την χορήγηση καψουλών κετοπροφαίνης 75 mg/8ωρο επί 12 ώρες. Επομένως, μετά από την χορήγηση πολλαπλών δόσεων, η κετοπροφαίνη αθροίζεται σε πολύ μικρό βαθμό.
Ο t(1/2) της απλής κετοπροφαίνης στο πλάσμα ανέρχεται σε 1-3 ώρες και των βραδείας αποδέσμευσης σκευασμάτων (Oruvail), σε 5-12 ώρες.
Η φαρμακοκινητική της κετοπροφαίνης στα παιδιά είναι παρόμοια με τους ενήλικες. Στα παιδιά, μετά την ενδοφλέβια έγχυση 1 mg/kg, ακολουθούμενη από 24ωρη έγχυση 4 mg/kg, κετοπροφαίνης, οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα ανέρχονται σε 2.0 μg/mL (εύρος 1.3-2.7 μg/mL), η κάθαρση, 0.09 L x h(-1) x kg(-1) (εύρος 0.06-0.13 L x h(-1) x kg(-1), ο όγκος κατανομής, 0.16 L/kg (εύρος 0.12-0.21 l/kg) και ο τελικός t(1/2) του φαρμάκου, 1.3 ώρες (εύρος 0.8-1.7 ώρες).
Σε ηλικιωμένους ασθενείς, ο t(1/2) της κετοπροφαίνης στο πλάσμα ανέρχεται σε 2.7 ώρες, ενώ σε νεότερα, υγιή άτομα, 1.8 ώρες. Παρά τις μεγάλες δοσοεξαρτώμενες διαφορές (22-50%) της απομάκρυνσης της κετοπροφαίνης από το πλάσμα σε ηλικιωμένα και σε νεότερα άτομα, η συχνότητα των παρενεργειών δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Στους ηλικιωμένους, η σύνδεση με τα γλυκουρονίδια και η νεφρική αποβολή της κετοπροφαίνης καθυστερούν σημαντικά.
Στους ηλικιωμένους, η κετοπροφαίνη, χορηγούμενη per os σε δόση 150 mg, συνοδεύεται από αύξηση της AUC, μείωση της ολικής κάθαρσης στο πλάσμα και ελάττωση της αποβολής των γλυκουρονιδίων της κετοπροφαίνης σε διάστημα 24 ωρών, ένδειξη ότι μεταβολίζεται βραδύτερα (Advenier C et al, 1983).
Η κετοπροφαίνη συνδέεται στερεοεκλεκτικά με τις λευκωματίνες του πλάσματος σε ποσοστό 95%,. Σε καταστάσεις συνδεόμενες με υπολευκωματιναιμία, οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης κετοπροφαίνης μπορεί να αυξηθούν.
H κετοπροφαίνη διέρχεται ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και 15΄μετά την χορήγησή της ανιχνεύεται στο ΕΝΥ (Netter P et al, 1985b).
Στο αρθρικό υγρό, συγκεντρώνεται σε υψηλά επίπεδα, όπου και παραμένει για μακρό χρονικό διάστημα. Μετά από μίαν εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση 100 mg κετοπροφαίνης, η AUC της ολικής κετοπροφαίνης αυξάνεται περισσότερο στον ορό παρά στο αρθρικό υγρό, ενώ του ελεύθερου τμήματος στον ορό ισοδυναμεί με του αρθρικού υγρού. Το ποσοστό της ελεύθερης κετοπροφαίνης δεν διαφέρει σημαντικά μεταξύ ορού και αρθρικού υγρού (Netter P et al, 1987).
Οι συγκεντρώσεις της κετοπροφαίνης στην αρθρική μεμβράνη και τα περιαρθρικά οστά δεν υπερβαίνουν το 1/3 των συγκεντρώσεών της στο αρθρικό υγρό. Στο αρθρικό υγρό, 3-6 ώρες μετά την χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης, προσεγγίζουν τα 0.7 μg/ml και γενικά αυξομειώνονται λιγότερο απ’ ό, τι στο πλάσμα. Σε ασθενείς με ΡΑ, η κετοπροφαίνη, όπως και η δικλοφενάκη, προκαλεί μακροχρόνια, σταθερή ελάττωση των επιπέδων της PGE2 στο αρθρικό υγρό, η οποία επιμένει 7 ημέρες μετά την διακοπή του φαρμάκου.
Η κάθαρση της κετοπροφαίνης στο πλάσμα, μετά από ενδοφλέβια χορήγησή της, ανέρχεται περίπου σε 0.08 l/kg/h με φαινόμενο όγκο κατανομής 0.1 l/kg. Ο t(1/2) της αποβολής της κετοπροφαίνης ανέρχεται σε 2.05 ± 0.58 ώρες, 2-4 ώρες μετά από την χορήγηση απλών καψουλών, και 5.4 ± 2.2 ώρες, καψουλών βραδείας αποδέσμευσης.
Μετά από την εφάπαξ χορήγηση 200 mg κετοπροφαίνης βραδείας αποδέσμευσης, τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα μειώνονται βραδέως (κατά μέσον όρο 0.4 mg/l μετά από 24 ώρες). Σε διάστημα 24 ωρών, περίπου 80% της χορηγηθείσας δόσης της κετοπροφαίνης αποβάλλεται από τα ούρα, κυρίως σαν γλυκουρονιδικός μεταβολίτης. Η κετοπροφαίνη συμμετέχει πιθανώς στον εντεροηπατικό κύκλο.
Στους ηλικιωμένους (ηλικίας 73, κατά μέσον όρο, ετών) η κάθαρση της κετοπροφαίνης στο πλάσμα και τους νεφρούς μειώνεται, συγκριτικά με τους νεότερους (μέσης ηλικίας 27 ετών), γι΄αυτό και οι μέγιστες συγκεντρώσεις και η AUC και, επομένως, το ελεύθερο κλάσμα της κετοπροφαίνης, αυξάνονται με την πάροδο της ηλικίας. Το φαινόμενο αυτό φαίνεται ότι είναι συχνότερο στις γυναίκες, παρά τους άνδρες.
Απλές κάψουλες κετοπροφαίνης : Σε άτομα ηλικίας >75 ετών, η ελεύθερη AUC αυξάνεται κατά 40% και ο Cmax, κατά 60%, συγκριτικά με νεότερα άτομα (ηλικίας <35 ετών). Ακόμα, ο βαθμός της ενδογενούς κάθαρσης/διαθεσιμότητας μειώνεται κατά 35%, πιθανώς λόγω εξασθένησης της ηπατικής αποβολής με το γήρας, και ο t(1/2) του φαρμάκου στο πλάσμα παρατείνεται κατά 26%
Κάψουλες βραδείας αποδέσμευσης : Στους ηλικιωμένους, ο t(1/2) της αποβολής της κετοπροφαίνης παρατείνεται κατά 54% και ο ολικός Cmax και η AUC αυξάνονται κατά 40% και 70%, αντίστοιχα, συγκριτικά με νεότερα άτομα. Πάντως, στους ηλικιωμένους, το φάρμακο δεν αθροίζεται, δεδομένου ότι οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόσεις και σε σταθερή κατάσταση είναι ουσιαστικά οι ίδιες. Συγκριτικά με νεότερα άτομα θεραπευόμενα με σκευάσματα άμεσης απελευθέρωσης, ο ολικός Cmax και η AUC του φαρμάκου μειώνονται κατά 16% και 25%, αντίστοιχα, στους ηλικιωμένους.
Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η κάθαρση της κετοπροφαίνης μειώνεται σε βαθμό ανάλογο με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, τα βραδείας αποδέσμευσης σκευάσματα συνιστάται να αποφεύγονται.
Σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση του ήπατος, η κινητική των καψουλών της κετοπροφαίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά. Πάντως, στους ασθενείς αυτούς, το ελεύθερο (βιολογικά ενεργό) κλάσμα σχεδόν διπλασιάζεται, πιθανώς λόγω της υπολευκωματιναιμίας και των μεγάλων διακυμάνσεων της φαρμακοκινητικής της κετοπροφαίνης. Γι΄αυτό και οι κιρρωτικοί ασθενείς που παίρνουν κετοπροφαίνη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και η κετοπροφαίνη να χορηγείται στη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση.
Οι βραδείας αποδέσμευσης κάψουλες κετοπροφαίνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, γι΄αυτό και πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και υπολευκωματιναιμία (λευκωματίνη ορού <3.5 gr/dl).
Το μεγαλύτερο μέρος της κετοπροφαίνης αποβάλλεται από τα ούρα, 10-20% με την χολή και μόνο 1%, αναλλοίωτο. Οι μεταβολίτες αποβάλλονται από τα ούρα σε ποσοστό 80% με την μορφή γλυκουρονιδίων (Delbarre F et al, 1976). Η αθροιστική αποβολή της συνολικής κετοπροφαίνης στα ούρα ανέρχεται στο 63-75% της δόσης (Upton RA et al, 1982).
Η κετοπροφαίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ, κυρίως με σύνδεση με γλυκουρονικό οξύ και, σε μικρότερο βαθμό, με υδροξυλίωση. Η μητρική ένωση και ο υδροξυλιωμένος μεταβολίτης της συνδέονται σε μεγάλη έκταση (Delbarre F et al, 1976).
Δεν υπάρχουν γνωστοί μεταβολίτες της κετοπροφαίνης. Η κετοπροφαίνη μεταβολίζεται σχηματίζοντας γλυκουρονιδικά σύμπλοκα για να σχηματίσει ασταθή ακυλ-γλυκουρονίδια. Το μόριο του γλυκουρονικού οξέος μπορεί να μετατραπεί σε μητρική ένωση.
Τα σύμπλοκα της κετοπροφαίνης υδρολύονται εύκολα, ακόμα και σε εναποθηκευμένα ούρα, και αθροίζονται στους ηλικιωμένους. Η αποβολή τους εξαρτάται από την νεφρική λειτουργία και είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους. Ιχνη τους ανευρίσκονται στο πλάσμα υγιών ενηλίκων, αλλά σε υψηλότερα επίπεδα στα ηλικιωμένα άτομα, προφανώς λόγω μειωμένης νεφρικής κάθαρσης. Σε ηλικιωμένα άτομα, μετά από την χορήγηση 50 mg κετοπροφαίνης κάθε 6 ώρες, η σχέση των συμπλόκων προς την ΑUC της μητρικής ένωσης είναι 30% και 3%, για τα S και R εναντιομερή, αντίστοιχα.
16.3.4.5 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ -ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ
Οι συγκεντρώσεις της κετοπροφαίνης στο πλάσμα υπολογίζονται σε 1-5 mg/l-1, αλλά δεν υπάρχει ένδειξη κατά πόσον συσχετίζονται με την θεραπευτική της δράση. Ο μακρός χρόνος παραμονής του φαρμάκου στο αρθρικό υγρό συγκριτικά με το πλάσμα μπορεί να ερμηνεύσει την μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπευτικής του δράσης από την αναμενόμενη από τον βραχύ t(1/2).
16.3.4.6 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
16.3.4.6.1 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
Αμινογλυκοσίδες
Αλληλεπιδράσεις : Στα πρόωρα νεογνά, η κετοπροφαίνη, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα.
Μηχανισμός : Η κετοπροφαίνη μπορεί να προκαλέσει άθροιση των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα μειώνοντας την σπειραματική διήθηση.
Συστάσεις :
- Η δόση των αμινογλυκοσιδών πρέπει να μειώνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με κετοπροφαίνη.
- Σε ασθενείς θεραπευόμενους με μίαν αμινογλυκοσίδη σε συνδυασμό με κετοπροφαίνη πρέπει να τροποποιείται η δόση της αμινογλυκοσίδης ανάλογα με τα επίπεδά της στον ορό και την νεφρική λειτουργία.
Αντιπηκτικά
Αλληλεπιδράσεις :
- Η κετοπροφαίνη μπορεί να αυξήσει την υποπροθρομβιναιμική δράση των per os χορηγούμενων αντιπηκτικών.
- Η συγχορήγηση της βαρφαρίνης με κετοπροφαίνη μπορεί να συνοδευθεί από αιμορραγικές εκδηλώσεις σε αυξημένη συχνότητα, δεδομένου ότι η βαρφαρίνη μπορεί να προκαλέσει αιμορραγικές εκδηλώσεις και η κετοπροφαίνη, γαστρεντερική αιμορραγία.
Μηχανισμός : Είναι άγνωστος.
Συστάσεις :
- Επειδή οι προσταγλανδίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην αιμόσταση και η κετοπροφαίνη δρα στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, οι ασθενείς που παίρνουν βαρφαρίνη ταυτόχρονα με κετοπροφαίνη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή.
- Η ανταπόκριση του ασθενούς στο αντιπηκτικό πρέπει να παρακολουθείται και η δόση του να τροποποιείται ανάλογα όταν η κετοπροφαίνη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.
Αντιϋπερτασικά
Αλληλεπιδράσεις : Η κετοπροφαίνη μπορεί να μειώσει την αντιϋπερτασική δράση των β-αναστολέων, αν και δεν επηρεάζει την αρτηριακή πίεση σε ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς θεραπευόμενους με β-αναστολείς και διουρητικά (Weiss Y et al, 1991).
Μηχανισμός : Η αλληλεπίδραση αυτή οφείλεται πιθανώς σε αναστολή της σύνθεσης των ενδογενών προσταγλανδινών από την κετοπροφαίνη.
Συστάσεις :
- Οι β-αναστολείς μπορεί να χρειασθεί να χορηγηθούν σε μεγαλύτερες δόσεις σε ασθενείς θεραπευόμενους με κετοπροφαίνη
- Οι ασθενείς που παίρνουν β-αναστολείς είναι προτιμότερο να αποφεύγουν την ταυτόχρονη θεραπεία με κετοπροφαίνη. Στη θέση της κετοπροφαίνης μπορεί να χορηγηθεί σουλινδάκη, η οποία φαίνεται ότι είναι το μόνο ΜΣΑΦ που δεν επηρεάζει την δράση των β-αναστολέων.
- Εάν ο συνδυασμός αυτός είναι απαραίτητος, πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή η αρτηριακή πίεση του ασθενούς και η αντιστηθαγχική ανταπόκριση και η δόση των β-αναστολέων να τροποποιείται ανάλογα όταν η κετοπροφαίνη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.
Ασπιρίνη
Αλληλεπιδράσεις : Η ασπιρίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της κετοπροφαίνης στον ορό.
Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι γνωστός. Σε φυσιολογικά άτομα, η ασπιρίνη μειώνει την πρωτεϊνική σύνδεση και αυξάνει την κάθαρση της κετοπροφαίνης από 0.07 l/kg/h, σε 0.11 l/kg/h.
Συστάσεις : Ο συνδυασμός της κετοπροφαίνης με ΜΣΑΦ δεν φαίνεται να πλεονεκτεί της μεμονωμένης χορήγησης κάθε ενός φαρμάκου ξεχωριστά, ενώ αυξάνει τον κίνδυνο των επιπλοκών.
Διουρητικά
Αλληλεπιδράσεις : Η υδροχλωροθειαζίδη, χορηγούμενη ταυτόχρονα με κετοπροφαίνη, μειώνει την απέκκριση του καλίου και του χλωρίου από τα ούρα, συγκριτικά με την υδροχλωροθειαζίδη μόνη της.
Συστάσεις : Οι ασθενείς που παίρνουν διουρητικά ταυτόχρονα με κετοπροφαίνη, έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας δευτεροπαθώς σε μείωση της νεφρικής αιματικής ροής συνεπεία αναστολής των προσταγλανδινών.
Επτιφιμπατίδη
Αλληλεπιδράσεις : Η επτιφιμπατίδη αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, γι΄αυτό και πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση (ΜΣΑΦ, θρομβολυτικά, αντιπηκτικά per os, διπυριδαμόλη, τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη). Δυνητικά αθροιστικές φαρμακολογικές δράσεις με την κετοπροφαίνη μπορεί να προκαλέσουν και άλλοι αναστολείς των GP Iib/IIIa υποδοχέων των αιμοπεταλίων.
Συστάσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση της επτιφιμπατίδης με κετοπροφαίνη δεν συνιστάται, για να αποφευχθούν δυνητικά αθροιστικές φαρμακολογικές δράσεις.
Κυκλοσπορίνη
Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση της κετοπροφαίνης με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει την νεφροτοξικότητα και των 2 αυτών φαρμάκων.
Μηχανισμός : Είναι άγνωστος. Πιθανώς οφείλεται σε αναστολή της σύνθεσης των νεφρικών προσταγλανδινών από την κετοπροφαίνη.
Συστάσεις : Η κυκλοσπορίνη πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με κετοπροφαίνη και κάτω από προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.
Λίθιο
Αλληλεπιδράσεις : Η κετοπροφαίνη αυξάνει τα επίπεδα στον ορό, και επομένως τις αναμενόμενες φαρμακολογικές δράσεις και την τοξικότητα (γαστρεντερική δυσανεξία, πολυουρία, μυική αδυναμία, λήθαργος, τρόμος, κ.ά.), των αλάτων του λιθίου.
Μηχανισμός : Η κετοπροφαίνη μειώνει την νεφρική κάθαρση του λιθίου, λόγω ελάττωσης της παραγωγής των νεφρικών προσταγλανδινών.
Συστάσεις :
- Η συγχορήγηση της κετοπροφαίνης με άλατα λιθίου είναι προτιμότερο να αποφεύγεται
- Εάν είναι απαραίτητη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για εκδηλώσεις τοξικότητας από το λίθιο
- Εάν το λίθιο χορηγείται ταυτόχρονα με κετοπροφαίνη μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης του
- Τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται και η δόση του να τροποποιείται ανάλογα όταν η κετοπροφαίνη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται
- Σε ασθενείς θεραπευόμενους με άλατα λιθίου, στη θέση της κετοπροφαίνης μπορεί να χορηγηθεί ασπιρίνη, η οποία δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις του λιθίου στο πλάσμα.
Μεθοτρεξάτη
Αλληλεπιδράσεις :
- Στα κουνέλια, η κετοπροφαίνη μειώνει την ολική σωματική και την νεφρική κάθαρση της μεθοτρεξάτης, το κλάσμα της μεθοτρεξάτης το αποβαλλόμενο από τα ούρα και την σύνδεσή της με τις πρωτείνες του πλάσματος, in vivo (Perrin A et al, 1990).
- Σε ασθενείς θεραπευόμενους με μεγάλες δόσεις μεθοτρεξάτης, η κετοπροφαίνη μπορεί να προκαλέσει μεγάλη και παρατεταμένη αύξηση των επιπέδων της μεθοτρεξάτης στον ορό και σοβαρές επιπλοκές, ενίοτε θανατηφόρες (καταστολή μυελού, ηπατοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, σοβαρή στοματίτιδα, κ.ά.) (Thyss A et al, 1986).
Κατ΄άλλους, σε ασθενείς με ΡΑ θεραπευόμενους με χαμηλές εβδομαδιαίες δόσεις μεθοτρεξάτης, η κετοπροφαίνη δεν επηρεάζει την διάθεση της μεθοτρεξάτης, γι’ αυτό και μπορεί να συγχορηγηθεί με ασφάλεια.
Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η κετοπροφαίνη αυξάνει τις φαρμακολογικές και τοξικές δράσεις της μεθοτρεξάτης δεν είναι γνωστός. Η κετοπροφαίνη μπορεί να αναστείλει την νεφρική απέκκριση της μεθοτρεξάτης ή να την παρεκτοπίσει από τα σημεία σύνδεσής της με τις πρωτείνες.
Συστάσεις :
- Σε ασθενείς θεραπευόμενους με μεθοτρεξάτη, η κετοπροφαίνη, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται.
- Εάν εμφανισθεί η αλληλεπίδραση αυτή, μπορεί να χρειασθεί μακρότερη θεραπεία διαφυγής με λευκοβορίνη.
Προβενεσίδη
Αλληλεπιδράσεις : Η προβενεσίδη μπορεί να αναστείλει τον ηπατικό μεταβολισμό, αυξάνοντας επομένως τις φαρμακολογικές και τοξικές δράσεις, της κετοπροφαίνης.
Μηχανισμός : Η προβενεσίδη αναστέλλει την μεταβολική κάθαρση της κετοπροφαίνης (Upton RA et al, 1982). Σε δόση 2 gr/24ωρο, μειώνει την πρωτεϊνική σύνδεση και την ολική κάθαρση της κετοπροφαίνης κατά 28% και 67%, αντίστοιχα, την νεφρική κάθαρση των συμπλόκων της κετοπροφαίνης, κατά 93% και την κάθαρση της ελεύθερης κετοπροφαίνης, κατά 74%.
Συστάσεις : Εάν εμφανισθούν αυξημένες αντιδράσεις (κεφαλαλγία, ζάλη, καρηβαρία, ίλιγγος, νεφρική ανεπάρκεια, δυσπεψία, κοιλιακός πόνος, διάρροια), η δόση της κετοπροφαίνης πρέπει να μειώνεται εάν χορηγείται ταυτόχρονα με προβενεσίδη.
Φάρμακα που δεν αλληλεπιδρούν με την κετοπροφαίνη
- Αντιδιαβητικά : Η κετοπροφαίνη δεν αλληλεπιδρά σημαντικά με τις σουλφονυλουρίες (π. χ. τολβουταμίδη)
- Αντιόξινα : Τα αντιόξινα που περιέχουν φωσφορικό αλουμίνιο δεν επηρεάζουν την απορρόφηση της κετοπροφαίνης (Brazier JL et al, 1981). Το υδροξείδιο του μαγνησίου και του αλουμινίου δεν επηρεάζει την έκταση ή τον βαθμό της απορρόφησης της κετοπροφαίνης.
- Διγοξίνη : Σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η κετοπροφαίνη δεν επηρεάζει τα επίπεδα της διγοξίνης στον ορό.
16.3.4.6.2 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
Στον ορό :
- Χρόνος ροής ® αύξηση
- Ουρία ® αύξηση
- SGOT ® αύξηση
- SGPT ® αύξηση
- Νάτριο ® ελάττωση
16.3.4.7 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
- Ρευματοειδής αρθρίτιδα
- Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα
- Οστεοαρθρίτιδα
- Οξεία ουρική αρθρίτιδα
- Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
- Σύνδρομο Reiter
- Εξωαρθρικός ρευματισμός
- Αθλητικές κακώσεις
- Οξεία οσφυαλγία
- Ορθοπεδικοί χειρισμοί
- Εξαγωγή οδόντων, οδοντιατρικές επεμβάσεις
- Λοιμώδη νοσήματα
- Δυσμηνόρροια και άλλες γυναικολογικές καταστάσεις
- Ημικρανία
- Πυρετός
- Πόνος
16.3.4.8 ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
- Βρογχόσπασμος
- Πεπτικό έλκος
- Βαριά νεφρική ανεπάρκεια
- Ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην κετοπροφαίνη
- Ιστορικό άσθματος, κνίδωσης ή άλλων αλλεργικού τύπου αντιδράσεων στην ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ
16.3.4.9 ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
16.3.4.9.1 ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Η κετοπροφαίνη είναι πολύ περισσότερο αποτελεσματική και λιγότερο τοξική από placebo (Zutshi DW et al, 1974; O’ Brien WM and Grundwaldt E, 1976).
Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την κετοπροφαίνη
- Ινδομεθακίνη (75-150 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου (Marcolongo R et al, 1997) ή λιγότερο (Digby JW and Wehner S, 1976) αποτελεσματική από την κετοπροφαίνη
- Ασπιρίνη (60 mg/kg ή 3.6-4.0 gr/24ωρο)
- Ναπροξένη (750 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου (Wollheim FA et al, 1978) ή λιγότερο (Huskis-son EC et al, 1976) αποτελεσματική από την κετοπροφαίνη
- Ιμπουπροφαίνη (1.200-2.400 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου (Anderson JA et al, 1974) ή λιγότερο (Mills SB et al, 1973) αποτελεσματική από την κετοπροφαίνη
Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την κετοπροφαίνη
- Φαινοπροφαίνη (2.600 mg/24ωρο)
- Ασεκλοφενάκη (100 mg/12ωρο)
- Σουλινδάκη
16.3.4.9.2 ΝΕΑΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Η κετοπροφαίνη, σε δόση μέχρι 320 mg/24ωρο, βελτιώνει το 50-60% των ασθενών με ΝΡΑ, ενώ συνοδεύεται από παρενέργειες (γαστρεντερικά ενοχλήματα, ίλιγγος) στην ίδια συχνότητα με άλλα ΜΣΑΦ (Brewer EJ et al, 1982b).
Σε παρόμοιες δόσεις, η ινδομεθακίνη είναι εξίσου καλά ανεκτή, αλλά περισσότερο αποτελεσματική, από την κετοπροφαίνη (Bhettay E and Thompson AJG, 1978).
16.3.4.9.3 ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Η κετοπροφαίνη, σε δόση 100-200 mg/24ωρο, είναι περισσότερο αποτελεσματική από placebo.
Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την κετοπροφαίνη
- Ασπιρίνη
- Φαινυλοβουταζόνη
- Νιμεσουλίδη (100 mg/12ωρο)
- Τενοξικάμη
Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την κετοπροφαίνη
- Ινδομεθακίνη
16.3.4.9.4 ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ
Η κετοπροφαίνη, χορηγούμενη παρεντερικά σε δόση 100 mg/24ωρο, είναι εξίσου αποτελεσματική με 600 mg φαινυλοβουταζόνης ημερησίως. Σε δόση 100 mg/8ωρο έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με 50 mg ινδομεθακίνης/8ωρο (Altman RD et al, 1988).
16.3.4.9.5 ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ
Η κετοπροφαίνη είναι περισσότερο αποτελεσματική από την ιμπουπροφαίνη (Saxena RP and Saxena U, 1978). Σε δόση 100 mg/24ωρο, είναι λιγότερο αποτελεσματική από 200 mg φαινυλοβουταζόνης/24ωρο και προκαλεί συχνότερα δυσπεπτικά ενοχλήματα (Treadwell BLJ and Tweed JM, 1974).
Κατ΄άλλους, η φαινυλοβουταζόνη, σε δόση 300 mg/24ωρο, είναι προτιμότερη από 200 mg κετοπροφαίνης ημερησίως (Jessop JD, 1976).
16.3.4.9.6 ΣΥΝΔΡΟΜΟ REITER
Η κετοπροφαίνη, σε δόση 200 mg/24ωρο, βελτιώνει την πρωινή δυσκαμψία, τον πόνο και τον περιορισμό της κινητικότητας των αρθρώσεων εξίσου με 100 mg ινδομεθακίνης ημερησίως (Juvakoski T and Lassus A, 1982).
16.3.4.9.7 ΕΞΩΑΡΘΡΙΚΟΣ ΡΕΥΜΑΤΙΣΜΟΣ
Η κετοπροφαίνη ανακουφίζει από τα συμπτώματα του παγωμένου ώμου, της επικονδυλίτιδας και της τενοντίτιδας (Fossgreen J, 1976).
16.3.4.9.8 ΟΣΦΥΟΙΣΧΙΑΛΓΙΑ
Η κετοπροφαίνη είναι περισσότερο αποτελεσματική από την ινδομεθακίνη.
16.3.4.9.9 ΑΘΛΗΤΙΚΕΣ ΚΑΚΩΣΕΙΣ
Σε ασθενείς με εξάρθρημα του αστραγάλου, η κετοπροφαίνη είναι περισσότερο αποτελεσματική και καλύτερα ανεκτή από την οξυφαινοβουταζόνη.
16.3.4.9.10 ΑΝΑΛΓΗΣΙΑ
- Έχει αναλγητική δράση σε πειραματικά μοντέλα πόνου, σε δόση 25 mg, περισσότερο από placebo. Σε δόσεις >25 mg γενικά δεν είναι περισσότερο αποτελεσματική, αλλά σε δόση 50 mg έχει ταχύτερη έναρξη και μεγαλύτερη διάρκεια δράσης, ενώ στη δυσμηνόρροια, σε δόση 75 mg, έχει ισχυρότερη δράση. Δόσεις >50-75 mg δεν έχουν αυξημένη αναλγητική δράση.
- Ελαττώνει τον μετεγχειρητικό πόνο, σε δόσεις 25-100 mg, παρόμοια με 650 mg ακεταμινοφαίνης με 60 mg κωδείνης ή 10 mg οξυκωδόνης, αλλά έχει βραδύτερη έναρξη δράσης. Η αναλγητική της δράση διαρκεί 1-2 ώρες περισσότερο, ιδιαίτερα στις μεγαλύτερες δόσεις.
- Ανακουφίζει από τον μετεγχειρητικό οδοντικό πόνο και τον πόνο του τοκετού (σε δόσεις 50-100 mg), σχεδόν εξίσου με 90 mg κωδείνης (Kantor T et al, 1984)
- Ανακουφίζει από τον πόνο της αρθροπλαστικής του ισχίου και του γόνατος, σχεδόν εξίσου με 4 mg μορφίνης (Hommeril JL et al, 1994).
- Ανακουφίζει από τον πόνο της δυσμηνόρροιας, στο 81% των περιπτώσεων (Gleeson S and Sorbie J, 1983). Σε σύγκριση με το μεφαιναμικό οξύ (Hebert JG et al, 1986) και την ινδομεθακίνη (Kaupilla A et al, 1979) είναι ασφαλής και εξίσου αποτελεσματική.
- Μειώνει σημαντικά την ένταση και την συχνότητα των προσβολών της ημικρανίας (Stensrud P and Sjaastad O, 1974; Diamond S et al, 1990; Dib M et al, 2002). Συγκριτικά με την παρακεταμόλη, είναι περισσότερο αποτελεσματική και δρα ταχύτερα (Karabetsos A et al, 1996).
Τα σκευάσματα βραδείας αποδέσμευσης δεν συνιστώνται για την αντιμετώπιση του οξέος πόνου, δεδομένου ότι, σε σύγκριση με τα σκευάσματα άμεσης απελευθέρωσης, αργούν να δράσουν, λόγω των χαρακτηριστικών της ελεγχόμενης απελευθέρωσης του δραστικού φαρμάκου.
16.3.4.9.11 ΠΥΡΕΤΟΣ
Η κετοπροφαίνη ελέγχει αποτελεσματικά τον πυρετό που ακολουθεί βαριές χειρουργικές επεμβάσεις (Keinnannen-Kiukaanniemi S et al, 1980).
16.3.4.10 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
Οι συχνότερες επιπλοκές της κετοπροφαίνης, όπως των περισσότερων ΜΣΑΦ, προέρχονται από το γαστρεντερικό σύστημα και κυρίως από το ανώτερο τμήμα του. Σύμφωνα με ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, η συχνότητα του πεπτικού έλκους ή της γαστρεντερικής αιμορραγίας από την κετοπροφαίνη είναι <1%, αν και, σύμφωνα με ανοιχτές μελέτες, υπερβαίνει το 2%.
Από πλευράς συχνότητας, οι γαστρεντερικές επιπλοκές ακολουθούνται από τις νευρολογικές (κεφαλαλγία, ζάλη, καρηβαρία). Η συχνότητα μερικών παρενεργειών της κετοπροφαίνης φαίνεται ότι είναι δοσοεξαρτώμενη.
Θάνατοι από την κετοπροφαίνη είναι εξαιρετικά σπάνιοι και πιθανώς οφείλονται σε ιδιοσυγκρασία στο φάρμακο, όπως οι αναφυλακτικές αντιδράσεις, παρά στην φαρμακολογική του δράση, αν και έχουν αναφερθεί μερικοί οφειλόμενοι σε γαστρεντερική αιμορραγία.
16.3.4.10.1 ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Δυσπεψία (11%)
- Ναυτία
- Κοιλιακός πόνος
- Διάρροια
- Δυσκοιλιότητα
- Μετεωρισμός
- Ανορεξία
- Εμετοι
- Στοματίτιδα
Συχνότητα >1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Αύξηση όρεξης
- Ξηροστομία
- Ερυγές
- Γαστρίτιδα
- Αιμορραγία από το ορθό
- Μέλαινα
- Ασυμπτωματική απώλεια αίματος από τα κόπρανα
- Πεπτικό έλκος
- Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα
- Αιματέμεση
- Εντερικό έλκος
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση άγνωστη)
- Νέκρωση στόματος
- Ελκώδης κολίτιδα
- Μικροφυσαλιδώδης στεάτωση
- Ίκτερος
- Παγκρεατίτιδα
16.3.4.10.2 ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
- Εγκεφαλικός ψευδο-όγκος (Larizza D et al, 1979)
- Κεφαλαλγίες
- Ζάλη
- Υπνηλία
- Κακουχία
- Κατάθλιψη
- Αϋπνία
- Νευρικότητα
- Όνειρα
Συχνότητα >1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Αμνησία
- Σύγχυση
- Ανικανότητα
- Ημικρανία
- Παραισθησίες
- Ίλιγγος
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση άγνωστη)
- Δυσφορία
- Ψευδαισθήσεις
- Διαταραχές λίμπιντο
- Εφιάλτες
- Διαταραχές προσωπικότητας
- Άσηπτη μηνιγγίτιδα
16.3.4.10.3 ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ
- Κνησμός με ή χωρίς εκζεματώδες, κηλιδοβλατιδώδες, πορφυρικό ή πομφολυγώδες εξάνθημα, που μπορεί να μεταπέσει σε γενικευμένη αποφολιδωτική δερματίτιδα. Είναι η συνηθέστερη αντίδραση.
- Αλλεργία εξ επαφής
- Επιβραδυνόμενη δερματίτιδα από υπερευαισθησία (από γέλη κετοπροφαίνης 2.5%) (Oh VMS, 1994)
- Τοξική επιδερμόλυση
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Αλωπεκία
- Έκζεμα
- Κνησμός
- Πορφυρικό εξάνθημα
- Εφιδρώσεις
- Κνίδωση
- Φλυκταινώδες εξάνθημα
- Αποφολιδωτική δερματίτιδα
- Φωτοευαισθησία
- Αποχρωματισμός δέρματος
- Ονυχόλυση
16.3.4.10.4 ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Συχνότητα >1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Σημεία νεφρικής ανεπάρκειας (οίδημα, αύξηση ουρίας αίματος), στο 3-9% των ασθενών
- Σημεία ή συμπτώματα ερεθισμού ουροφόρων οδών
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Μηνομητρορραγία
- Αιματουρία
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Διάμεση νεφρίτιδα
- Νεφρωσικό σύνδρομο
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση άγνωστη)
- Οξεία σωληναριοπάθεια
- Γυναικομαστία
16.3.4.10.5 ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ
- Οξεία ηπατίτιδα
- Ίκτερος
16.3.4.10.6 ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Συχνότητα >1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Υπέρταση
- Παλμοί
- Ταχυκαρδία
- Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
- Περιφερική αγγειοπάθεια
- Αγγειοδιαστολή
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση άγνωστη)
- Αρρυθμίες
- Μυοκαρδιακό έμφρακτο
16.3.4.10.7 ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Ελάττωση πηκτικότητας αίματος
- Ακοκκιοκυττάρωση
- Αναιμία
- Αιμόλυση
- Πορφύρα
- Θρομβοπενία
16.3.4.10.8 ΑΠΟ ΤΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ
Συχνότητα >1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Ίλιγγος
- Οπτικές διαταραχές
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Επιπεφυκίτιδα (Umez-Eronini EM, 1978)/ξηρή κερατοεπιπεφυκίτιδα
- Οφθαλμικός πόνος
- Υπερακουσία
- Αιμορραγίες και μεταβολές χρωστικής αμφιβληστροειδούς
- Δυσγευσία
16.3.4.10.9 ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Δύσπνοια
- Αιμόπτυση
- Επίσταξη
- Φαρυγγίτιδα
- Ρινίτιδα
- Οίδημα λάρυγγα
- Άσθμα, κνίδωση και αγγειοοίδημα
- Οξύς βρογχόσπασμος, ιδιοσυγκρασιακής πιθανώς αιτιολογίας
16.3.4.10.10 ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΕΣ
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Δίψα
- Πρόσληψη βάρους
- Ηπατική δυσλειτουργία
- Υπονατριαιμία
16.3.4.10.11 ΑΛΛΕΣ
- Αναφυλακτική καταπληξία (πιθανώς)
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση πιθανή)
- Ρίγη
- Οίδημα προσώπου
- Λοίμωξη
- Πόνος
- Αλλεργικές αντιδράσεις
- Αναφυλαξία
- Μυαλγίες
Συχνότητα <1% (αιτιολογική συσχέτιση άγνωστη)
- Σηψαιμία
- Καταπληξία
- Επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη
16.3.4.11 ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ
Εκδηλώσεις :
- Καταστολή αναπνοής, κώμα, σπασμοί, έμετοι, καρηβαρία. Ένα κορίτσι που πήρε άγνωστη ποσότητα κετοπροφαίνης ταυτόχρονα με 1 ή 2 δισκία ακεταμινοφαίνης με υδροκωδόνη εμφάνισε τονικούς - κλονικούς σπασμούς 3-4 ώρες μετά την λήψη της κετοπροφαίνης, τα επίπεδά της στον ορό ήταν 1128 mg/l, δηλ. 56 φορές μεγαλύτερα από τα ανώτερα θεραπευτικά (20 mg/l). Τα συμπτώματα υφέθηκαν μετά από διασωλήνωση και θεραπεία με διαζεπάμη και ενεργό άνθρακα.
- Γαστρεντερική αιμορραγία, υπόταση/υπέρταση ή οξεία νεφρική ανεπάρκεια (σπάνια)
Θεραπεία : Δεν υπάρχουν ειδικά αντίδοτα για την δηλητηρίαση από ΜΣΑΦ. Η θεραπεία είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.
- Προκλητός έμετος ή/και χορήγηση ενεργού άνθρακα (60-100 gr, στους ενήλικες, 1-2 gr/kg, στα παιδιά), ταυτόχρονα με αλατούχο καθαρκτικό ή σορβιτόλη, εφ΄ όσον τα συμπτώματα χρονολογούνται από 4ώρου ή περισσότερο εάν έχουν ληφθεί βραδείας αποδέσμευσης σκευάσματα ή μεγάλες δόσεις (5-10 φορές μεγαλύτερες της συνήθους) κετοπροφαίνης.
- Προκλητή διούρηση, αλκαλοποίηση των ούρων, αιμοδιύλιση ή αιμοδιήθηση : Πιθανώς δεν έχουν αποτέλεσμα, λόγω της ισχυρής σύνδεσης της κετοπροφαίνης με τις πρωτείνες.
16.3.4.12 ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ
Δεν έχει αναφερθεί.
16.3.4.13 ΚΥΗΣΗ
Στα ζώα : Σε ποντικούς, η κετοπροφαίνη, χορηγούμενη σε δόσεις έως 12 mg/kg/24ωρο (36 mg/m2/24ωρο) και σε αρουραίους, σε δόσεις έως 9 mg/kg/24ωρο (54 mg/m2/24ωρο), δηλ. ισοδύναμες περίπου με 0.2 φορές την μέγιστη συνιστώμενη θεραπευτική δόση (185 mg/m2/ 24ωρο), δεν έχει τερατογόνο ή εμβρυοτοξική δράση. Σε κουνέλια, πάντως, χορηγούμενη σε τοξικές δόσεις, έχει εμβρυοτοξική, αλλ΄όχι τερατογόνο, δράση.
Σε αρουραίους, η κετοπροφαίνη, σε δόσεις 6 mg/kg (36 mg/m2/24ωρο, περίπου ισοδύναμες με 0.2 φορές την μέγιστη συνιστώμενη δόση) παρατείνει την κύηση εάν χορηγηθεί πριν από τον τοκετό.
Στον άνθρωπο : Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η κετοπροφαίνη, όπως στα ζώα, έχει τερατογόνο δράση, αν και μπορεί να καθυστερήσει τον τοκετό και να προκαλέσει επίμονη πνευμονική υπέρταση στα νεογνά. Πάντως, επειδή τα αποτελέσματα των μελετών στα ζώα δεν απευθύνονται πάντα και στον άνθρωπο, η κετοπροφαίνη πρέπει να χρησιμοποιείται στη διάρκεια της κύησης μόνον εφ΄όσον το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο ή/και την μητέρα.
Η κετοπροφαίνη πρέπει να αποφεύγεται ιδιαίτερα στα όψιμα στάδια της κύησης, λόγω των γνωστών δράσεων των φαρμάκων που αναστέλλουν τις προσταγλανδίνες στο καρδιαγγειακό σύστημα του εμβρύου (σύγκλειση βοτάλειου πόρου), και να χορηγείται με προσοχή για την καταστολή του τοκετού.
16.3.4.14 ΓΑΛΟΥΧΙΑ
Σε αρουραίους, η κετοπροφαίνη, σε δόσεις 9 mg/kg (54 mg/m2/24ωρο) (ισοδύναμες με 0.3 φορές περίπου την μέγιστη ανθρώπινη θεραπευτική δόση), δεν επηρεάζει την περιγεννητική ανάπτυξη. Σε σκύλους που θηλάζουν, οι συγκεντρώσεις της κετοπροφαίνης στο γάλα προσεγγίζουν το 4-5% των επιπέδων της στο πλάσμα.
Όπως και η φαινοπροφαίνη, η κετοπροφαίνη έχει βραχύ t(1/2) στο πλάσμα και, σύμφωνα με περιορισμένες πληροφορίες, απεκκρίνεται σε εξαιρετικά χαμηλές συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα, γι΄αυτό και, αν και μετατρέπεται σε γλυκουρονιδικούς μεταβολίτες, επιτρέπεται στη διάρκεια της γαλουχίας.
16.3.4.15 ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ
Νεογνά : Η κετοπροφαίνη δεν χρησιμοποιείται στην ηλικία αυτή και η κατάλληλη δόση δεν έχει προσδιορισθεί.
Παιδιά : Στα παιδιά, η κετοπροφαίνη δεν συνιστάται, δεδομένου ότι η ασφάλεια και αποτελεσματικότητά της δεν έχει μελετηθεί.
Ηλικιωμένοι : Σε ηλικιωμένους ασθενείς, μία απλή δόση κετοπροφαίνης 150 mg αυξάνει τις μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα κατά 50% και καθυστερεί τον ρυθμό της κάθαρσης κατά 50%, συγκριτικά με άτομα νεαρής ηλικίας (Advenier C et al, 1983).
Κύηση : Η κετοπροφαίνη συνιστάται να αποφεύγεται στη διάρκεια της κύησης.
Γαλουχία : Η κετοπροφαίνη επιτρέπεται, αν και οι κατασκευαστές της συνιστούν να αποφεύγεται, στη διάρκεια της γαλουχίας.
Κατακράτηση υγρών και περιφερικό οίδημα : Έχει αναφερθεί στο 2% περίπου των ασθενών που παίρνουν κετοπροφαίνη, γι΄ αυτό και η κετοπροφαίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε κατακράτηση υγρών.
Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ μπορούν να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, σπάνια, κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα. Η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται περίπου σε 1% σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ επί 3-6 μήνες και 2-4%, επί 12 μήνες.
Η γαστρεντερική αιμορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε οξέως πάσχοντες από άλλες καταστάσεις, στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα. Σε ασθενείς με ενεργό γαστρεντερική αιμορραγία ή πεπτικό έλκος πρέπει να ζυγίζεται το όφελος της θεραπείας με κετοπροφαίνη σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους, να εφαρμόζεται η κατάλληλη αντιελκωτική αγωγή και να παρακολουθείται με προσοχή ο ασθενής.
Φαρμακευτική υπερευαισθησία : Η κετοπροφαίνη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στο φάρμακο. Ακόμα, αντενδείκνυται σε ασθενείς με άσθμα, κνίδωση ή άλλες αντιδράσεις ευαισθησίας από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ, δεδομένου ότι μπορεί να προκαλέσει σοβαρές, σπάνια θανατηφόρες, αναφυλακτικές αντιδράσεις. Τα ΜΣΑΦ γενικά αντενδείκνυνται σε ασθενείς με κνίδωση, αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμο, σοβαρή ρινίτιδα ή καταπληξία από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ, αν και έχουν περιστασιακά χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς ευαίσθητους στα ΜΣΑΦ οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε απευαισθητοποίηση.
Νεφροτοξικότητα : Η κετοπροφαίνη, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσει νεφρίτιδα σε ποντικούς και αρουραίους και σπάνια οξεία διάμεση νεφρίτιδα και νεφρωσικό σύνδρομο, στον άνθρωπο. Παράλληλα, σε ασθενείς με προνεφρικές και νεφρικές καταστάσεις που οδηγούν σε μείωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες έχουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, η κετοπροφαίνη, όπως και τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη μείωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και απορρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας.
Ασθενείς επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι πάσχοντες από νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική δυσλειτουργία, σακχαρώδη διαβήτη, προχωρημένη ηλικία, εξωκυττάρια υπο- ογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας (π.χ. λόγω θεραπείας με διουρητικά), σηψαιμία, πυελονεφρίτιδα ή θεραπευόμενοι με νεφροτοξικά φάρμακα, όπως και με αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ ή κατεχολαμινών.
Επειδή η κετοπροφαίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών και η φαρμακοκινητική της μεταβάλλεται σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, οι ασθενείς με σημαντική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή στη διάρκεια της θεραπείας με κετοπροφαίνη και η κετοπροφαίνη να χορηγείται σε μειωμένη δόση για να αποφευχθεί άθροιση της κετοπροφαίνης και/ή των μεταβολιτών της.
Ηπατοτοξικότητα : Όπως άλλα ΜΣΑΦ, η κετοπροφαίνη μπορεί να προκαλέσει οριακή αύξηση μιας ή περισσότερων λειτουργικών ηπατικών δοκιμασιών έως το 15% των ασθενών. Οι ανωμαλίες αυτές μπορεί να επιδεινωθούν, να παραμείνουν ουσιαστικά αμετάβλητες ή να επιστρέψουν σε φυσιολογικά όρια παρά την συνέχιση του φαρμάκου. Σε λιγότερο από 1% των ασθενών, η αύξηση της SGOT και της SGPT προσεγγίζει το 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων.
Συμπτώματα και/ή σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή ανωμαλίες των ηπατικών δοκιμασιών στη διάρκεια της θεραπείας με κετοπροφαίνη πρέπει πάντοτε να διερευνώνται γιατί μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερος, θανατηφόρα ηπατίτιδα). Αν και οι αντιδράσεις αυτές είναι σπάνιες, εάν οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), η κετοπροφαίνη πρέπει να διακόπτεται.
Σε ασθενείς με χρόνια ηπατικά νοσήματα και υπολευκωματιναιμία, η φαρμακοκινητική της κετοπροφαίνης μεταβάλλεται. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και η κετοπροφαίνη να χορηγείται σε μικρότερη δόση για να αποφευχθεί αύξηση των επιπέδων της κετοπροφαίνης και/ή των μεταβολιτών της στον ορό.
Αναιμία : Η αναιμία είναι συχνή σε ασθενείς με ΡΑ και ενίοτε επιδεινώνεται από τα ΜΣΑΦ, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών και χρόνια ασυμπτωματική ή σοβαρή γαστρεντερική αιμορραγία. Οι ασθενείς που θεραπεύονται μακροχρόνια με κετοπροφαίνη πρέπει να ελέγχουν την Hb ή τον Ht εάν εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα αναιμίας.
Ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοειδή : Σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με κορτικοειδή, τα κορτικοειδή πρέπει να διακόπτονται προοδευτικά και όχι απότομα και κάτω από προσεκτική παρακολούθηση για το ενδεχόμενο φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας ή συμπτωματικής έξαρσης της νόσου για την οποία τα κορτικοειδή χορηγούνται, όταν η κετοπροφαίνη προστίθεται στη θεραπεία.
16.3.4.16 ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ
Η συνιστώμενη αρχική δόση της κετοπροφαίνης σε υγιή, κατά τα άλλα άτομα, είναι 75 mg 3 φορές ή 50 mg 4 φορές ημερησίως για τις απλές κάψουλες και 200 mg εφάπαξ ημερησίως, για τις κάψουλες βραδείας αποδέσμευσης. Σε λεπτόσωμα, ανάπηρα ή ηλικιωμένα άτομα, η κετοπροφαίνη μπορεί να χορηγηθεί σε μικρότερες δόσεις. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση της είναι 300 mg ημερησίως για τις απλές κάψουλες και 200 mg, για τις κάψουλες βραδείας αποδέσμευσης.
Η κετοπροφαίνη μπορεί να χορηγηθεί και ενδομυϊκά, σε 1-2 δόσεις. Εάν είναι επιθυμητή ταχεία και ισχυρή αναλγησία ή αντιφλεγμονώδης δράση (π.χ. οξεία ουρική αρθρίτιδα), η ενέσιμη κετοπροφαίνη μπορεί να χορηγηθεί 2 φορές ημερησίως επί μίαν εβδομάδα και στη συνέχεια, μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων, εφάπαξ ημερησίως ενδομυϊκά ή per os.
Εάν εμφανισθούν ήπιες επιπλοκές, μπορεί να υποχωρήσουν με μείωση της δόσης. Εάν η κετοπροφαίνη είναι καλά ανεκτή, αλλά δεν έχει ικανοποιητικό αποτέλεσμα, μπορεί να αυξηθεί έως 300 mg ημερησίως, αν και η δόση αυτή δεν φαίνεται να έχει μεγαλύτερη μέση αποτελεσματικότητα από 200 mg/24ωρο και συνοδεύεται συχνότερα από γαστρεντερικές επιπλοκές και κεφαλαλγία.
Ηλικιωμένοι : Μπορεί να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, ακόμα και με φυσιολογική ουρία ή/και κρεατινίνη στον ορό, γι΄αυτό και, σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 75 ετών, η κετοπροφαίνη συνιστάται να χορηγείται σε μειωμένη δόση.
Νεφρική ανεπάρκεια : Σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια, η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση της κετοπροφαίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 150 mg, ενώ σε ασθενείς με σοβαρότερη νεφρική ανεπάρκεια (GFR <25 ml/min ή νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου), τα 100 mg.
Ηπατική ανεπάρκεια : Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια και λευκωματίνη ορού <3.5 gr/dl η ημερήσια δόση της κετοπροφαίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 100 mg,
Οι ασθενείς με υπολευκωματιναιμία και έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να έχουν υψηλότερα επίπεδα ελεύθερης κετοπροφαίνης και επομένως μεγαλύτερο κίνδυνο τοξικότητας, γι΄αυτό και πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και να αρχίζουν την θεραπεία με κετοπροφαίνη σε χαμηλότερες δόσεις.
Ρευματοειδής αρθρίτιδα και οστεοαρθρίτιδα : Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 75 mg 3 φορές ή 50 mg 4 φορές ημερησίως για τις απλές κάψουλες και 200 mg εφάπαξ, για τις κάψουλες βραδείας αποδέσμευσης. Σε λεπτόσωμα, ανάπηρα ή ηλικιωμένα άτομα μπορεί να χορηγηθεί μικρότερη αρχική δόση. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση της απλής κετοπροφαίνης είναι 300 mg και της βραδείας αποδέσμευσης κετοπροφαίνης, 200 mg ημερησίως. Δόσεις μεγαλύτερες από τις μέγιστες δεν συνιστώνται, γιατί δεν έχουν μελετηθεί.
Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα :
- Παιδιά βάρους <20 kg : 50 mg/24ωρο
- Παιδιά βάρους >20 kg : 100 mg/24ωρο
Πόνος και δυσμηνόρροια : Η συνήθης δόση της κετοπροφαίνης σε ασθενείς με ήπιο έως μέτριο πόνο ή δυσμηνόρροια είναι 25-50 mg κάθε 6-8 ώρες. Μικρότερες αρχικές δόσεις συνιστώνται σε λεπτόσωμους, ανάπηρους ή ηλικιωμένους ασθενείς ή σε ασθενείς με νεφρικά ή ηπατικά νοσήματα. Εάν η ανταπόκριση δεν είναι ικανοποιητική, η δόση της κετοπροφαίνης μπορεί να αυξηθεί, αλλά δόσεις >75 mg δεν προσφέρουν επιπρόσθετη αναλγησία. Δόσεις >300 mg ημερησίως δεν συνιστώνται, δεδομένου ότι δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς.
16.3.4.17 ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ
Εμπορική ονομασία |
Μορφές-περιεκτικότητες |
Κατασκευαστής |
Parboil |
Caps Retard 14 x 200 mg |
ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΕΠΕ |
Menaril |
Gel 100 gr x 2.5% |
BIOMEN |
Oruvail |
Amp. 10 x 2 ml x 100 mg |
RHONE-POULENC RORER ΑΕΒΕ |
|
Caps Retard 14 x 200 mg |
|
Profenil |
Tabl. 20 x (25+200) mg |
ΛΑΜΔΑ ΑΕ |
Totifen |
Amp. 5 x 2 ml x 100 mg |
ΕΛΠΕΝ Α.Ε. |
Vofen |
Tabl. 20 x (25+200) mg |
ΛΑΜΔΑ ΑΕ |
16.3.4.18 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ
Απλές κάψουλες : Περιέχουν 25, 50 ή 75 mg κετοπροφαίνης και άλλα, ανενεργά, συστατικά (D & C Yellow 10, FD & C Blue 1, FD & C Yellow 6, ζελατίνη, λακτόζη, στεαρικό μαγνήσιο και διοξείδιο του τιτανίου). Οι κάψουλες των 25 mg περιέχουν επίσης D & C Red 28 and FD & C Red 40.
Κάψουλες βραδείας αποδέσμευσης : Περιέχουν 100, 150 ή 200 mg κετοπροφαίνης με την μορφή εκατοντάδων επικαλυμμένων σφαιριδίων (pellets). Τα σφαιρίδια αυτά αποσαθρώνονται καλύτερα σε pH 6.5-7.5, ενώ σε pH 1.0 δεν διαλύονται. Οι βραδείας αποδέσμευσης κάψουλες περιέχουν και ανενεργή συστατικά (D & C Red 22, D & C Red 28, FD & C Blue 1, αιθυλοκυτταρίνη, ζελατίνη, γομαλάκα, διοξείδιο σιλικόνης, θειϊκό λαουρύλιο, άμυλο, σουκρόζη, τάλκη, διοξείδιο του τιτανίου και άλλα συστατικά). Οι κάψουλες των 100 και 150 mg περιέχουν επίσης D & C Yellow 10 και FD & C Green 3.
Ενέσιμο σκεύασμα : Κάθε φιαλίδιο περιέχει 100 mg κετοπροφαίνης και άλλα, ανενεργή, συστατικά.
ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΚΕΤΟΠΡΟΦΑΙΝΗΣ
Η κετοπροφαίνη είναι ένα αποτελεσματικό μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο, με ισχυρή αναλγητική δράση. Έχει χρησιμοποιηθεί από πολλών ετών στη θεραπεία των ρευματικών και άλλων νοσημάτων και η ασφάλειά της έχει διακριβωθεί μετά από μακροχρόνια κλινική χρήση, γι΄αυτό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν ΜΣΑΦ πρώτης εκλογής. Έχει το πλεονέκτημα ότι μπορεί να χορηγηθεί σε μία δόση ημερησίως, ενδομυϊκά ή per os. Οι ανεπιθύμητες ενέργειές της είναι τυπικές των περισσότερων ΜΣΑΦ και προέρχονται κυρίως από το γαστρεντερικό.