Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Ενημερωτικές εκπομπές

ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Μύθοι και Αλήθειες
See video
Βότανα - Φυσικές ουσίες
See video
Τι είναι ο Ρευματολόγος
See video
Πόνοι στις αρθρώσεις
See video
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
See video
Έχω ρευματοειδή αρθρίτιδα;
See video
Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθροπάθεια
See video

Ινδομεθακίνη

Η ινδομεθακίνη είναι παράγωγο του ινδολοξεικού οξέος, δομικά και φαρμακολογικά σχετιζόμενο με την σουλινδάκη. Εχει εξαίρετες αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες στα ρευματικά νοσήματα, ιδιαίτερα στις οροαρνητικές σπονδυλαρθροπάθειες, παρόμοιες ή μεγαλύτερες των άλλων ΜΣΑΦ. Πάντως, λόγω των συχνών και δυνητικά σοβαρών παρενεργειών της, ιδιαίτερα στα παιδιά με νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, η χρήση της έχει περιορισθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια και επιφυλάσσεται κυρίως για περιπτώσεις ανθιστάμενες στα νεότερα ΜΣΑΦ.

16.2.3.1   ΧΗΜΕΙΑ

Ινδομεθακίνη (Indomethacin)

  • Χημικό όνομα : [1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indole-3yl]-acetic acid
  • Μοριακός τύπος : C19H16CINO4

 ΕΙΚΟΝΑ 21 : Συντακτικός τύπος ινδομεθακίνης

Περιγραφή : Η ινδομεθακίνη είναι κρυσταλλική σκόνη, χρώματος κίτρινου ή καφε-κίτρινου, με ελαφρά οσμή, πρακτικά αδιάλυτη στο ύδωρ, αλλά πολύ διαλυτή στο οινόπνευμα (σε αναλογία 1/5), το χλωροφόρμιο (1/30) και τον αιθέρα (1/30). Είναι ευαίσθητη στο φως, ασταθής σε αλκαλικά διαλύματα και σταθερή σε ουδέτερο ή ελαφρά όξινο περιβάλλον, ενώ αποσυντίθεται σε ισχυρώς αλκαλικό περιβάλλον. Έχει pKa 4.5. Το εναιώρημα έχει pH 4.0-5.0.

Νατριούχος τριϋδρική ινδομεθακίνη (indomethacin sodium trihydrate)

  • Χημικό όνομα : [1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indole-3yl]-acetic acid, sodium salt, trihydrate
  • Μοριακός τύπος : C19H15ClNNaO4·3H2O

ΕΙΚΟΝΑ 22 : Συντακτικός τύπος τριϋδρικής ινδομεθακίνης

Περιγραφή : Η νατριούχος τριϋδρική ινδομεθακίνη προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Υπάρχει σαν στείρα λυοφιλοποιημένη, λευκή έως κίτρινη, σκόνη, ευδιάλυτη στο ύδωρ και το οινόπνευμα. Έχει μοριακό βάρος 433.82. Μετά από ανασύσταση της με ενέσιμο ύδωρ αποκτά pH 6-7.5. Παραλλαγές του μεγέθους και της έντασης του χρώματος της λυοφιλοποιημένης σκόνης δεν σχετίζονται με την ποσότητα ή την ποιότητα της ινδομεθακίνης που περιέχεται στο φιαλίδιο.

16.2.3.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η ινδομεθακίνη έχει αναλγητικές και αντιπυρετικές και εξέχουσες αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Οι αναλγητικές ιδιότητες είναι αποτέλεσμα περιφερικής και κεντρικής δράσης και διακρίνονται από τις αντιφλεγμονώδεις.

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν είναι γνωστός, αλλά φαίνεται ότι οφείλεται κυρίως σε αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών. Η ινδομεθακίνη είναι ένας από τους ισχυρότερους αναστολείς της κυκλοξυγενάσης, μειώνοντας σημαντικά την σύνθεση των προσταγλανδινών στους ιστούς μέσω αναστολής και της COX-1 και της COX-2.

Σε ποντικούς, χορηγούμενη per os σε δόση 1 mg/kg, αναστέλλει την απελευθέρωση των PGE2 πάνω από 90% (Ford-Hutchinson AW et al, 1976). Αναστέλλοντας την σύνθεση των προσταγλανδινών στη μήτρα καθυστερεί την έναρξη του τοκετού.

Αντιφλεγμονώδης δράση :

  • Αναστέλλει την μετανάστευση των πολυμορφοπυρήνων λευκών αιμοσφαιρίων, αν και δεν είναι γνωστό κατά πόσον η δράση αυτή παίζει ρόλο στις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές της. Στους ποντικούς, η δράση αυτή είναι δοσοεξαρτώμενη (Ford-Hutchinson AW et al, 1976).
  • Αναστέλλει την φωσφολιπάση Α2 σε πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια κουνελιών και σε ανθρώπινα αιμοπετάλια, σε χαμηλές συγκεντρώσεις, in vivo (Franson RC et al, 1980).
  • Αναστέλλει τον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος μέσω των οδών και της λιποξυγενάσης και της κυκλοξυγενάσης, σε πνεύμονες χάμστερ (Uotila P et al, 1981). Σε μοντέλα φλεγμονής ποντικών με έλλειψη προσταγλανδινών έχει μερική δράση (Bonta IL et al, 1974).
  • Διεγείρει την αδενυλοκυκλάση σε μακροφάγα κύτταρα περιτοναϊκού εξιδρώματος ινδόχοιρων και αναστέλλει την φωσφοδιεστεράση της κυκλικής ΑΜΡ στο μυομήτριο κουνελιών (Beatty CH et al, 1976).
  • Αναστέλλει την δεϋδρογενάση των προσταγλανδινών και διεγείρει την παραγωγή της εξαρτώμενης από την PGE1 cΑΜΡ σε ανθρώπινα υμενοκύτταρα και πιθανώς τα χημειοτακτικά πεπτίδια και την παραγωγή ανοσοσφαιρινών και ελεύθερων ριζών (Sagone AL et al, 1980).
  • Διασπά την οξειδωτική φωσφορυλίωση και καταστέλλει την βιοσύνθεση των βλεννοπολυσακχαριτών, σε υποθεραπευτικές συγκεντρώσεις
  • Αναστέλλει την απελευθέρωση των λυσοσωμικών ενζύμων από τα πολυμορφοπύρηνα λευκά αιμοσφαίρια. Η δράση αυτή φαίνεται ότι εξαρτάται από την φύση του ερεθίσματος και πιθανώς δεν σχετίζεται με την αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών.
  • Αυξάνει πιθανώς τις ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις της AMP, δεδομένου ότι αναστέλλει την φωσφοδιεστεράση
  • Καταστέλλει την σύνθεση των βλεννοπολυσακχαριτών μέσω διάσπασης της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, σε υπερθεραπευτικές συγκεντρώσεις. Αναστέλλοντας την κυκλοξυγενάση, η ινδομεθακίνη, όπως μερικά άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να παρεμβαίνει στο σχηματισμό των αντισωμάτων των εμπλεκόμενων στη διαδικασία της φλεγμονής στην οποία συμμετέχουν οι προσταγλανδίνες.

Αντιπυρετική δράση : Η ινδομεθακίνη έχει αντιπυρετική δράση στον άνθρωπο, πιθανώς λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών στον υποθάλαμο. Στον πυρετό νεοπλασματικής αιτιολογίας η αντιπυρετική της δράση οφείλεται σε αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών στον υποθάλαμο.

Δράση στο νευρικό σύστημα :

  • Δεν έχει δράση στο κεντρικό και το αυτόνομο νευρικό σύστημα, σε χαμηλές δόσεις, σε αρουραίους.
  • Προκαλεί ήπια καταστολή της γενικής δραστηριότητας και νευρικότητα στους χειρισμούς, σε ενδιάμεσες δόσεις.
  • Δεν επηρεάζει τις συσπάσεις τις προκαλούμενες σε απομονωθέντα παρασκευάσματα ειλεού ινδικού χοιριδίου από την ακετυλοχολίνη, την σεροτονίνη, την ισταμίνη και την νικοτίνη, σε μεγάλες δόσεις.

Δράση στο ουροποιητικό σύστημα :

  • Ελαττώνει σημαντικά την προκαλούμενη μετά από αιμορραγία ή χορήγηση φουροσεμίδης αύξηση της περιφερικής δραστηριότητας της ρενίνης, σε κουνέλια (Romero JC et al, 1976).
  • Μπορεί να προκαλέσει πρωτεϊνουρία (>5 gr/24ωρο) και υπολευκωματιναιμία (<3 gr/dl), λόγω ελάττωσης της σπειραματικής διήθησης και της νεφρικής ροής του πλάσματος, σε ασθενείς με σπειραματοπάθειες (Arisz L et al, 1976).
  • Μπορεί να προκαλέσει σημαντική κατακράτηση νατρίου και αντίσταση στη φουροσεμίδη, σε νεφρωσικούς ασθενείς (Tiggeler RG et al, 1977).
  • Μπορεί να προκαλέσει υπερκαλιαιμία καταστέλλοντας την προκαλούμενη από τις προσταγλανδίνες έκκριση ρενίνης. Η δράση αυτή μπορεί να είναι χρήσιμη στην θεραπεία του συνδρόμου Bartter.
  • Προάγει την κατακράτηση άλατος και ύδατος, παρεμβαίνοντας στην προκαλούμενη από τις προσταγλανδίνες αναστολή της επαναρρόφησης του χλωρίου και στη δράση της ADH.
  • Μειώνει παροδικά την σπειραματική διήθηση, την νεφρική ροή του πλάσματος, την αποβολή νατρίου και, κυρίως, την περιφερική δραστηριότητα της ρενίνης (Donker AJ et al, 1976). Πάντως, παρά την συνεχή καταστολή της περιφερικής δραστηριότητας της ρενίνης, οι νεφροί προσαρμόζονται στη μακροχρόνια χορήγηση της ινδομεθακίνης και η λειτουργία τους αποκαθίσταται στο φυσιολογικό.
  • Μπορεί να προκαλέσει νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς στους οποίους η παροχή αίματος στους νεφρούς εξαρτάται από την αγγειοδιασταλτική δράση της PGE, ενώ σε φυσιολογικά άτομα έχει μικρή δράση στη νεφρική λειτουργία
  • Μειώνει την αποτελεσματική νεφρική ροή του πλάσματος σε ασθενείς με εξασθενημένη νεφρική λειτουργία και την σπειραματική διήθηση
  • Ελαττώνει την δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος, η οποία συνδέεται με σημαντική ελάττωση της νεφρικής απέκκρισης της PGE και PGΕ2, σε υγιείς ενήλικες και υπερτασικούς ασθενείς
  • Μειώνει την απέκκριση του νατρίου από τα ούρα και προκαλεί παροδική κατακράτηση νατρίου, καλίου και ύδατος, σε υγιείς ενήλικες και σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας
  • Ελαττώνει την αποβολή των ούρων, την απέκκριση του νατρίου, του χλωρίου και της καλλικρείνης, σε πρόωρα νεογνά
  • Μειώνει την αποβολή της καλλικρείνης και ενός ανοσοδραστικού υλικού παρόμοιου με την PGE από τα ούρα και την δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος, ενώ αυξάνει την ευαισθησία στην ενδοφλέβια χορηγούμενη αγγειοτενσίνη ΙΙ και αποκαθιστά τις συγκεντρώσεις του καλίου στον ορό σε φυσιολογικά επίπεδα, σε ασθενείς με σύνδρομο Bartter.
  • Μειώνει τις συγκεντρώσεις του νατριοδιουρητικού πεπτιδίου (ANP) στο πλάσμα, πιθανώς μέσω αναστολής μιας δράσης εξαρτώμενης από τις προσταγλανδίνες στη σύνθεση ή απελευθέρωση του ANP, σε ασθενείς με σύνδρομο Bartter.

Δράση στο γεννητικό σύστημα :

  • Μειώνει τον τόνο και την συσπαστικότητα της μήτρας, μέσω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών. Σε έγκυες γυναίκες, οι PGE2 και PG F2alpha αυξάνουν την ένταση και την συχνότητα των συσπάσεων της μήτρας.
  • Έχει αναλγητική δράση στην πρωτοπαθή δυσμηνόρροια, πιθανώς λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών. Κατά πόσον η αυξημένη παραγωγή προσταγλανδινών η συνδεόμενη με την πρωτοπαθή δυσμηνόρροια μεταβιβάζεται μέσω της COX-1 ή της COX-2 δεν είναι γνωστό.

Δράση στο καρδιαγγειακό σύστημα :

  • Προκαλεί πρόωρη σύγκλειση του βοτάλειου πόρου, σε πρόωρα νεογνά. Στη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής, οι PGE παράγονται στον πλακούντα και τον βοτάλειο πόρο και διατηρούν την διαβατότητά του. Ο βοτάλειος πόρος συνήθως αποφράσσεται σε διάστημα 24 ωρών μετά την γέννηση, λόγω αύξησης της αιματικής ροής στην πνευμονική αρτηρία και διακοπής της δράσης των παραγόμενων στον πλακούντα PGE. Στα πρόωρα νεογνά, ενίοτε παραμένει ανοικτός, πιθανώς λόγω αυξημένης ευαισθησίας του στις προσταγλανδίνες, με συνέπεια απορρύθμιση της καρδιακής και πνευμονικής λειτουργίας λόγω διαφυγής μεγάλων ποσοτήτων αίματος από τις αριστερές, προς τις δεξιές, καρδιακές κοιλότητες. Η ινδομεθακίνη αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών, επιτρέποντας επομένως την σύγκλειση του βοτάλειου πόρου. Στη σύγκλειση του βοτάλειου πόρου πιθανώς συμβάλλουν και άλλοι παράγοντες, όπως η οξυγόνωση και η ενυδάτωση του νεογνού.
  • Αυξάνει την αρτηριακή πίεση, σε ασθενείς με ορθοστατική υπόταση συνδεόμενη με ατροφία πολλαπλών συστημάτων χαρακτηριζόμενη κυρίως από ανεπάρκεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος (σύνδρομο Shy-Drager). Ο μηχανισμός της δράσης αυτής δεν έχει προσδιορισθεί, αλλά σχετίζεται με την αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών. Η ινδομεθακίνη φαίνεται ότι αυξάνει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης και αποκαθιστά την αγγειακή ευαισθησία στην νορεπινεφρίνη.
  • Αυξάνει την μέση αρτηριακή πίεση, την μυοκαρδιακή αρτηριοφλεβώδη διαφορά οξυγόνου και την αγγειακή αντίσταση των στεφανιαίων και μειώνει την αιματική ροή στα στεφανιαία αγγεία, χορηγούμενη ενδοφλέβια σε μεγάλες δόσεις (0.5 mg/kg/24ωρο ως τριϋδρικό νατριούχο άλας) σε ασθενείς με εκτεταμένη στεφανιαία νόσο. 
  • Αυξάνει την πνευμονική και συστηματική αγγειακή αντίσταση και μειώνει την καρδιακή έξοδο, χορηγούμενη per os σε ασθενείς με πρωτοπαθή πνευμονική υπέρταση σε δόση 50 mg και στη συνέχεια, 25 mg κάθε 4 ώρες.
  • Προκαλεί απότομη και μεγάλη ελάττωση του καρδιακού δείκτη και αύξηση της πνευμονικής τριχοειδικής πίεσης και της συστηματικής αγγειακής αντίστασης, σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και υπονατριαιμία. Αύξηση της πνευμονικής τριχοειδικής πίεσης και της συστηματικής αγγειακής αντίστασης μπορεί να προκαλέσει η ινδομεθακίνη ακόμα και όταν οι συγκεντρώσεις του νατρίου στον ορό είναι σε φυσιολογικά επίπεδα.
  • Μειώνει την βασική και την διεγερθείσα από διοξείδιο του άνθρακα εγκεφαλική αιματική ροή, χορηγούμενη per os ή ενδοφλεβίως. Η δράση αυτή εξαφανίζεται μετά μετά από μίαν εβδομάδα θεραπείας με ινδομεθακίνη per os, πιθανώς λόγω ταχυφυλαξίας. Σε νεογνά με ανοιχτό βοτάλειο πόρο, η ινδομεθακίνη, χορηγούμενη ενδοφλέβια, μειώνει παροδικά την εγκεφαλική και μεσεντέρια αιματική άρδευση.

Ο μηχανισμός των δράσεων αυτών της ινδομεθακίνης στο καρδιαγγειακό σύστημα δεν είναι γνωστός, αν και πιθανολογείται ότι η ινδομεθακίνη μπλοκάρει την σύνθεση διάφορων αγγειοδραστικών προσταγλανδινών (π.χ. προστακυκλίνη, PGE1 και PG F2alpha και θρομβοξάνη Α2), οι οποίες εμπλέκονται στη ρύθμιση του τόνου των στεφανιαίων, των πνευμονικών και συστηματικών αγγείων. Σε ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, οι προσταγλανδίνες φαίνεται ότι αυξάνουν την ανταπόκριση στην ενεργοποίηση των νευρο-ορμονικών αγγειοσυσπαστικών συστημάτων (π.χ. κατεχολαμίνες, αγγειοτενσίνη, βαζοπρεσσίνη). Οι αγγειοδραστικές προσταγλανδίνες συμβάλλουν πιθανώς στην κυκλοφοριακή ομοιόσταση, περιορίζοντας το μέγεθος της αντισταθμιστικής τοπικής και συστηματικής αγγειοσύσπασης που συνοδεύει την ελάττωση της καρδιακής εξόδου. 

Δράση στο γαστρεντερικό :

  • Προκαλεί βλάβη του γαστρικού βλεννογόνου, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε έλκος και/ή αιμορραγία, πιθανώς λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών από την COX- 1.
  • Μειώνει την γαστρική αιματική ροή και δυνητικοποιεί την έξοδο των γαστρικών οξέων μετά από διέγερσή τους από πενταγαστρίνη, μετά από ενδοφλέβια χορήγησή της, στα ζώα.
  • Ανακουφίζει από τον πόνο της χολολιθίασης, επειδή πιθανώς αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών στη χοληδόχο κύστη.
  • Μπορεί να μειώσει, όπως άλλα ΜΣΑΦ, τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου, πιθανώς λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

Μεταβολικές δράσεις :

  • Μειώνει τις συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο πλάσμα, σε πρόωρα νεογνά με ανοιχτό βοτάλειο πόρο, με άγνωστο μηχανισμό.
  • Αυξάνει τις συγκεντρώσεις των ελεύθερων λιπαρών οξέων και την δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης του πλάσματος μετά από ενδοφλέβια έγχυση ηπαρίνης (Bonfiglioli D et al, 1981).
  • Ελαττώνει τις συγκεντρώσεις του ασβεστίου στον ορό, σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους συνδεόμενους με οστεολυτική δραστηριότητα (π.χ. καρκίνωμα του πνεύμονα).
  • Μειώνει την ανάπτυξη και το μέσο βάρος των όγκων και ενισχύει την άμυνα του οργανισμού, πιθανώς λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών οι οποίες μεταβιβάζουν την οστεολυτική δραστηριότητα και εξασθενούν την άμυνα σε ενδογενή μεταλλαξιογόνα κύτταρα.

Δράση στο αιμοποιητικό :

  • Αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, παρεμποδίζοντας τον σχηματισμό θρομβοξάνης Α2, αναλογικά με τα επίπεδά της στο πλάσμα (Rane A et al, 1978), και παρατείνει τον χρόνο ροής, πιθανώς λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών από την COX-1.
  • Αναστέλλει την ανταπόκριση των αιμοπεταλίων στο κολλαγόνο και την δευτεροπαθή συγκόλληση την προκαλούμενη από την επινεφρίνη. Πάντως, σε αντίθεση με την παρατεταμένη δράση της ασπιρίνης, η συγκόλληση των αιμοπεταλίων η προκαλούμενη μετά από μίαν εφάπαξ δόση ινδομεθακίνης αναστρέφεται μετά από 24 ώρες.

Άλλες δράσεις :

  • Επιταχύνει την απώλεια του σπογγώδους οστού, σε ωοθηκεκτομηθέντες επίμυς (Saino H et al, 1997)
  • Αναστέλλει την κατακράτηση θείου στον αρθρικό χόνδρο κουνελιών με επώδυνη δευτεροπαθή αρθροπάθεια (Watson M, 1976).

16.2.3.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση :

  • Δεν έχει ογκογόνο δράση, σε αρουραίους, σε δόσεις έως 1 mg/kg/24ωρο
  • Δεν προκαλεί νεοπλαστικές ή υπερπλαστικές αλλοιώσεις, σε αρουραίους και ποντικούς, χορηγούμενη σε δόσεις έως 1.5 mg/kg/24ωρο επί 73-110 και 62-88 εβδομάδες, αντίστοιχα
  • Δεν έχει μεταλλαξιογόνο δράση, in vitro και in vivo
  • Δεν επηρεάζει την γονιμότητα, σε ποντικούς και αρουραίους, σε δόσεις έως 0.5 mg/kg/ 24ωρο.

Δράση στο γαστρεντερικό (γαστροτοξικότητα) : Οι περισσότερες επιπλοκές της ινδομεθακίνης προέρχονται από το ΓΕΣ. Σε διάφορα ζώα, η ινδομεθακίνη έχει ερεθιστική δράση στο έντερο σχετιζόμενη με την αναλογία της ινδομεθακίνης και των απεκκρινόμενων στη χολή συμπλόκων της στη φάση του εντεροηπατικού κύκλου (Duggan DE et al, 1975).

Σε σκύλους, η ινδομεθακίνη, χορηγούμενη επί 10-18 ημέρες σε δόση 5 mg/kg, μειώνει την έκκριση της γαστρικής βλέννης κατά 30% (Menguy R and Desbaillets L, 1967).

Σε ποντικούς, η χορήγηση μεθυλο-ανάλογων της PGE2 σε δόση 2.5 μg/kg, αναστέλλει > 90% των γαστρικών διαβρώσεων των προκαλούμενων από 20 mg/kg ινδομεθακίνης (McCall E et al, 1976).

16.2.3.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Σε υγιείς ενήλικες, η ινδομεθακίνη, μετά την per os χορήγησή της, απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Οι συμβατικές κάψουλες της ινδομεθακίνης, χορηγούμενες per os προ φαγητού, φθάνουν σε μέγιστες συγκεντρώσεις μετά από 45΄, αν και συνεχίζουν να απορροφώνται για διάστημα 5 ωρών (Baer JE et al, 1974). Ενίοτε, η ινδομεθακίνη απορροφάται βραδέως, φθάνοντας σε μέγιστες συγκεντρώσεις μετά από 30-120’.

Οι βραδείας αποδέσμευσης κάψουλες απορροφώνται σε ποσοστό 90% σε διάστημα 12 ωρών. Μία κάψουλα βραδείας αποδέσμευσης 75 mg, χορηγούμενη εφάπαξ, έχει παρόμοια AUC και διάρκεια απορρόφησης με την παρατηρούμενη μετά την χορήγηση 3 συμβατικών καψουλών ινδομεθακίνης των 25 mg κάθε 4-6 ώρες.

Τα υπόθετα της ινδομεθακίνης, χορηγούμενα per os, απορροφώνται ταχύτερα, ενώ, χορηγούμενα από το ορθό, βραδύτερα απ΄ό, τι οι συμβατικές κάψουλες per os.

Σε υγιείς νήστεις ενήλικες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης ανέρχονται σε 0.8-2.5 μg/ml, 0.5-2 ώρες μετά την χορήγηση 25 mg ινδομεθακίνης per os, και 2.5-4 μg/ml, μετά από την χορήγηση 50 mg per os. Σε δόσεις 25 mg 3 φορές ημερησίως, οι μέσες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της ινδομεθακίνης κυμαίνονται από 0.39-0.63 µg/ml.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις καθυστερούν από τροφές πλούσιες σε πρωτείνες (90’), λιπίδια (90’) ή υδατάνθρακες (120’) ή από αντιόξινα (υδροξείδιο του αλουμινίου και του μαγνησίου) (90’). Οι τροφές καθυστερούν την απορρόφηση, αλλ’ όχι την βιοδιαθεσιμότητα, της ινδομεθακίνης. Οι συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης στο πλάσμα αυξομειώνονται λιγότερο και παραμένουν περισσότερο μετά από την per os χορήγηση μιας κάψουλας βραδείας αποδέσμευσης των 75 mg, παρά 3 συμβατικών καψουλών των 25 mg μετά από 4 και 6 ώρες. 

Οι μέσες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της ινδομεθακίνης που επιτυγχάνονται μετά από την καθημερινή χορήγηση μιας κάψουλας 75 mg βραδείας αποδέσμευσης είναι παρόμοιες με τις παρατηρούμενες μετά από την χορήγηση συμβατικών καψουλών των 25 mg 3 φορές ημερησίως. Οι μέσες συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης στο πλάσμα, 11 και 16 ώρες μετά από την εφάπαξ χορήγηση 100 mg από το ορθό ή 4 συμβατικών καψουλών των 25 mg per os, είναι παρόμοιες. Η αντιφλεγμονώδης δράση της ινδομεθακίνης ασκείται όταν τα επίπεδά της στο πλάσμα κυμαίνονται μεταξύ 0.5—3 µg/ml.

Σε υγιείς ενήλικες, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα, μετά την per os χορήγηση, της ινδομεθακίνης φαίνεται ότι σχετίζονται με κιρκαδικούς ρυθμούς. Όταν η ινδομεθακίνη χορηγείται το βράδυ, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της μειώνονται, ενώ ο Tmax αυξάνεται.

Στα πρόωρα νεογνά, οι συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης στο πλάσμα ή τον ορό φαίνεται ότι εξαρτώνται από την ηλικία του νεογνού. Σε νεογνά ηλικίας ≤48 ωρών, η ινδομεθακίνη, χορηγούμενη ενδοφλέβια σε δόση 0.2 mg/kg, φθάνει σε μέσες συγκεντρώσεις στον ορό περίπου 0.6 μg/ml μετά από 12 ώρες. Σε νεογνά ηλικίας >7 ημερών, οι μέσες συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης στο πλάσμα προσεγγίζουν τα 0.37 μg/ml. Μετά από πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις (0.2 mg/kg σε 12ωρα διαστήματα), οι μέσες συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης στον ορό 12 ώρες μετά την 3η δόση είναι περίπου 2.3 μg/ ml στα νεότερα νεογνά και 0.75 μg/ml, στα μεγαλύτερα. Σε πρόωρα νεογνά ηλικίας 28-36 εβδομάδων και βάρους 0.8—1.96 kg, η ινδομεθακίνη, χορηγούμενη per os σε δόση 0.1-0.3 mg/kg, μετά από 3-4 ώρες φθάνει σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε επίπεδα 0.027-0.31 µg/ml. 

Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης ανέρχονται σε <0.1 mg/100 ml, ενώ, σε χρόνια χορήγηση, σε 0.5 mg/100 ml. Στις κάψουλες βραδείας αποδέσμευσης των 75 mg, τα 25 mg αποδεσμεύονται αμέσως και τα επίπεδα στο πλάσμα υφίστανται μικρότερες αυξομειώσεις. Η αναλγητική δράση αρχίζει σε 30’ και διαρκεί 4-6 ώρες, ενώ η αντιφλεγμονώδης, σε μίαν εβδομάδα, και κορυφώνεται την 2η εβδομάδα.

Η ινδομεθακίνη, μετά την per os χορήγησή της, έχει βιοδιαθεσιμότητα 100%, ενώ 90% μιας εφάπαξ δόσης απορροφάται σε διάστημα 4 ωρών. Στα πρόωρα νεογνά απορροφάται σε μικρό βαθμό και πλημμελώς και έχει βιοδιαθεσιμότητα μόνο 20%, πιθανώς σαν αποτέλεσμα μειωμένης κινητικότητας του στομάχου και γαστρικής έκκρισης οξέων.

Οι συμβατικές κάψουλες της ινδομεθακίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα >90-98%.

Οι βραδείας αποδέσμευσης κάψουλες (75 mg) έχουν βιοδιαθεσιμότητα ισοδύναμη με 3 συμβατικές κάψουλες των 25 mg. Τα υπόθετα της ινδομεθακίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα 80-90%, δηλ. σχεδόν ισοδύναμη ή ελαφρά μικρότερη της per os χορηγούμενης ινδομεθακίνης, πιθανώς επειδή συγκρατούνται στο ορθό για μικρότερο χρονικό διάστημα (λιγότερο από μίαν ώρα).

Σε ενήλικες με φυσιολογική νεφρική, ηπατική και γαστρεντερική λειτουργία, τα υπόθετα της ινδομεθακίνης (χορηγούμενα εφάπαξ σε δόση 100 mg) έχουν πολύ μικρότερη AUC από 75 mg ινδομεθακίνης (με την μορφή συμβατικών καψουλών των 25 mg).

Σε υγιείς ενήλικες, ο φαινόμενος όγκος κατανομής της ινδομεθακίνης κυμαίνεται σε 0.34-1.57 L/kg. Σε πρόωρα νεογνά βάρους >1 kg ή <1 kg, σε 0.287 L και 0.216 L, αντίστοιχα.

Ο βιολογικός t(1/2) της ινδομεθακίνης ανέρχεται σε 5-10 ώρες, με κάθαρση στο πλάσμα 1-2.5 ml/kg/ min, ενώ ο α-t(1/2) είναι 1.32 ± 0.44 ώρες και ο β-t(1/2), 13.6 ± 6.9 ώρες. Σε μητέρες και νεογνά, ο α-t(1/2) φθάνει τις 2.2 και 14.7-15.6 ώρες, αντίστοιχα.

Σε συγκεντρώσεις στον ορό που επιτυγχάνονται με συνήθεις θεραπευτικές δόσεις, η ινδομεθακίνη συνδέεται κατά 98-99% με τις πρωτείνες του πλάσματος με ένα απλό, υψηλής συγγένειας, σημείο σύνδεσης και 7 δευτερογενή (Mason RW and McQueen EG, 1974).

Η ινδομεθακίνη διέρχεται τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό σε μικρά ποσά και τον πλακούντα και κατανέμεται στο μητρικό γάλα. Το βρέφος μιας γυναίκας που πήρε 200 mg ινδομεθακίνης καθημερινά επί 3 ημέρες στη διάρκεια της γαλουχίας προσέλαβε περίπου 0.5-2 mg του φαρμάκου ημερησίως μέσω του μητρικού γάλακτος.

Στο αρθρικό υγρό, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης επιτυγχάνονται 1.5 ώρα μετά την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεών της στον ορό και ανέρχονται στο 20% εκείνων του ορού. Οι συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης στο αρθρικό υγρό αυξάνονται βραδύτερα και φθάνουν σε χαμηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις, συγκριτικά με τα επίπεδά της στο πλάσμα, αλλά παραμένουν στο ίδιο ή μεγαλύτερο ύψος στον ορό τουλάχιστον 9 ώρες μετά την χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης του φαρμάκου (Emori HW et al, 1973).

Η ινδομεθακίνη βιομετατρέπεται στο ήπαρ, όπου υφίσταται γλυκουρονίδωση, Ο-απομεθυλίωση και Ν-αποακετυλίωση. Οι κύριοι μεταβολίτες της είναι η δεσμεθυλ-ινδομεθακίνη (DMI), η δεσχλωροβενζοϋλ-ινδομεθακίνη (DBI) και η δεσμεθυλδεσχλωροβενζοϋλ- ινδομεθακίνη (DMBI) και τα γλυκουρονίδιά τους. Οι μεταβολίτες αυτοί δεν φαίνεται να διαθέτουν αντιφλεγμονώδη δράση.

Σε διάστημα 48 ωρών, 5-20% της δόσης της ινδομεθακίνης απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα, 6-26%, σαν γλυκουρονίδια, 8-23%, σαν DMI και το γλυκουρονίδιό της, 4-20%, σαν DBI και το γλυκουρονίδιό της και <3%, σαν DMBI και το γλυκουρονίδιό της. Έως 16% της δόσης απεκκρίνεται από τα κόπρανα σαν DMBI και έως 12%, σαν DMI, με πολύ μικρά ποσά ελεύθερης ινδομεθακίνης και DBI. Η χολική κάθαρση της ινδομεθακίνης φαίνεται ότι υπερβαίνει το 43% της δόσης. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, η δόση της ινδομεθακίνης μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί (Duggan DE et al, 1972).

Η ινδομεθακίνη αποβάλλεται μέσω των νεφρών σε ποσοστό 13% σε άνδρες ηλικίας μεγαλύτερης των 70 ετών και, σε ποσοστό 30%, σε άνδρες ηλικίας 20-50 ετών. Η μικρότερη νεφρική αποβολή της ινδομεθακίνης στα μεγαλύτερης ηλικίας άτομα οφείλεται πιθανώς στην αποβολή της μέσω της χολής, εξού και η αυξημένη τοξικότητά της στους ηλικιωμένους.

Σε υγιείς ενήλικες ή σε ασθενείς με ΡΑ, η απομάκρυνση της ινδομεθακίνης από το πλάσμα φαίνεται ότι είναι διφασική, με t(1/2) περίπου 1 ώρα στην αρχική φάση και 2.6-11.2 ώρες, στη 2η φάση. Οι αυξομειώσεις του τελικού t(1/2) μπορεί να οφείλονται σε εξατομικευμένες διακυμάνσεις του εντεροηπατικού κύκλου του φαρμάκου.

Σε πρόωρα νεογνά, ο t(1/2) της απομάκρυνσης της ινδομεθακίνης από τον ορό ή το πλάσμα σχετίζεται ανάστροφα με την ηλικία και πιθανώς το βάρος του νεογνού. Σε νεογνά ηλικίας μιας εβδομάδας, ο μέσος t(1/2) της ινδομεθακίνης στο πλάσμα ανέρχεται περίπου σε 20-28 ώρες, ενώ σε νεογνά ηλικίας μεγαλύτερης της μιας εβδομάδας, σε 12-19 ώρες. Σε νεογνά βάρους <1 kg ή >1 kg, ο t(1/2) της ινδομεθακίνης στο πλάσμα κυμαίνεται σε 21 και 15 ώρες, αντίστοιχα.

Η ολική σωματική κάθαρση της ινδομεθακίνης αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας του νεογνού. Τα πρόωρα νεογνά συχνά έχουν εκτεταμένο εντεροηπατικό κύκλο, ο οποίος πιθανώς συμβάλλει στον σχετικά μακρό t(1/2) αποβολής. Στους ηλικιωμένους ασθενείς, οι συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης στον ορό είναι υψηλότερες και ο t(1/2) στο πλάσμα, μεγαλύτερος απ΄ ό, τι σε νεότερους ενήλικες. Σε υγιείς ενήλικες και σε ασθενείς με αρθρίτιδα, ο t(1/2) απομάκρυνσης της ινδομεθακίνης από το αρθρικό υγρό ανέρχεται σε 9 ώρες.

Περίπου 60% μιας δόσης 25 mg ινδομεθακίνης per os απεκκρίνεται από τα ούρα σε διάστημα 48 ωρών. Η ινδομεθακίνη και/ή τα γλυκουρονίδιά της φαίνεται ότι απεκκρίνονται μέσω των νεφρικών σωληναρίων. Περίπου 30% της ποσότητας της ινδομεθακίνης της αποβαλλόμενης από τα ούρα συνίσταται σε ινδομεθακίνη και τα γλυκουρονίδιά της.

Περίπου ≥ 33% μιας δόσης 25 mg ινδομεθακίνης per os αποβάλλεται από τα κόπρανα κυρίως με την μορφή ελεύθερων απομεθυλιωμένων μεταβολιτών. Σε ποσοστό 1.5%, η ινδομεθακίνη αποβάλλεται από τα κόπρανα σαν αναλλοίωτο φάρμακο. Η ινδομεθακίνη και τα σύμπλοκά της συμμετέχουν στον εντεροηπατικό κύκλο.

16.2.3.5  ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ– ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Οι συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης στο πλάσμα δεν είναι γνωστό κατά πόσον σχετίζονται με το θεραπευτικό της αποτέλεσμα, αν και στον άνθρωπο συσχετίζονται αρνητικά με τα επίπεδα των προσταγλανδινών (Orme M, 1982). Οι νευρολογικές επιπλοκές της ινδομεθακίνης φαίνεται ότι εξαρτώνται από τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα. Η μετωπιαία κεφαλαλγία και το αίσθημα λιποθυμίας αυξάνουν σε συχνότητα όταν οι συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης στο πλάσμα προσεγγίζουν τα 6 µg/ml.

16.2.3.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

16.2.3.6.1  ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

ΑΛΔΕΣΛΕΥΚΙΝΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση της αλδεσλευκίνης με νεφροτοξικά φάρμακα (π.χ. αμινογλυκοσίδες, ινδομεθακίνη) μπορεί να αυξήσει την τοξικότητά τους.

Συστάσεις : Ο συνδυασμός των φαρμάκων αυτών είναι προτιμότερο να αποφεύγεται.

ΑΛΟΠΕΡΙΔΟΛΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση αλοπεριδόλης με ινδομεθακίνη μπορεί να αυξήσει την συχνότητα των επιπλοκών της ινδομεθακίνης (καρηβαρία, κόπωση, σύγχυση), συγκριτικά με την ινδομεθακίνη μόνη της.

Μηχανισμός : Είναι άγνωστος.

Συστάσεις :

  • Οι ασθενείς που παίρνουν αλοπεριδόλη ταυτόχρονα με ινδομεθακίνη πρέπει να παρακολουθούνται στενότερα, γιατί μπορεί να εμφανίσουν καρηβαρία και σύγχυση
  • Εάν εμφανίσουν τις επιπλοκές αυτές και είναι ενοχλητικές, μπορεί να χρειασθεί να αντικαταστήσουν την ινδομεθακίνη με ένα άλλο ΜΣΑΦ και την αλοπεριδόλη, με ένα άλλο νευροληπτικό.

ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ

Αλληλεπιδράσεις : Στα πρόωρα νεογνά, η ινδομεθακίνη μπορεί να αυξήσει τις ελάχιστες και μέγιστες συγκεντρώσεις των αμινογλυκοσιδών (π. χ. αμικασίνη, γενταμυκίνη) στο πλάσμα, πιθανώς λόγω ελάττωσης της διούρησης.

Μηχανισμός : Η ινδομεθακίνη, όπως και άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει άθροιση των αμινογλυκοσιδών στο πλάσμα μειώνοντας την σπειραματική διήθηση.

Συστάσεις :

  • Οι ασθενείς που θεραπεύονται με αμινογλυκοσίδες πρέπει να μειώνουν την δόση των αντιβιοτικών πριν από την έναρξη της θεραπείας με ινδομεθακίνη.
  • Σε πρόωρα νεογνά θεραπευόμενα με ινδομεθακίνη σε συνδυασμό με αμινογλυκοσίδες, οι συγκεντρώσεις των αμινογλυκοσιδών και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και η δόση των αμινογλυκοσιδών να τροποποιείται ανάλογα. 

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ

Αλληλεπιδράσεις : Η ινδομεθακίνη, αν και δεν φαίνεται να αλληλεπιδρά σημαντικά με τις σουλφονυλουρίες, μπορεί να αναστείλει τον μεταβολισμό τους και να τις παρεκτοπίσει από τα σημεία σύνδεσής τους με τις πρωτείνες, όπως πολλά άλλα ΜΣΑΦ.

Συστάσεις : Η ινδομεθακίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε διαβητικούς ασθενείς θεραπευόμενους με per os αντιδιαβητικά.

ΑΝΤΙΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Η ινδομεθακίνη μπορεί να αυξήσει την καρδιοτοξικότητα των αντιθυρεοειδικών φαρμάκων.

ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ

Αλληλεπιδράσεις : Τα αντιόξινα που περιέχουν υδροξείδιο του μαγνησίου-αλουμινίου μπορεί να αναστείλουν την γαστρεντερική απορρόφηση, και επομένως τις φαρμακολογικές δράσεις, της ινδομεθακίνης.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι γνωστός.

Συστάσεις : Δεν χρειάζονται ιδιαίτερες προφυλάξεις.

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ-ΘΡΟΜΒΟΛΥΤΙΚΑ

Αλληλεπιδράσεις :

  • Η ινδομεθακίνη δεν επηρεάζει σημαντικά την υποπροθρομβιναιμική δράση της βαρφαρίνης και άλλων χορηγούμενων per os αντιπηκτικών, αν και μπορεί να παρεμποδίσει την σύνδεση της βαρφαρίνης με την ανθρώπινη λευκωματίνη του ορού, in vitro.
  • Η ινδομεθακίνη μπορεί να αναστείλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων και να προκαλέσει γαστρεντερική αιμορραγία. Στις επιπλοκές αυτές συμβάλλει πιθανώς και ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας από τα αντιπηκτικά.

Συστάσεις :

  • Οι ασθενείς που παίρνουν αντιπηκτικά ταυτόχρονα με ινδομεθακίνη πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας
  • Αν και σπάνια, ο συνδυασμός των αντιπηκτικών με ινδομεθακίνη μπορεί να αυξήσει την υποπροθρομβιναιμική ανταπόκριση, γι΄αυτό και οι ασθενείς που θεραπεύονται μ΄ένα per os αντιπηκτικό πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή όταν η ινδομεθακίνη προστίθεται στη θεραπεία.

ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ

Β-αναστολείς (ασεβουτολόλη, ατενολόλη, βεταξολόλη, βισοπρολόλη, καρτεολόλη,  μετοπρολόλη, ναδολόλη, πενβουτολόλη, πινδολόλη, σοταλόλη, τιμολόλη, οξπρενολόλη, εσμολόλη, προπρανολόλη)

Αλληλεπιδράσεις :

  • Η ταυτόχρονη χορήγηση της ινδομεθακίνης με έναν β-αναστολέα μπορεί να μειώσει την αναμενόμενη αντιϋπερτασική ανταπόκριση.
  • Η μετοπρολόλη μπορεί να αυξήσει τις μέγιστες συγκεντρώσεις του σαλικυλικού στον ορό και τον κίνδυνο τοξικότητας από τα σαλικυλικά.

Μηχανισμός : Η μείωση της αντιϋπερτασικής δράσης των β-αναστολέων οφείλεται πιθανώς σε αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών από το σαλικυλικό.

Συστάσεις :

  • Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ινδομεθακίνη ταυτόχρονα με έναν β-αναστολέα, η δόση του β-αναστολέα μπορεί να χρειασθεί να αυξηθεί
  • Οι ασθενείς που θεραπεύονται με έναν β-αναστολέα είναι προτιμότερο να αποφεύγουν την ινδομεθακίνη
  • Εάν ο συνδυασμός αυτός είναι αναπόφευκτος, πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή η αρτηριακή πίεση και η αντιστηθαγχική ανταπόκριση του ασθενούς, και η δόση του β- αναστολέα να τροποποιείται ανάλογα όταν η ινδομεθακίνη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.

Υδραλαζίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η ινδομεθακίνη αναστέλλει την αντι-υπερτασική δράση της υδραλαζίνης.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει προσδιορισθεί, αν και αποδίδεται σε αναστολή των προσταγλανδινών από την ινδομεθακίνη.

Συστάσεις : Οι ασθενείς που παίρνουν υδραλαζίνη ταυτόχρονα με ινδομεθακίνη πρέπει να παρακολουθούνται στενότερα γιατί μπορεί να εμφανίσουν ελάττωση της αντι-υπερτασικής ανταπόκρισης.

Αναστολείς ΜΕΑ

Αλληλεπιδράσεις : Η ινδομεθακίνη μπορεί να μειώσει ή να εξουδετερώσει πλήρως την αντι-υπερτασική δράση των αναστολέων του ΜΕΑ, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υπέρταση και χαμηλά επίπεδα ρενίνης.

Μηχανισμός : Η αλληλεπίδραση αυτή οφείλεται σε αναστολή της σύνθεσης των ενδογενών προσταγλανδινών από την ινδομεθακίνη.

Συστάσεις :

  • Σε υπερτασικούς ασθενείς θεραπευόμενους με αναστολείς του ΜΕΑ, η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή όταν στη θεραπεία προστίθεται ένα ΜΣΑΦ.
  • Εάν υπάρχει υποψία αλληλεπίδρασης μεταξύ ενός ΜΣΑΦ και ενός αναστολέα του ΜΕΑ, το ΜΣΑΦ πρέπει να διακόπτεται ή, εναλλακτικά, να χορηγείται ένας διαφορετικός υποτασικός παράγοντας.

Α-αναστολείς (πραζοσίνη)

Αλληλεπιδράσεις :

  • Η ινδομεθακίνη μπορεί να αναστείλει την αντι-υπερτασική δράση της πραζοσίνης μέσω αναστολής της σύνθεσης προσταγλανδινών
  • Η ινδομεθακίνη μπορεί να ελαττώσει την στατική υπέρταση την προκαλούμενη από την πραζοσίνη.

Συστάσεις : Ιδιαίτερες προφυλάξεις δεν χρειάζονται. Εάν η αρτηριακή πίεση αυξηθεί, η δόση της πραζοσίνης πρέπει να τροποποιείται ανάλογα ή να χρησιμοποιείται ένας άλλος εναλλακτικός αντι-υπερτασικός παράγοντας

ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση ινδομεθακίνης με βανκομυκίνη μπορεί να οδηγήσει σε παράταση του χρόνου απομάκρυνσης του αντιβιοτικού. Σε νεογνά θεραπευόμενα με βανκομυκίνη, η ινδομεθακίνη μειώνει την κάθαρση κατά 50% και τριπλασιάζει τον t(1/2), της βανκομυκίνης.

Συστάσεις : Σε νεογνά θεραπευόμενα με βανκομυκίνη, η ινδομεθακίνη μπορεί να χρειασθεί να χορηγηθεί σε μειωμένη δόση και σε μεγαλύτερα δοσολογικά μεσοδιαστήματα.

ΔΙΓΟΞΙΝΗ

Αλληλεπιδράσεις :

  • Στα νεογνά, η ινδομεθακίνη μπορεί να μειώσει την νεφρική απέκκριση, και επομένως να αυξήσει τις φαρμακολογικές δράσεις, της διγοξίνης.
  • Σε πρόωρα νεογνά με ανοιχτό βοτάλειο πόρο και καρδιακή ανεπάρκεια, η ινδομεθακίνη παρατείνει τον t(1/2) της διγοξίνης, εξασθενώντας την νεφρική λειτουργία.
  • Στους ενήλικες, η ινδομεθακίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό και παρατείνει τον t(1/2) της αποβολής της διγοξίνης. Κατ΄άλλους, χορηγούμενη per os σε υγιείς ενήλικες σε δόση 150 mg/24ωρο, δεν επηρεάζει σημαντικά τον χρόνο απομάκρυνσης, την συστηματική κάθαρση ή την κατανομή της διγοξίνης.
  • Σε ενήλικες με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία, η ινδομεθακίνη, χορηγούμενη per os σε δόση 150 mg, αυξάνει μετά από 12 ώρες τις συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της διγοξίνης στον ορό κατά 40%, κατά μέσον όρο (εύρος 0-100%). Μετά την διακοπή της ινδομεθακίνης, τα επίπεδα της διγοξίνης επανέρχονται σε φυσιολογικά όρια.

Μηχανισμός : Αποδίδεται σε μείωση της νεφρικής απέκκρισης της διγοξίνης, δευτεροπαθώς σε έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας από την ινδομεθακίνη.

Συστάσεις :

  • Οι ασθενείς που παίρνουν διγοξίνη ταυτόχρονα με ινδομεθακίνη μπορεί να χρειασθεί να μειώσουν την δόση της διγοξίνης εάν εμφανίσουν νεφρική ανεπάρκεια
  • Οι ασθενείς που παίρνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούν τα επίπεδά της στον ορό και να τροποποιούν την δόση της όταν η ινδομεθακίνη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.
  • Στα πρόωρα νεογνά που θεραπεύονται με διγοξίνη πρέπει να γίνεται συχνός ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος και μέτρηση των επιπέδων της διγοξίνης στον ορό και να μειώνεται, εάν χρειάζεται, η δόση της, ώστε να προληφθούν οι επιπλοκές της. Στα νεογνά αυτά, η διγοξίνη μπορεί να χορηγηθεί αρχικά σε δόση μειωμένη κατά 50% και οι επόμενες δόσεις να τροποποιούνται ανάλογα με τον βαθμό της διούρησης και τις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό.

ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ

Διουρητικά αγκύλης (αιθακρυνικό οξύ, βουμετανίδη, τορσεμίδη, φουροσεμίδη)

Αλληλεπιδράσεις :

  • Η ινδομεθακίνη μπορεί να μειώσει τις διουρητικές, νατριοδιουρητικές και αντι-υπερτασικές δράσεις των διουρητικών της αγκύλης.
  • Η ινδομεθακίνη αναστέλλει την αύξηση της ρενίνης του πλάσματος την προκαλούμενη από την φουροσεμίδη. Σε πρόωρα νεογνά με ανοιχτό βοτάλειο πόρο, σε συνδυασμό με φουροσεμίδη, αυξάνει την διούρηση, την νεφρική απέκκριση του νατρίου και του χλωρίου και την σπειραματική διήθηση.

Μηχανισμός : Η ινδομεθακίνη αναστέλλει την απέκκριση του νατρίου και του ύδατος, λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών.

Συστάσεις :

  • Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ένα διουρητικό της αγκύλης ταυτόχρονα με ινδομεθακίνη, η δόση του διουρητικού μπορεί να χρειασθεί να αυξηθεί.
  • Η ανταπόκριση του ασθενούς στο διουρητικό πρέπει να παρακολουθείται και η δόση του να τροποποιείται ανάλογα όταν η ινδομεθακίνη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται
  • Εάν η αλληλεπίδραση αυτή δεν μπορεί να ελεγχθεί, η ινδομεθακίνη μπορεί να χρειασθεί να αντικατασταθεί με ένα άλλο ΜΣΑΦ (π.χ. ασπιρίνη).

Θειαζιδικά διουρητικά (ινδαπαμίδη, χλωροθαλιδόνη)

Αλληλεπιδράσεις : Η ινδομεθακίνη μειώνει την νατριοδιουρητική και αντι-υπερτασική δράση των θειαζιδικών διουρητικών (Watkins J et al, 1980). Πάντως, σε υγιείς ενήλικες, δεν φαίνεται να επηρεάζει την φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης.

Μηχανισμός : Η ινδομεθακίνη προκαλεί κατακράτηση νατρίου και ύδατος μέσω αναστολής των προσταγλανδινών.

Συστάσεις : Οι ασθενείς που παίρνουν ινδομεθακίνη ταυτόχρονα με θειαζιδικά διουρητικά πρέπει να παρακολουθούν την αρτηριακή τους πίεση συχνότερα και να προσαρμόζουν ανάλογα την δόση των θειαζιδών, όταν η ινδομεθακίνη προστίθεται στη θεραπεία ή διακόπτεται.

Καλιοπροστατευτικά διουρητικά (τριαμτερένη)

Αλληλεπιδράσεις :

  • Η ταυτόχρονη χορήγηση της ινδομεθακίνης με τριαμτερένη μπορεί να αυξήσει την νεφροτοξικότητα, οδηγώντας σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η τριαμτερένη δεν επηρεάζει την νεφρική λειτουργία, ενώ η ινδομεθακίνη μειώνει την κάθαρση της κρεατινίνης κατά 10%.
  • Σε υγιείς ενήλικες, η ταυτόχρονη χορήγηση της ινδομεθακίνης με τριαμτερένη μειώνει την κάθαρση της κρεατινίνης κατά 60-70%, η οποία επανέρχεται στο φυσιολογικό 2 εβδομάδες μετά την διακοπή των φαρμάκων. Σε μιαν ασθενή με αντισταθμιζόμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια προκάλεσε οξεία ανουρική νεφρική ανεπάρκεια.

Μηχανισμός : Η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών από την ινδομεθακίνη μπορεί να δυνητικοποιήσει την νεφροτοξικότητα του διουρητικού.

Συστάσεις :

  • Ο συνδυασμός ινδομεθακίνης με τριαμτερένη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον εφ΄όσον είναι απαραίτητος
  • Στη διάρκεια της θεραπείας με τον συνδυασμό αυτό η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενότερα
  • Εάν εμφανισθεί νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να διακόπτονται και τα 2 αυτά φάρμακα. Η αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας αρχίζει μετά από μερικές ημέρες και ολοκληρώνεται μετά από αρκετές εβδομάδες.

Ανταγωνιστές αλδοστερόνης

Αλληλεπιδράσεις : Η ινδομεθακίνη μειώνει την διουρητική δράση της σπιρονολακτόνης (Morgan J and Furst DL, 1986).

Προβενεσίδη

Αλληλεπιδράσεις : Η προβενεσίδη αυξάνει τις συγκεντρώσεις, τον t(1/2) στο πλάσμα και την θεραπευτική δράση της ινδομεθακίνης.

Μηχανισμός : Η ινδομεθακίνη δεν παρεμβαίνει στην ουρικοζουρική δράση της προβενεσίδης. Η προβενεσίδη μπορεί να αναστείλει την νεφρική σωληναριακή απέκκριση και την χολική κάθαρση της ινδομεθακίνης.

Συστάσεις :

  • Σε ασθενείς θεραπευόμενους με προβενεσίδη, η ινδομεθακίνη πρέπει να χορηγείται σε μειωμένη δόση και να αυξάνεται, αν χρειασθεί, με προσοχή.
  • Σε μερικούς ασθενείς, η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αυξήσει το θεραπευτικό αποτέλεσμα, αλλά και την τοξικότητα, της ινδομεθακίνης.

ΔΙΠΥΡΙΔΑΜΟΛΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση της ινδομεθακίνης με διπυριδαμόλη μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της κατακράτησης ύδατος και επομένως μείωση της διούρησης έως και κατά 80%.

Μηχανισμός : Η αλληλεπίδραση αυτή οφείλεται πιθανώς σε αθροιστική ή συνεργική τοξικότητα.

Συστάσεις : Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ινδομεθακίνη ταυτόχρονα με διπυριδαμόλη, πρέπει να παρακολουθείται η σπειραματική διήθηση και η νεφρική αποβολή του νατρίου.

ΕΠΤΙΦΙΜΠΑΤΙΔΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η επτιφιμπατίδη αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, γι΄αυτό και πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση (ΜΣΑΦ, θρομβολυτικά, αντιπηκτικά per os, διπυριδαμόλη, τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη). Δυνητικά αθροιστικές φαρμακολογικές δράσεις με την ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσουν και άλλοι αναστολείς των GP Iib/IIIa υποδοχέων των αιμοπεταλίων.

Συστάσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση της επτιφιμπατίδης με ινδομεθακίνη δεν συνιστάται, για να αποφευχθούν δυνητικά αθροιστικές φαρμακολογικές δράσεις.

ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

Αλληλεπιδράσεις :

  • Η ινδομεθακίνη αυξάνει τα επίπεδα και την δράση των κορτικοειδών, παρεκτοπίζοντάς τα από τα σημεία σύνδεσής τους με τις πρωτείνες (Rae SA et al, 1982)
  • Σε ασθενείς με ΡΑ, η ταυτόχρονη χορήγηση της ινδομεθακίνης με πρεδνιζολόνη οδηγεί σε αύξηση των συγκεντρώσεων της ελεύθερης πρεδνιζολόνης στο πλάσμα, χωρίς να επηρεάζει τις ολικές συγκεντρώσεις της στο πλάσμα.
  • Η χορήγηση της ινδομεθακίνης με ένα κορτικοειδές, μόνη της ή σε συνδυασμό, μπορεί να αυξήσει την συχνότητα ανάπτυξης ή την βαρύτητα του γαστρεντερικού έλκους. Πάντως, η ινδομεθακίνη μπορεί να βοηθήσει στην ελάττωση της δόσης των κορτικοειδών.

Συστάσεις : Οι ασθενείς που παίρνουν κορτικοειδή ταυτόχρονα με ινδομεθακίνη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για σημεία και συμπτώματα γαστρεντερικού έλκους και αιμορραγίας.

ΛΙΘΙΟ

Αλληλεπιδράσεις : Σε φυσιολογικά άτομα και σε ψυχιατρικούς ασθενείς με συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του λιθίου στο πλάσμα, η ινδομεθακίνη, σε δόση 150 mg/24ωρο, αυξάνει τις συγκεντρώσεις του λιθίου κατά 30-60%, μειώνοντας την νεφρική του κάθαρση (Herschberg SN and Sierles FS, 1983). Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αυξήσει τις επιπλοκές του λιθίου (γαστρεντερική δυσανεξία, πολυουρία, μυική αδυναμία, λήθαργος, τρόμος).

Μηχανισμός : Ο μηχανισμός της ελάττωσης της κάθαρσης του λιθίου από την ινδομεθακίνη δεν είναι γνωστός, αν και αποδίδεται σε αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών στα περιφερικά νεφρικά σωληνάρια. Αντίθετα, η ασπιρίνη, μολονότι καταστέλλει έντονα τα επίπεδα των νεφρικών PGE2, δεν αυξάνει τα επίπεδα του λιθίου στο πλάσμα (Reimann IW et al, 1983).

Συστάσεις :

  • Οι ασθενείς που παίρνουν ινδομεθακίνη ταυτόχρονα με λίθιο πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας από το λίθιο και οι συγκεντρώσεις του λιθίου στο πλάσμα να προσδιορίζονται με προσοχή στην αρχή της θεραπείας.
  • Η δόση του λιθίου πρέπει να τροποποιείται ανάλογα όταν η ινδομεθακίνη διακόπτεται.

ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ

Ασπιρίνη

Αλληλεπιδράσεις :

  • Η ασπιρίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα και την νεφρική αποβολή της ινδομεθακίνης. Π.χ. σε υγιή άτομα, χορηγούμενη μακροχρόνια σε δόση 3.6 gr ημερησίως, μειώνει τα επίπεδα της ινδομεθακίνης στο πλάσμα κατά 20%. Ο μηχανισμός και η κλινική σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει διευκρινισθεί, αν και πιθανολογείται ότι η ασπιρίνη μειώνει την γαστρεντερική απορρόφηση και επαναρρόφηση και αυξάνει την χολική και μειώνει την νεφρική, κάθαρση της ινδομεθακίνης. 
  • Η ινδομεθακίνη παρεμποδίζει την παρατεταμένη ανασταλτική δράση της ασπιρίνης στην κυκλοξυγενάση των ανθρώπινων αιμοπεταλίων (Livio M et al, 1982).
  • Σε ασθενείς με ΡΑ, η ασπιρίνη, σε δόση 4 gr, είναι εξίσου αποτελεσματική με 100 mg ινδομεθακίνης μόνη της ή σε συνδυασμό με ασπιρίνη, αλλά ο συνδυασμός της ινδομεθακίνης με ασπιρίνη είναι περισσότερο τοξικός
  • Ο συνδυασμός νατριούχου σαλικυλικού με ινδομεθακίνη μειώνει σημαντικά την απώλεια αίματος από το έντερο (Torgyan S et al, 1979) και έχει προσθετικό κλινικό αποτέλεσμα (Ekstrand R et al, 1981).

Συστάσεις : H ινδομεθακίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με ασπιρίνη, δεδομένου ότι δεν έχει επιπρόσθετο θεραπευτικό όφελος, ενώ συνοδεύεται από αυξημένη συχνότητα γαστρεντερικών επιπλοκών.

Φαινυλοβουταζόνη

Αλληλεπιδράσεις :

  • Η φαινυλοβουταζόνη αυξάνει την πρωτεϊνική σύνδεση της ινδομεθακίνης, in vitro (Mason RW and McQueen EG, 1974), ενισχύοντας έτσι την δράση και αυξάνοντας την τοξικότητά της, ιδιαίτερα από το ΓΕΣ.
  • Η ινδομεθακίνη επιδείνωσε την νεφρική λειτουργία σ΄ έναν ασθενή με νεφρική ανεπάρκεια από την φαινυλοβουταζόνη.

Ιμπουπροφαίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η ιμπουπροφαίνη μειώνει την σύνδεση της ινδομεθακίνης με τις πρωτείνες, in vitro (Mason RW and McQueen EG, 1974).

Διφλουνιζάλη

Αλληλεπιδράσεις : Η διφλουνιζάλη μπορεί να αναστείλει τον μεταβολισμό της ινδομεθακίνης, αυξάνοντας επομένως τις συγκεντρώσεις της στο πλάσμα και την συχνότητα και βαρύτητα των επιπλοκών, ιδιαίτερα της γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι γνωστός.

Συστάσεις : Οι ασθενείς που παίρνουν ινδομεθακίνη ταυτόχρονα με διφλουνιζάλη πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας από την ινδομεθακίνη.

ΦΑΙΝΥΛΟΠΡΟΠΑΝΟΛΑΜΙΝΗ

Η ταυτόχρονη χορήγησή της με ινδομεθακίνη μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή υπερτασική κρίση.

ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η ταυτόχρονη χορήγηση ινδομεθακίνης με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει την νεφροτοξικότητα και των 2 αυτών φαρμάκων.

Μηχανισμός : Αποδίδεται σε αναστολή της σύνθεσης των νεφρικών προσταγλανδινών από την ινδομεθακίνη.

Συστάσεις : Η κυκλοσπορίνη πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με ινδομεθακίνη και κάτω από προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ

Αλληλεπιδράσεις : Σε ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα ή ΡΑ, η ινδομεθακίνη μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές δράσεις της μεθοτρεξάτης και να οδηγήσει σε σοβαρές, ενίοτε θανατηφόρες, επιπλοκές (καταστολή του μυελού, ηπατοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, σοβαρή στοματίτιδα, κ.ά.). Οι επιπλοκές αυτές συνδέονται με υψηλές και παρατεταμένες συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στο αίμα.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής δεν είναι γνωστός. Πάντως, υποστηρίζεται ότι τα ΜΣΑΦ μπορεί να παρεμποδίσουν την νεφρική αποβολή της μεθοτρεξάτης, πιθανώς λόγω μείωσης της νεφρικής διάχυσης συνεπεία αναστολής της σύνθεσης των νεφρικών προσταγλανδινών ή μείωσης της νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης της μεθοτρεξάτης. 

Συστάσεις :

  • Μερικοί κλινικοί γιατροί συνιστούν τα ΜΣΑΦ, και επομένως η ινδομεθακίνη, να αποφεύγονται σε ασθενείς θεραπευόμενους με μεθοτρεξάτη.
  • Σε ασθενείς θεραπευόμενους με τον συνδυασμό μεθοτρεξάτης με ινδομεθακίνη, εάν υπάρχουν ενδείξεις αλληλεπίδρασης, μπορεί να χρειασθεί μείωση της δόσης της μεθοτρεξάτης ή αύξηση της δόσης διαφυγής της λευκοβορίνης.
  • Τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς θεραπευόμενους ταυτόχρονα με ινδομεθακίνη και να τροποποιείται, εάν χρειάζεται, η δόση της.

ΟΙΝΟΠΝΕΥΜΑ

Αλληλεπιδράσεις : Σε υγιείς ενήλικες, η ταυτόχρονη λήψη 25 mg ινδομεθακίνης μαζί με 50 gr οινοπνεύματος παρατείνει τον χρόνο ροής.

Μηχανισμός : Είναι άγνωστος.

Συστάσεις : Η ινδομεθακίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με οινοπνευματώδη ποτά.

ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ, ΝΑΦΚΙΛΛΙΝΗ

Σε συνδυασμό με ινδομεθακίνη προκάλεσαν οξεία νεφρική ανεπάρκεια σ΄ έναν ασθενή.

ΣΙΜΕΤΙΔΙΝΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η σιμετιδίνη μπορεί να μειώσει τις αναμενόμενες θεραπευτικές δράσεις της ινδομεθακίνης, αν και δεν φαίνεται να μειώνει την θεραπευτική ανταπόκριση.

Μηχανισμός : Η σιμετιδίνη μπορεί να μειώσει την γαστρεντερική απορρόφηση της ινδομεθακίνης.

Συστάσεις : Ιδιαίτερες προφυλάξεις δεν χρειάζονται.

ΣΥΜΠΑΘΟΜΙΜΗΤΙΚΑ

Αλληλεπιδράσεις : Ο συνδυασμός της ινδομεθακίνης με φαινυλοπροπανολαμίνη μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση, με έντονες κεφαλαλγίες και βραδυκαρδία.

Μηχανισμός : Η ινδομεθακίνη, επειδή αναστέλλει την σύνθεση των προσταγλανδινών, μπορεί να ευαισθητοποιεί ορισμένους επιρρεπείς ασθενείς στην υπερτασική διέγερση μερικών συμπαθομιμητικών φαρμάκων.

Συστάσεις :

  • Οι ασθενείς που παίρνουν ινδομεθακίνη ταυτόχρονα με συμπαθομιμητικά πρέπει να παρακολουθούν την αρτηριακή τους πίεση στενότερα
  • Εάν η αρτηριακή πίεση δεν μπορεί να ελεγχθεί, το ένα ή και τα 2 φάρμακα πρέπει να διακόπτονται, εάν είναι δυνατόν.

ΤΙΛΟΥΔΡΟΝΑΤΗ

Αλληλεπιδράσεις : Η ινδομεθακίνη μπορεί να αυξήσει την βιοδιαθεσιμότητα της τιλουδρονάτης κατά 2 έως 4 φορές.

Μηχανισμός : Είναι άγνωστος.

Συστάσεις :

  • Εάν ο συνδυασμός των φαρμάκων αυτών είναι απαραίτητος, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενότερα
  • Η ινδομεθακίνη πρέπει να χορηγείται σε όσο το δυνατόν μεγαλύτερη απόσταση από την τιλουδρονάτη.

16.2.3.6.2   ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Στον ορό :

  • Χολερυθρίνη           ®  αύξηση
  • Ουρία                       ®  αύξηση
  • Σάκχαρο                  ®  αύξηση
  • Κάλιο                       ®  αύξηση
  • SGOT                      ®  αύξηση
  • SGPT                      ®  αύξηση
  • Βιταμίνη C               ®  ελάττωση

Στα ούρα :

  • Σάκχαρο                 ®  αύξηση

16.2.3.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΙΝΔΟΜΕΘΑΚΙΝΗΣ

  • Ρευματοειδής αρθρίτιδα
  • Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα
  • Οστεοαρθρίτιδα
  • Οξεία ουρική αρθρίτιδα
  • Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
  • Ψωριασική αρθρίτιδα
  • Σύνδρομο Reiter
  • Οξύς ρευματικός πυρετός
  • Οζώδης πολυαρτηρίτιδα
  • Ρευματική πολυμυαλγία
  • Πολυμυοσίτιδα
  • Νόσος Still των ενηλίκων
  • ΣΕΛ
  • Δυσμηνόρροια
  • Οξέα μυοσκελετικά νοσήματα
  • Επώδυνα σύνδρομα ώμου και άλλες ρευματικές παθήσεις των μαλακών μορίων
  • Κακώσεις μαλακών μορίων
  • Πυρετός
  • Κεφαλαλγίες
  • Πλευρίτιδα και περικαρδίτιδα οποιασδήποτε αιτιολογίας
  • Κακοήθεις οστικοί πόνοι
  • Ανοικτός βοτάλειος πόρος (σε πρόωρα νεογνά)
  • Διάχυτη σπειραματονεφρίτιδα

Αλλα νοσήματα :

  • „  Υπερασβεστιαιμία οφειλόμενη σε αδενοκαρκίνωμα του νεφρού
  • „  Οικογενής μεσογειακός πυρετός
  • „  Λεπρωματώδης λέπρα
  • „  Ραγοειδίτιδα
  • „  Παγκρεατική χολέρα
  • „  Ιδιοπαθής ορθοστατική υπόταση
  • „  Οζώδες ερύθημα
  • „  Δυσανεξία σε τροφές
  • „  Χρόνια παροξυσμική ημικρανία (σε δόσεις 25-50 mg/8ωρο)
  • „  Διάρροια προκαλούμενη από όγκους των β-κυττάρων του παγκρέατος (σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη)
  • „  Πρόληψη ή ελάττωση της μύσης μετά από οφθαλμικές χειρουργικές επεμβάσεις
  • „  Σκληρίτιδα
  • „  Επισκληρίτιδα
  • „  Εαρινή επιπεφυκίτιδα
  • „  Μετεγχειρητική φλεγμονή
  • „  Κακοήθη νοσήματα (νόσος Hodgkin, πολλαπλούν μυέλωμα, χρόνια λεμφογενής ή μυελο-γενής λευχαιμία) (αντιπυρετική δράση)
  • „  Νεφρογενής άποιος διαβήτης (η ινδομεθακίνη μειώνει την κάθαρση του ελεύθερου ύδατος).

16.2.3.8   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΝΑΤΡΙΟΥΧΟΥ ΤΡΙΥΔΡΙΚΗΣ ΙΝΔΟΜΕΘΑΚΙΝΗΣ

  • Πρόωρα νεογνά βάρους 500-1750 gr για την σύγκλειση του βοτάλειου πόρου, εάν μετά από 48 ώρες αποτύχουν τα συνήθη συντηρητικά μέτρα (π.χ. περιορισμός υγρών, διουρητικά, διγοξίνη, αναπνευστική υποστήριξη, κ.α.)

16.2.3.9   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΙΝΔΟΜΕΘΑΚΙΝΗΣ

  • Ενεργό γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος
  • Υποτροπιάζουσα δυσπεψία
  • Αντιπηκτική αγωγή
  • Δύσκολα ελεγχόμενη καρδιακή ανεπάρκεια ή υπέρταση
  • Δυσανεξία στην ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ
  • Πρωκτίτιδα ή πρόσφατη αιμορραγία από το ορθό (υπόθετα)
  • Κύηση και γαλουχία
  • Παιδιά ηλικίας κάτω των 14 ετών
  • Υπερήλικες με υποψία ισχαιμίας των στεφανιαίων ή των εγκεφαλικών αγγείων
  • Ασθενείς με οξεία βλάβη ή συχνές βλάβες από το ΓΕΣ
  • Νεφρική ή ηπατική βλάβη (κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας)
  • Καρδιακή ανεπάρκεια ή σηψαιμία
  • Ταυτόχρονη χορήγηση νεφροτοξικών φαρμάκων
  • Ιστορικό αλλεργίας στο φάρμακο
  • Ρινικοί πολύποδες ή ιστορικό ευαισθησίας στην ασπιρίνη ή παρόμοια φάρμακα

16.2.3.10  ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΝΑΤΡΙΟΥΧΟΥ ΤΡΙΥΔΡΙΚΗΣ ΙΝΔΟΜΕΘΑΚΙΝΗΣ

  • Νεογνά με μια ή περισσότερες από τις παρακάτω παθήσεις :
  • „Γνωστή ή πιθανή μη θεραπευθείσα λοίμωξη
  • „Απώλεια αίματος, ιδιαίτερα ενεργός ενδοκρανιακή ή γαστρεντερική αιμορραγία
  • „Θρομβοπενία
  • „Διαταραχές της πήξης
  • „Γνωστή ή πιθανή νεκρωτική εντεροκολίτιδα
  • „Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
  • „Συγγενείς καρδιοπάθειες, στις οποίες η βατότητα του βοτάλειου πόρου είναι απαραίτητη για την απρόσκοπτη πνευμονική ή συστηματική αιματική κυκλοφορία (π.χ. πνευμονική ατρησία, σοβαρή τετραλογία Fallot ή στένωση της αορτής).

16.2.3.11   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.2.3.11.1   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΘΡΙΤΙΔΑ

Η ινδομεθακίνη έχει τύχει ευρύτατης χρήσης στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και θεωρείται ως το αποτελεσματικότερο, αν και όχι το ασφαλέστερο, ΜΣΑΦ. Σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες, είναι περισσότερο αποτελεσματική από την ασπιρίνη και η κλινική εμπειρία δείχνει ότι είναι ισχυρότερη από τα περισσότερα ΜΣΑΦ. Το 60% των ασθενών με ΡΑ ανταποκρίνεται σε 100-150 mg ινδομεθακίνης ημερησίως.

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ινδομεθακίνη

  • Ασεκλοφενάκη (200 mg/24ωρο)
  • Ασεμετασίνη
  • Αζαπροπαζόνη
  • Δικλοφενάκη
  • Ιμπουπροφαίνη (1.600 mg/24ωρο)
  • Ιντοπροφαίνη (800 mg/24ωρο)
  • Καρπροφαίνη (150-600 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου ή περισσότερο (Lussier A et al, 1980) αποτελεσματική από την ινδομεθακίνη
  • Κετοπροφαίνη (200 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου (El-Ghobarey AF et al, 1976; Uddenfeldt P et al, 1993) ή περισσότερο (Digby JW and Wehner S, 1976) αποτελεσματική από την ινδομεθακίνη
  • Ναπροξένη (500 mg/24ωρο)
  • Ντιφταλόνη
  • Ντροξικάμη
  • Πιροξικάμη
  • Σουλινδάκη (200 mg/24ωρο)
  • Προφενίδη
  • Σαλσαλάτη (3 gr/24ωρο)
  • Φαινμπουφαίνη (600 mg/24ωρο) : Είναι εξίσου ή περισσότερο αποτελεσματική (Deodhar SD and Sethi R, 1979) από την ινδομεθακίνη
  • Φλουρμπιπροφαίνη (100 mg/24ωρο): Είναι εξίσου (De Moor M and Ooghe R, 1981) ή περισσότερο (Baumgartner H et al, 1988) αποτελεσματική από την ινδομεθακίνη
  • Φεπραζόνη

Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την ινδομεθακίνη

  • Αλκλοφενάκη

16.2.3.11.2   ΝΕΑΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η ινδομεθακίνη έχει δυνητική αντιπυρετική δράση (Brewer EJ Jr, 1968) και, σε ορισμένους ασθενείς, ιδιαίτερα με οροαρνητικές σπονδυλαρθροπάθειες, ισχυρότερη αντιφλεγμονώδη δράση από την ασπιρίνη (Sherry DD et al, 1982).

Χορηγούμενη εφάπαξ σε δόση 1-1.5 mg/kg/24ωρο προ του νυχτερινού ύπνου, σε συνδυασμό με πλήρεις δόσεις σαλικυλικών στη διάρκεια της ημέρας, ανακουφίζει σημαντικά από την πρωινή δυσκαμψία. Πάντως, η ασπιρίνη επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της ινδομεθακίνης και την ανταγωνίζεται στα σημεία σύνδεσής της με τις λευκωματίνες, γι΄αυτό και τα επίπεδα των δύο αυτών φαρμάκων στο αίμα δεν μπορούν να προβλεφθούν.

Η ινδομεθακίνη, συγκριτικά με την δικλοφενάκη, την ιμπουπροφαίνη, την τολμετίνη και την ναπροξένη, δεν είναι περισσότερο αποτελεσματική στον έλεγχο των αρθρικών εκδηλώσεων και είναι περισσότερο τοξική, αλλά προτιμότερη από την κετοπροφαίνη (Bhettay E and Thompson AJ, 1978).

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ : Η ινδομεθακίνη, λόγω της ισχυρής δράσης και της μεγάλης συχνότητας των παρενεργειών και ιδιαίτερα των θανάτων που έχουν συνδεθεί με την χρήση της, δεν συνιστάται σαν ΜΣΑΦ πρώτης εκλογής σε παιδιά με ΝΡΑ, ιδιαίτερα με ολιγο- και πολυ- αρθρικό τύπο, αλλά και με άλλα ρευματικά νοσήματα. Μπορεί όμως να χορηγηθεί εναλλακτικά σε περιπτώσεις ανθιστάμενες στα άλλα, εγκεκριμένα για την παιδική ηλικία, ΜΣΑΦ.

16.2.3.11.3   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η ινδομεθακίνη, λόγω της ισχυρής της δράσης, επιφυλάσσεται συνήθως για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε λιγότερο ισχυρά φάρμακα, στην απώλεια βάρους και την φυσιοθεραπεία και δεν μπορούν να ανεχθούν χειρουργική θεραπεία.

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την ινδομεθακίνη

  • Διφλουνιζάλη (250 mg/24ωρο)
  • Φαινμπουφαίνη (600 mg/24ωρο) (Buxton R et al, 1978). Κατ΄άλλους, η φαινμπουφένη είναι εξίσου αποτελεσματική με την ινδομεθακίνη (Salzman RT and Reid RT, 1982)

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ινδομεθακίνη

  • Δικλοφενάκη
  • Ισοξικάμη : Είναι εξίσου (Levenstein JH, 1985) ή περισσότερο (Jessop JD and Evans DP, 1985) αποτελεσματική από την ινδομεθακίνη
  • Θειαπροφαινικό οξύ
  • Ινδοπροφαίνη (300 ή 600 mg/24ωρο)
  • Κετοπροφαίνη
  • Ναπροξένη (250-500 mg/24ωρο)
  • Πιροξικάμη
  • Πιρπροφαίνη
  • S-αδενοσυλμεθειονίνη
  • Τενοξικάμη
  • Φλουρμπιπροφαίνη
  • Μπενοξαπροφαίνη (600 mg/24ωρο)

Φάρμακα περισσότερο αποτελεσματικά από την ινδομεθακίνη

  • Ετοδολάκη (600 mg/24ωρο).

16.2.3.11.4   ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ 

Η ινδομεθακίνη είναι το φάρμακο πρώτης εκλογής. Το 80-100% των ασθενών με οξεία ουρική αρθρίτιδα ανταποκρίνεται σ’ αυτήν.

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ινδομεθακίνη

  • Ακετονική τριαμσινολόνη (60 mg/24ωρο ΙΜ)
  • Ετορικοξίμπη (Schumacher HR Jr et al, 2002) 
  • Κετορολάκη (60 mg ΙΜ)
  • Κετοπροφαίνη
  • Ναβουμετόνη (1.000 mg/24ωρο)

16.2.3.11.5.  ΟΡΟΑΡΝΗΤΙΚΕΣ ΣΠΟΝΔΥΛΑΡΘΡΟΠΑΘΕΙΕΣ

Η ινδομεθακίνη είναι πιθανώς το ΜΣΑΦ εκλογής. Σε δόσεις 75-150 mg/24ωρο βελτιώνει το 50-80% των ασθενών (Kinsella TD et al, 1967; Calabro JJ and Amante CM, 1968).

A)   ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ

Η ινδομεθακίνη θεωρείται ΜΣΑΦ πρώτης εκλογής σε ασθενείς με επώδυνη αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα.

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την ινδομεθακίνη

  • Ναβουμετόνη
  • Πιραζολάκη (300-600 mg/12ωρο)
  • Δικλοφενάκη
  • Ναπροξένη (500 mg/24ωρο)
  • Φλουρμπιπροφαίνη
  • Προκαζόνη (900 mg/24ωρο)

B)   ΨΩΡΙΑΣΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ - ΣΥΝΔΡΟΜΟ REITER

Η ινδομεθακίνη δεν διαφέρει σε αποτελεσματικότητα από την αζαπροπαζόνη, αν και η αζαπροπαζόνη φαίνεται ότι είναι αποτελεσματικότερη σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα και η ινδομεθακίνη, σε ασθενείς με σύνδρομο Reiter (Lassus A, 1976).

16.2.3.11.6   ΝΟΣΟΣ ΑΔΑΜΑΝΤΙΑΔΗ - BEHCET

Η ινδομεθακίνη μπορεί να βελτιώσει την αρθρίτιδα, τις στοματικές άφθες, τα γεννητικά έλκη και τις δερματικές αλλοιώσεις της νόσου (Simsek H et al, 1991).

16.2.3.11.7  ΕΠΩΔΥΝΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΩΜΟΥ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΡΕΥΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΜΑΛΑΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ

Η ινδομεθακίνη είναι εξίσου αποτελεσματική με την ινδοπροφαίνη (Soave G et al, 1982), την καρπροφαίνη (Schorn D, 1981) και την ναπροξένη (Jaffe G, 1976).

16.2.3.11.8   ΠΥΡΕΤΟΣ

Η ινδομεθακίνη υπερέχει του placebo και της ακεταμινοφαίνης (Brewer EJ, 1968; Clark WG and Gimbry HR, 1975).

16.2.3.11.9   ΔΥΣΜΗΝΟΡΡΟΙΑ

Η ινδομεθακίνη, σε δόση 50 mg/8ωρο, ελαττώνει τον πόνο της δυσμηνόρροιας στο 80% των ασθενών (Baron BR, 1968). Η αναλγητική της δράση φαίνεται ότι οφείλεται στην αναστολή της PGF2a, στην οποία οι λείες μυικές ίνες της μήτρας είναι πολύ ευαίσθητες (Owen PR, 1984).

16.2.3.11.10   ΑΝΟΙΚΤΟΣ ΒΟΤΑΛΕΙΟΣ ΠΟΡΟΣ

Η ινδομεθακίνη, μειώνοντας προσωρινά τα επίπεδα των προσταγλανδινών στο βοτάλειο πόρο, μπορεί να προκαλέσει σύγκλειση του αυλού του στο 75-80% των πρόωρων νεογνών βάρους <1.750 gr (Nadas AS, 1976). Η ιδιότητα αυτή της ινδομεθακίνης είναι ωφέλιμη σε παιδιά με σύνδρομο ιδιοπαθούς αναπνευστικής ανεπάρκειας.

16.2.3.11.11   ΔΙΑΧΥΤΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ

Η ινδομεθακίνη, σε δόση 150/mg/24ωρο, αυξάνει την σπειραματική διήθηση και περιορίζει την πρωτεϊνουρία και το οίδημα (Vihert AM et al, 1973; Arisz L et al, 1976).

16.2.3.12   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

16.2.3.12.1   ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

Στα νεότερα παιδιά, η χρήση της ινδομεθακίνης έχει περιορισθεί από τον φόβο συγκάλυψης των λοιμώξεων και της εξασθένησης της άμυνας του ξενιστή, που μπορεί να έχουν θανατηφόρες συνέπειες (Jacobs JC, 1967; Herson VC et al, 1988).

16.2.3.12.1.1  ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

  • Επιγαστρική δυσανεξία (συχνά)
  • Γαστρεντερικές διαταραχές, περιλαμβανομένης της αιματέμεσης, σε δόσεις συνήθως μεγαλύτερες από τις συνιστώμενες
  • Υποτροπιάζοντες έμετοι και ανορεξία, ιδιαίτερα σε νεότερα παιδιά, συχνότερα από τις κεφαλαλγίες
  • Νεκρωτική εντεροκολίτιδα (σε πρόωρα νεογνά με ανοικτό βοτάλειο πόρο), σε συχνότητα παρόμοια με την παρατηρούμενη σε νεογνά μη θεραπευόμενα με ινδομεθακίνη.
  • Εστιακή βλάβη (στομάχου, ειλεού, ορθού, νήστιδας), σε πρόωρα νεογνά θεραπευόμενα με ινδομεθακίνη ενδοφλέβια, μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ή από το ορθό. Η παθολογική εξέταση έχει δείξει καλά οριοθετημένη διάτρηση, περιβαλλόμενη από περίγραπτο επιφανειακό έλκος του βλεννογόνου. Ιστολογικά έχει παρατηρηθεί μέτρια έως μεγάλη αιμορραγική νέκρωση του βλεννογόνου με μικρή υποβλεννογόνια αιμορραγία, χωρίς σημαντική φλεγμονώδη διήθηση.
  • Εμετοι, διάταση της κοιλιάς και παροδικός ειλεός (1-3%)
  • Γαστρεντερική αιμορραγία (3-9%). Στα νεογνά που θεραπεύονται με ινδομεθακίνη, η συχνότητα της σοβαρής γαστρεντερικής αιμορραγίας είναι παρόμοια με την παρατηρούμενη στα νεογνά που δεν θεραπεύονται με ινδομεθακίνη.Πάντως, στα νεογνά αυτά η γαστρεντερική αιμορραγία που προκαλεί η ινδομεθακίνη είναι συνήθως ήπια, όπως φαίνεται από την αθόρυβη αποβολή αίματος από τα κόπρανα.

16.2.3.12.1.2   ΑΠΟ ΤΟ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

  • Ίλιγγος και κεφαλαλγίες : Είναι σχετικά σπάνιες στα παιδιά, συγκριτικά με τους ενήλικες. Κατ’ άλλους, κεφαλαλγίες και αίσθημα εκτός πραγματικότητας είναι συχνές επιπλοκές της ινδομεθακίνης και στα παιδιά (10-20%). Οι κεφαλαλγίες συχνά παρατηρούνται αμέσως μετά την έναρξη του φαρμάκου και εξαφανίζονται μετά από 2-3 ημέρες, παρά την συνέχισή του.
  • Κατάθλιψη
  • Υπεραντιδραστικότητα ή καρηβαρία (σε νεότερα παιδιά)
  • Εγκεφαλική ενδοκοιλιακή αιμορραγία, στο 3-9% των προώρων νεογνών με ανοικτό βοτάλειο πόρο. Στα νεογνά, η ινδομεθακίνη μπορεί να μειώσει την εγκεφαλική αιματική ροή και να αποτρέψει την ενδοκοιλιακή αιμορραγία, πιθανώς παρεμποδίζοντας την εξαρτώμενη από τις προσταγλανδίνες εγκεφαλική αιματική ροή και την βλάβη των τριχοειδών.

16.2.3.12.1.3   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

  • Τοξική ηπατίτιδα (συνήθως χολαγγειϊτιδική) : Έχει αποβεί θανατηφόρα σε 3 παιδιά με σοβαρή ΝΡΑ (Jacobs JC, 1967; Kelsey WM and Scharyj M, 1967). Δύο από τα παιδιά αυτά είχαν νεφρική προσβολή, σοβαρή γαστρεντερική αιμορραγία και εκτεταμένη ηπατοκυτταρική νέκρωση. Το τρίτο παιδί στη βιοψία είχε εκτεταμένη νέκρωση και λιπώδη μεταμόρφωση του ήπατος με θρόμβους χολής.

16.2.3.12.1.4   ΑΠΟ ΤΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ

  • Οπισθοφακική ινοπλασία, στο 3-9% των προώρων νεογνών που θεραπεύονται με ινδομεθακίνη για ανοικτό βοτάλειο πόρο. Πάντως, στα πρόωρα νεογνά με ανοικτό βοτάλειο πόρο που δεν θεραπεύονται με ινδομεθακίνη η επιπλοκή αυτή απαντάται σε παρόμοια συχνότητα και η ινδομεθακίνη μπορεί να βελτιώσει την σοβαρή αμφιβληστροειδοπάθεια (βαθμού III-V).

16.2.3.12.1.5   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

  • Ήπια, παροδική νεφρική ανεπάρκεια, συνήθως εκδηλούμενη με αναστρέψιμη ελάττωση της διούρησης, εμφανίζει το 40% περίπου των πρόωρων νεογνών με ανοικτό βοτάλειο πόρο που θεραπεύεται με ινδομεθακίνη. Ο όγκος των ούρων συνήθως μειώνεται στη διάρκεια των πρώτων 12 ωρών μετά την χορήγηση του φαρμάκου και επιστρέφει στα προθεραπευτικά επίπεδα μέσα σε 48 και, ενίοτε 24, ώρες μετά την τελευταία δόση του.Τα νεογνά αυτά μπορεί να εμφανίσουν παροδική αύξηση του Κ+, της ουρίας και της κρεατινίνης στον ορό και ελάττωση της νεφρικής απέκκρισης του νατρίου, του χλωρίου και του Κ+ και της ωσμωγραμμομοριακότητας των ούρων, της κάθαρσης του ελεύθερου ύδατος και της σπειραματικής διήθησης.

16.2.3.12.1.6   ΘΑΝΑΤΟΙ

Είκοσι έξη παιδιά έχουν καταλήξει κακώς ενώ έπαιρναν ινδομεθακίνη. Δέκα απ΄αυτά απεβίωσαν από βακτηριδιακές λοιμώξεις, 3, από μυοκαρδίτιδα/περικαρδίτιδα, 4, από ηπατίτιδα, 2, από πεπτικό έλκος, 1, από γαστρεντερική αιμορραγία, 2, από εγκεφαλικό οίδημα, 1, από ρευματικό πυρετό και 1, από κακοήθη νόσο. Πάντως, όλα τα παιδιά στα οποία ο θάνατος αποδόθηκε στην τοξικότητα της ινδομεθακίνης, έπαιρναν μεγάλες δόσεις του φαρμάκου, κορτικοειδή και άλλα φάρμακα και είχαν πολύ σοβαρή (συνήθως συστηματική) νόσο (Herson VC et al, 1988).

16.2.3.12.2   ΣΤΟΥΣ ΕΝΗΛΙΚΕΣ

Επιπλοκές αναπτύσσει το 35.6% των ασθενών που θεραπεύεται με ινδομεθακίνη. Το 20% των ασθενών αυτών διακόπτει το φάρμακο λόγω τοξικότητας.

16.2.3.12.2.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Σε ασθενείς με ΡΑ, οι συμβατικές κάψουλες της ινδομεθακίνης per os έχουν παρόμοια συχνότητα επιπλοκών από το ανώτερο γαστρεντερικό με τα υπόθετα από το ορθό, αλλά η συχνότητα των κατώτερων γαστρεντερικών επιπλοκών είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς θεραπευόμενους με υπόθετα.

Συχνές (3-9%) :

  • Ναυτία με ή χωρίς εμέτους
  • Δυσπεψία, με καύσο και επιγαστραλγία

Λιγότερο συχνές (1-3%) :

  • Διάρροια
  • Δυσκοιλιότητα
  • Κοιλιακά ενοχλήματα ή πόνος

Σπάνιες (<1%) :

  • Ανορεξία
  • Μετεωρισμός κοιλιάς
  • Ελκωτική στοματίτιδα
  •  Έλκη ούλων
  • Έλκος οισοφάγου, στομάχου, 12λου, λεπτού/παχέος εντέρου
  • Ενεργοποίηση λανθάνοντος πεπτικού έλκους/εντερικών αλλοιώσεων
  • Διαφραγματικά στενώματα λεπτού/παχέος εντέρου
  • Διάτρηση προϋπάρχουσας εντερικής βλάβης (εκκολπώματα, καρκινώματα)
  • Ελκώδης κολίτιδα ή τμηματική εντερίτιδα (σπάνια)
  •  Πρωκτίτιδα (με τα υπόθετα)
  • Γαστρεντερίτιδα
  •  Γαστρεντερική αιμορραγία, συνήθως επί εδάφους προϋπάρχοντος γαστρεντερικού έλκους, αλλά ακόμα και χωρίς να προϋπάρχει γαστρεντερικό έλκος. 
  • Παγκρεατίτιδα, με αυξημένες συγκεντρώσεις αμυλάσης στον ορό και συχνουρία
  • Επιδείνωση κοιλιακού πόνου, σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα (σπάνια)

16.2.3.12.2.2   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

  • Ίκτερος και τοξική ηπατίτιδα, πιθανώς θανατηφόρα (σπάνια)
  • Αύξηση των τρανσαμινασών, της αλκαλικής φωσφατάσης, της χολερυθρίνης, της κροκκύδωσης της φλοκκουλίνης και της θολερότητας της θυμόλης, σ΄ έναν ασθενή με θανατηφόρα ηπατίτιδα.
  • Πράσινη χροιά ούρων, σ΄ έναν ασθενή με ηπατίτιδα από την ινδομεθακίνη. Η ιστολογική εξέταση έδειξε κεντρολοβιώδη εκφύλιση, οίδημα, λιπώδεις αλλοιώσεις των παρεγχυματικών κυττάρων, αναγέννηση των ηπατικών κυττάρων και διήθηση του παρεγχύματος και των πυλών του ήπατος από ουδετερόφιλα και μονοπύρηνα κύτταρα.

16.2.3.12.2.3   ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Είναι οι συχνότερες επιπλοκές της ινδομεθακίνης. Παρατηρούνται στο 20-25% των ασθενών που θεραπεύονται μακροχρόνια με ινδομεθακίνη. Η εμφάνισή τους φαίνεται ότι εξαρτάται από τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα. Η μετωπιαία κεφαλαλγία και η λιποθυμική τάση είναι συχνότερες όταν οι συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης στο πλάσμα προσεγγίζουν τα 6 µg/ml.

Συχνές :

  • Κεφαλαλγία (>10%) : Είναι η συχνότερη επιπλοκή της ινδομεθακίνης. Παρατηρείται στο 10% ή, κατ΄ άλλους, στο 25-50% των ασθενών και φαίνεται ότι είναι δοσο-εξαρτώμενη. Είναι συχνότερη και εντονότερη τις πρωινές ώρες και μπορεί να συνοδεύεται από διαξιφιστικό πόνο στο μέτωπο, διόγκωση των μετωπιαίων αγγείων, εμέτους, αταξία, τρόμο, ζάλη, αϋπνία και ίλιγγο. Αποδίδεται στη χημική ομοιότητα της ινδομεθακίνης με την σεροτονίνη, που είναι σημαντικός κεντρικός νευρομεταβιβαστής και μπορεί να προκαλέσει έντονες κεφαλαλγίες. Εάν η κεφαλαλγία επιμένει, παρά την μείωση της δόσης, η ινδομεθακίνη πρέπει να διακόπτεται.
  • Ζάλη (3-9%)

Λιγότερο συχνές :

  • Ίλιγγοι
  • Υπνηλία
  • Κατάθλιψη
  • Εύκολη κόπωση

Σπάνιες (<1%) :

  • Άγχος
  • Ακούσιες μυικές κινήσεις
  • Αϋπνία
  • Μυική αδυναμία
  • Διανοητική σύγχυση
  • Νωθρότητα
  • Παραισθησίες
  • Επιδείνωση επιληψίας και παρκινσονισμού
  • Περιφερική νευροπάθεια
  • Αίσθημα λιποθυμίας
  • Κώμα
  • Ψευδαισθήσεις
  • Καρηβαρία
  • Εφιάλτες
  • Αταξία
  • Δυσαρθρία
  • Απώλεια αισθήματος προσωπικότητας
  • Αίσθημα εξωπραγματικότητας
  • Οξείες ψυχιατρικές διαταραχές (επιθετικότητα, σύγχυση, ευερεθιστότητα)
  • Εγκεφαλικός ψευδο-όγκος, σ΄ έναν ενήλικα με σύνδρομο Bartter, πιθανώς λόγω κατακράτησης νατρίου και ύδατος 
  • Αυτοκτονία, πιθανώς σχετιζόμενη με κατάθλιψη συνδεόμενη με την ινδομεθακίνη. 

16.2.3.12.2.4   ΑΠΟ ΤΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ

  • Εμβοές ώτων (1-3%)
  • Εναποθέσεις κερατοειδούς
  • Ίλιγγος (1-3%)
  • Σκοτώματα
  • Ελάττωση της ευαισθησίας του αμφιβληστροειδούς (με μειωμένη οπτική οξύτητα και προσαρμογή στο σκότος), σε ασθενείς ηλικίας > 60 ετών (Burns CA, 1968; Carr RE and Siegel IM, 1973).  

Συχνότητα <1% :

  • Εναποθέσεις σκληρού και διαταραχές αμφιβληστροειδούς (περιλαμβανομένης της ωχράς κηλίδας), ιδιαίτερα σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με ινδομεθακίνη.  
  • Θόλωση όρασης
  • Πόνος στον επιπεφυκότα
  • Φωτοφοβία
  • Διπλωπία
  • Τοξική αμβλυωπία
  • Νυχτερινή τύφλωση
  • Μυδρίαση
  • Απώλεια όρασης
  • Διαταραχές ή απώλεια της ακοής

16.2.3.12.2.5   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ (<1%)

  • Λευκοπενία
  • Καταστολή μυελού
  • Δευτεροπαθής σιδηροπενική αναιμία
  • Απλαστική αναιμία (ενίοτε θανατηφόρα)
  • Αιμολυτική αναιμία (με θετική Coombs)
  • Σιδηροπενική αναιμία, δευτεροπαθώς σε γαστρεντερική αιμορραγία
  • Ουδετεροπενία
  • Θρομβοπενική πορφύρα, ακόμα και σε πρόωρα νεογνά θεραπευόμενα με ινδομεθακίνη για σύγκλειση του βοτάλειου πόρου 
  • Ακοκκιοκυττάρωση
  • Θρομβοπενία
  • Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη
  • Λευχαιμία (πιθανώς)
  • Αιμορραγική διάθεση (μακροσκοπική γαστρεντερική αιμορραγία, πνευμονική αιμορραγία, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη), σε πρόωρα νεογνά με ανοικτό βοτάλειο πόρο 

16.2.3.12.2.6   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ (<1%)

  • Αιματουρία
  • Παροδική αθόρυβη αιματουρία (στα νεογνά)
  • Κολπική αιμορραγία
  • Οξεία νεφρική ανεπάρκεια : Η ινδομεθακίνη συνδέεται με νεφρική ανεπάρκεια συχνότερα απ΄όλα τα ΜΣΑΦ, ακόμα και σε άτομα χωρίς προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία και σε παιδιά με νέφρωση ανθιστάμενη στα κορτικοειδή (ενίοτε μη αναστρέψιμη) (Kleinknecht C et al, 1980).  
  • Θανατηφόρα σπειραματονεφρίτιδα με θρομβοπενική πορφύρα και συχνουρία (πιθανώς)
  •  Οξεία διάμεση νεφρίτιδα με αιματουρία, πρωτεϊνουρία και, περιστασιακά, νεφρωσικό σύνδρομο
  •  Αναστρέψιμη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή με κατακράτηση νατρίου συνδεόμενη με ηπατικά νοσήματα ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Εργαστηριακά παρατηρείται αύξηση της ουρίας και των συγκεντρώσεων της κρεατινίνης στον ορό, αιματουρία και πρωτεϊνουρία.
  • Νεφρική σωληναριακή νέκρωση και άλλες νεφρικές ανωμαλίες, μετά από μακροχρόνια χορήγηση της ινδομεθακίνης στα ζώα και στον άνθρωπο.

16.2.3.12.2.7   ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Συχνότητα 3-9% :

  • Υπερκαλιαιμία : Έχει αναφερθεί στο 3-9% των πρόωρων νεογνών με ανοικτό βοτάλειο πόρο, όπως και <1% των ασθενών που παίρνουν ινδομεθακίνη. Ασθενείς περισσότερο επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι ηλικιωμένοι και οι πάσχοντες από προϋπάρχουσα ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία θεραπευόμενους με ινδομεθακίνη, η αύξηση των συγκεντρώσεων του Κ+ στον ορό αποδίδεται στον υπορενιναιμικό υποαλδοστερονισμό από την ινδομεθακίνη. Στα πρόωρα νεογνά, οι συγκεντρώσεις του Κ+ στον ορό επιστρέφουν στα βασικά επίπεδα μέσα σε 72 ώρες μετά την διακοπή του φαρμάκου.

Συχνότητα 1-3% :

  • Ελάττωση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία, σε πρόωρα νεογνά με ανοικτό βοτάλειο πόρο
  • Μεταβολές οξεοβασικής ισορροπίας, περιλαμβανομένης της οξείδωσης και της αλκάλωσης, στα νεογνά
  • Αύξηση βάρους δευτεροπαθώς σε κατακράτηση υγρών, στα πρόωρα νεογνά

Συχνότητα <1% :

  • Κατακράτηση υγρών
  • Οίδημα
  • Υπεργλυκαιμία
  • Γλυκοζουρία

16.2.3.12.2.8   ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ (<1%)

  • Αντίδραση δυσανεξίας τύπου ασπιρίνης
  • Πτώση αρτηριακής πίεσης, υποδυόμενη καταπληξία
  • Αγγειοοίδημα
  • Αγγειίτιδα
  • Πνευμονικό οίδημα
  • Οξεία αναφυλαξία
  • Άσθμα
  • Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια
  • Δύσπνοια
  • Πορφύρα
  • Αγγειίτιδα
  • Πυρετός

16.2.3.12.2.9   ΑΝΑΦΥΛΑΚΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ

  • Γενικευμένο εξάνθημα και κνίδωση, σε συνδυασμό με αγγειοσυσπαστική στηθάγχη και ανύψωση του ST-διαστήματος στο ΗΚΓ (Mori E et al, 1997) 

16.2.3.12.2.10   ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Συχνότητα <1% :

  • Μείωση της αιματικής ροής στα στεφανιαία αγγεία, σε ασθενείς με στεφανιαία ανεπάρκεια. Γι’ αυτό και η ινδομεθακίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ηλικιωμένα άτομα (Fri-edman PL et al, 1981). 
  • Αύξηση οριακής πίεσης στην πνευμονική αρτηρία και της συστηματικής περιφερικής αντίστασης, σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή ανεπάρκεια. Μεγαλύτερο κίνδυνο διατρέχουν ασθενείς με χαμηλό Να ορού (<135 mmol/lt), ένδειξη υπερρενιναιμίας  
  • Υπέρταση ή υπόταση
  • Θωρακικός πόνος
  • Αρρυθμίες
  • Αίσθημα παλμών
  • Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
  • Ταχυκαρδία

Άλλες :

  • Ενδοκοιλιακή αιμορραγία
  • Πνευμονική υπέρταση και βραδυκαρδία, στο 3-9% και 1-3% των πρόωρων νεογνών με ανοικτό βοτάλειο πόρο, αντίστοιχα
  • Οίδημα
  • Ελάττωση δράσης μερικών υποτασικών παραγόντων
  • Αύξηση υπερτασικής δράσης συμπαθομιμητικών φαρμάκων
  • Θρομβοφλεβίτιδα (πιθανώς)
  • Βραδυκαρδία (πιθανώς)

16.2.3.12.2.11   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ (<1%)

Συχνότητα <1% :

  • Κνησμός
  • Κνίδωση και αγγειοοίδημα (ιδιαίτερα σε ασθενείς ευαίσθητους στην ασπιρίνη)
  • Κηλιδώδες και πολύμορφο εξάνθημα
  • Οζώδες ερύθημα
  • Πετέχειες ή εκχυμώσεις
  • Αποφολιδωτική δερματίτιδα
  • Τριχόπτωση
  • Σύνδρομο Stevens-Johnson
  • Πολύμορφο ερύθημα
  • Τοξική επιδερμόλυση

Λιγότερο συχνές :

  • Έλκη στόματος
  • Έξαρση ψωρίασης
  • Περικογχικό οίδημα
  • Δερματική αγγειίτιδα
  • Φωτοευαισθησία
  • Επιδείνωση δερματικών αλλοιώσεων, σ’ έναν ασθενή με σύνδρομο Reiter  

16.2.3.12.2.12   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

  • Άπνοια και έξαρση πνευμονικών λοιμώξεων, βρογχοπνευμονική δυσπλασία, νόσος υάλινης μεμβράνης και πνευμονική ανεπάρκεια, στο 1-3% των προώρων νεογνών με ανοικτό βοτάλειο πόρο. Η συχνότητα των επιπλοκών αυτών φαίνεται ότι είναι μικρότερη από την παρατηρούμενη σε νεογνά που δεν παίρνουν ινδομεθακίνη. Ακόμα, η σύγκλειση του βοτάλειου πόρου η προκαλούμενη από την ινδομεθακίνη συνδέεται με μειωμένη ανάγκη αναπνευστικής υποστήριξης.
  • Πνευμοθώρακας, σε νεογνά θεραπευόμενα με ινδομεθακίνη, σε συχνότητα παρόμοια με την παρατηρούμενη σε νεογνά που δεν παίρνουν ινδομεθακίνη, αλλά μικρότερη από την παρατηρούμενη σε νεογνά που έχουν κάνει χειρουργική απολίνωση του πόρου.

16.2.3.12.2.13   ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

  • Κεραυνοβόλος νεκρωτική περιτονιίτιδα, η οποία μπορεί να αποβεί θανατηφόρα και συνήθως συνδέεται με λοιμώξεις από β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο (σπάνια)
  • Θανατηφόρα σηψαιμία, σε παιδιά με σοβαρή ΡΑ (πολύ σπάνια), αν και η συσχέτισή της με την ινδομεθακίνη δεν έχει αποδειχθεί.
  • Απόκρυψη συμπτωμάτων αναπτυσσόμενης ή προϋπάρχουσας λοίμωξης ή ενεργοποίηση λανθανουσών λοιμώξεων (όπως π.χ. φυματίωση)
  • Σοβαρή αντίδραση στον εμβολιασμό κατά της ευλογιάς, αν και η αιτιολογική συσχέτισή της με την ινδομεθακίνη δεν έχει αποδειχθεί.

16.2.3.12.2.14   ΑΛΛΕΣ (<1%)

  • Σεξουαλική δυσλειτουργία (Miller LG et al, 1989)
  • Επίσταξη
  • Διάταση μαστών
  • Γυναικομαστία
  • Εξάψεις ή εφιδρώσεις
  • Οξεία νεκρωτική αγγειίτιδα, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα και συνήθως συνδέεται με λοίμωξη από β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο της ομάδας Α. 

16.2.3.13   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Το 60% των ασθενών που έχει πάρει 2.5 gr ινδομεθακίνης δεν έχει ενοχλήματα.

Εκδηλώσεις : Ναυτία, έμετοι, έντονη κεφαλαλγία, γαστρικός ερεθισμός, ζάλη, διανοητική σύγχυση, αποπροσανατολισμός, παραισθησίες, επιθετική συμπεριφορά, αιμωδία, υπνηλία ή λήθαργος, σπασμοί, εμβοές των ώτων, γαστρεντερική αιμορραγία, επιληψία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και κώμα (σπάνια). Ένα παιδί που πήρε 30-40 κάψουλες ινδομεθακίνης πέθανε από εγκεφαλικό οίδημα και καρδιακή ανακοπή.

Θεραπεία :

  • Κένωση του στομάχου με έμετο, το ταχύτερο δυνατόν μετά την λήψη του φαρμάκου. Εάν ο ασθενής δεν έχει κάνει εμέτους, μπορεί να προκληθεί έμετος με σιρόπι ιπεκακουάνας. Εάν δεν μπορεί να κάνει έμετο, η πλύση του στομάχου πρέπει να γίνεται με σωλήνα. Εάν είναι σε κώμα, έχει σπασμούς ή απουσία του αντανακλαστικού του εμέτου, πρέπει να τοποθετείται ενδοτραχειακός σωλήνας για να προληφθεί η αναρρόφηση του γαστρικού περιεχομένου.
  • Ενεργός άνθρακας (25 ή 50 gr), μετά την πλύση του στομάχου
  • Αλκαλοποίηση των ούρων
  • Παρακολούθηση του ασθενούς και χορήγηση αντιόξινων, γιατί η ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερικό έλκος και αιμορραγία αρκετές ημέρες μετά την λήψη της.

Η LD50 της ινδομεθακίνης per os ανέρχεται σε 50 και 12 mg/kg, σε ποντικούς και αρουραίους, αντίστοιχα.

16.2.3.14   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Η δοκιμασία καταστολής της δεξαμεθαζόνης (DST) μπορεί να αποβεί ψευδώς θετική σε ασθενείς θεραπευόμενους με ινδομεθακίνη,  γι΄αυτό και τα αποτελέσματά της πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

16.2.3.15   ΚΥΗΣΗ

Στα ζώα :

  • Αυξάνει την μητρική τοξικότητα και θνητότητα και την επαναρρόφηση του κυήματος, και προκαλεί παράταση του τοκετού και εμβρυικές ανωμαλίες, σε μεγάλες δόσεις (5-5 mg/kg/ 24ωρο), σε ποντικούς και αρουραίους.
  • Καθυστερεί την οστεοποίηση του σκελετού των εμβρύων ποντικών και αρουραίων, σε δόσεις 4 mg/kg/24ωρο.
  • Ελαττώνει την πρόσληψη βάρους από την μητέρα και προκαλεί τον θάνατο της μητέρας και του εμβρύου και νευρωνική νέκρωση στον διεγκέφαλο των επιζώντων ζώων, χορηγούμενη σε αρουραίους και ποντικούς σε δόση 4 mg/kg/24ωρο, 3 ημέρες πριν από τον τοκετό. Εάν χορηγηθεί σε δόση 2 mg/kg/24ωρο ή σε δόσεις 0.5 ή 4 mg/kg/24ωρο στη διάρκεια των 3 πρώτων ημερών της ζωής, δεν συνοδεύεται από αυξημένη συχνότητα νευρωνικής νέκρωσης. 
  • Μειώνει τον αριθμό των πνευμονικών αιμοφόρων αγγείων και αυξάνει σημαντικά το πάχος του μυικού τους τοιχώματος σε νεογνά αρουραίων, εάν χορηγηθεί σε δόση 2 και 4 mg/kg /24ωρο στη διάρκεια του τελευταίου 3μήνου της κύησης. Τα ευρήματα αυτά είναι παρόμοια με τα παρατηρούμενα στο σύνδρομο επίμονης πνευμονικής υπέρτασης των νεογνών.

Στον άνθρωπο : Η ινδομεθακίνη διέρχεται ταχέως από την μητέρα στο έμβρυο μέσω του πλακούντα και φθάνει σε παρόμοιες συγκεντρώσεις στο πλάσμα τόσο της μητέρας, όσο και του εμβρύου. Λόγω της ανασταλτικής της δράσης στην παραγωγή προσταγλανδινών έχει χρησιμοποιηθεί για την καταστολή του πρόωρου τοκετού.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΗΣ ΙΝΔΟΜΕΘΑΚΙΝΗΣ ΣΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ 3ΟΥ ΤΡΙΜΗΝΟΥ ΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ

α)   Στα έμβρυα :

  • Σύγκλειση του βοτάλειου πόρου
  • Ανεπάρκεια τριγλώχινας
  • Πνευμονική υπέρταση
  • Θάνατος

β)   Στα βρέφη :

  • Παραμονή ανοικτού βοτάλειου πόρου
  • Μυοκαρδιακές εκφυλιστικές αλλοιώσεις
  • Διαταραχές των αιμοπεταλίων με συνεπακόλουθη αιμορραγία
  • Ενδεγκεφαλική αιμορραγία
  • Νεφρική δυσλειτουργία ή ανεπάρκεια
  • Νεφρική βλάβη/δυσγενεσία νεφρών, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνια ή μόνιμη νεφρική ανεπάρκεια 
  • Ολιγοϋδράμνιο
  • Φωκομέλεια και αγενεσία του πέους
  • Γαστρεντερική αιμορραγία ή διάτρηση
  • Αυξημένος κίνδυνος νεκρωτικής εντεροκολίτιδας
  • Θάνατος 5/12 παιδιών από αναπνευστική ανεπάρκεια, 48 ώρες μετά την γέννηση από γυναίκες που έπαιρναν ινδομεθακίνη για την καταστολή του πρόωρου τοκετού (Zuckerman H et al, 1974). Στις περιπτώσεις αυτές, η αναπνευστική ανεπάρκεια μπορεί να οφειλόταν στην προωρότητα των παιδιών αυτών, παρά σε πνευμονική υπέρταση λόγω σύγκλεισης του βοτάλειου πόρου από την ινδομεθακίνη. ‘Αλλοι δεν έχουν διαπιστώσει αύξηση της νεογνικής θνησιμότητας σε γυναίκες που έπαιρναν ινδομεθακίνη για την καταστολή του πρόωρου τοκετού.
  • Πνευμονική υπέρταση (Manchester D et al, 1976), πιθανώς λόγω πρόωρης σύγκλεισης του βοτάλειου πόρου. Ιστολογικά, σε μερικές περιπτώσεις, έχει παρατηρηθεί αύξηση των λείων μυικών ινών του τοιχώματος της πνευμονικής αρτηρίας.

γ)   Στη μητέρα :

  • Παρατείνει την κύηση και παρεμβαίνει στον τοκετό, εάν χορηγηθεί όψιμα στη διάρκεια της κύησης, λόγω αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Η ινδομεθακίνη πρέπει να αποφεύγεται στις έγκυες γυναίκες, δεδομένου ότι η ασφάλειά της στη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν έχει προσδιορισθεί και ότι μπορεί να προκαλέσει επιπλοκές από το καρδιαγγειακό σύστημα, τα αιμοπετάλια, τους νεφρούς και το γαστρεντερικό σύστημα του εμβρύου εάν χορηγηθεί στη διάρκεια του τελευταίου 3μήνου της κύησης.

16.2.3.16   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Η ινδομεθακίνη, αν και απεκκρίνεται σε μικρά μόνο ποσά στο μητρικό γάλα, δεν συνιστάται στη διάρκεια της γαλουχίας, επειδή συμμετέχει στον εντεροηπατικό κύκλο και μετατρέπεται σε μεταβολίτες. Ένα βρέφος ηλικίας 6 ημερών που εθήλαζε από μία γυναίκα, η οποία πήρε περίπου 200 mg ινδομεθακίνης καθημερινά επί 3 ημέρες στη διάρκεια της γαλουχίας, εμφάνισε επιληπτικούς σπασμούς τύπου Grand mal (Eeg-Olofsson O et al, 1978).

16.2.3.17   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : Στα νεογνά, η ινδομεθακίνη ενδείκνυται μόνο για την σύγκλειση του βοτάλειου πόρου, ενώ δεν πρέπει να χορηγείται σε βρέφη με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, θρομβοπενία, νοσήματα της πήξης, ενεργό αιμορραγία οποιασδήποτε αιτιολογίας, πρόσφατη ενδοκράνια αιμορραγία, νεκρωτική εντεροκολίτιδα ή μη θεραπευθείσα λοίμωξη.

Παιδιά : Η αποτελεσματικότητα της ινδομεθακίνης στην παιδική ηλικία δεν έχει προσδιορισθεί. Παρόμοια, η ασφάλειά της σε παιδιά ηλικίας 2-14 ετών δεν έχει προσδιορισθεί, γι΄αυτό και η ινδομεθακίνη ενδείκνυται μόνον όταν άλλα ΜΣΑΦ έχουν αποδειχθεί αναποτελεσματικά ή τοξικά. Εάν χορηγηθεί σε παιδιά ηλικίας ≥ 2 ετών, επιβάλλει στενή παρακολούθηση και τακτικό εργαστηριακό έλεγχο, ιδιαίτερα της ηπατικής λειτουργίας, δεδομένου ότι έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας, ενίοτε θανατηφόρες, σε παιδιά με ΝΡΑ.

Ηλικιωμένοι : Η ινδομεθακίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς μεγάλης ηλικίας, δεδομένου ότι οι ηλικιωμένοι είναι περισσότερο επιρρεπείς στις επιπλοκές της ινδομεθακίνης (π.χ. ψυχωσικά επεισόδια, γαστρεντερικές επιπλοκές) και πιθανότερο να παίρνουν και άλλα φάρμακα που αλληλεπιδρούν με την ινδομεθακίνη.

Κύηση : Η ινδομεθακίνη αντενδείκνυται σ’ όλη την διάρκεια και ιδιαίτερα το τελευταίο 3μηνο της κύησης.

Γαλουχία : Η ινδομεθακίνη δεν συνιστάται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, σπάνια, κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ επί 3-6 ή 12 μήνες, η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται περίπου σε 1% και 2-4%, αντίστοιχα.

Ο κίνδυνος ανάπτυξης πεπτικού έλκους και γαστρεντερικής αιμορραγίας, εκτός από το ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών νοσημάτων, αλκοολισμού, καπνίσματος, κ.ά., δεν φαίνεται να συνδέεται με άλλους παράγοντες κινδύνου (π.χ. ηλικία, φύλο). Πάντως, οι ηλικιωμένοι ή εξασθενημένοι ασθενείς φαίνεται ότι ανέχονται το έλκος ή την αιμορραγία λιγότερο από άλλους. Η γαστρεντερική αιμορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε οξέως πάσχοντες από άλλες καταστάσεις, στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα. Η θεραπεία με μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ πιθανώς ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο γαστρεντερικών επιπλοκών. 

Όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, η ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσει έξαρση πεπτικού έλκους ή γαστρεντερική αιμορραγία. Γι΄ αυτό οι ασθενείς που θεραπεύονται μακροχρόνια με ινδομεθακίνη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή μήπως αναπτύξουν έλκος και γαστρεντερική αιμορραγία, ακόμα και χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Όλοι οι ασθενείς που θεωρούνται ότι έχουν αυξημένο κίνδυνο δυνητικά σοβαρών γαστρεντερικών επιπλοκών, όπως οι ασθενείς μεγάλης ηλικίας, αυτοί που θεραπεύονται με μεγάλες δόσεις ΜΣΑΦ ή ταυτόχρονα αντιπηκτικά ή κορτικοειδή ή έχουν ιστορικό πεπτικής ελκωτικής νόσου πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για σημεία και συμπτώματα διάτρησης του έλκους ή γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Θεραπεία με αντιπηκτικά : Η ινδομεθακίνη, επειδή επιπλέκεται με έλκος του ανώτερου ΓΕΣ, μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία, η οποία μπορεί να αποβεί πολύ σοβαρή σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντιπηκτικά, γι’ αυτό και μπορεί μεν να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς, αλλά κάτω από προσεκτική παρακολούθηση.

Οινόπνευμα και κάπνισμα : Μπορεί να προδιαθέσουν σε έλκος του στομάχου ή του δωδεκαδακτύλου, γι’ αυτό και η κατάχρησή τους πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς θεραπευόμενους με ινδομεθακίνη.

Νεφροτοξικότητα : Η ινδομεθακίνη, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσει νεφρική θηλοειδή νέκρωση, στα ζώα, και οξεία διάμεση νεφρίτιδα με αιματουρία και πρωτεϊνουρία και περιστασιακά νεφρωσικό σύνδρομο, στον άνθρωπο. Παράλληλα, σε ασθενείς με προνεφρικές και νεφρικές καταστάσεις που οδηγούν σε μείωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες έχουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, η ινδομεθακίνη, όπως και τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη μείωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και απορρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας. 

Επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς που έχουν νεφρική, καρδιακή ή ηπατική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, εξωκυττάρια υπο-ογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας (π.χ. λόγω ταυτόχρονης θεραπείας με διουρητικά), σηψαιμία και πυελονεφρίτιδα, αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ ή κατεχολαμινών ή θεραπεύονται με νεφροτοξικά φάρμακα. Γι΄ αυτό και η ινδομεθακίνη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, πρέπει να χορηγείται με προσοχή και κάτω από παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μειωμένες νεφρικές εφεδρείες. Μετά την διακοπή του ΜΣΑΦ η νεφρική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται στα προθεραπευτικά επίπεδα. 

ΣΥΣΤΑΣΗ : Σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η ινδομεθακίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, δεδομένου ότι αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών, και σε μικρότερη δόση προκειμένου να αποφευχθεί υπερβολική άθροιση του φαρμάκου. Η ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσει αύξηση των συγκεντρώσεων του καλίου στον ορό, ακόμα και υπερκαλιαιμία, και σε ασθενείς χωρίς νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία οι δράσεις αυτές έχουν αποδοθεί σε υπορενιναιμικό υποαλδοστερονισμό. Μπορεί ακόμα να προκαλέσει οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε πρόωρα νεογνά με ανοικτό βοτάλειο πόρο, ιδιαίτερα σ΄ αυτά που έχουν άλλες καταστάσεις που μπορεί να επιβαρύνουν την νεφρική λειτουργία, όπως π.χ. έλλειψη εξωκυττάριων υγρών, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, σηψαιμία ή ηπατική δυσλειτουργία, ή θεραπευόμενα ταυτόχρονα με άλλα νεφροτοξικά φάρμακα.

Λοιμώξεις : Η ινδομεθακίνη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να συγκαλύψει τις συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις των λοιμώξεων, γι΄ αυτό και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσες λοιμώξεις.

ΣΥΣΤΑΣΗ : Η ινδομεθακίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε πρόωρα νεογνά με προϋπάρχουσα επαρκώς ελεγχόμενη λοίμωξη, ενώ δεν πρέπει να χορηγείται σε νεογνά με γνωστή ή πιθανή μη θεραπευθείσα λοίμωξη.

Κατακράτηση υγρών και περιφερικό οίδημα : Έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς θεραπευόμενους με ινδομεθακίνη, γι΄ αυτό και η ινδομεθακίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε κατακράτηση υγρών. Ακόμα, πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ιδιαίτερα με υπονατριαιμία, δεδομένου ότι λόγω της αναστολής της σύνθεσης των προσταγλανδινών που προκαλεί, μπορεί να επιβαρύνει την κατάσταση του καρδιαγγειακού συστήματος παρεμβαίνοντας στους ομοιοστατικούς κυκλοφοριακούς μηχανισμούς τους εξαρτώμενους από τις προσταγλανδίνες.

Ηπατοτοξικότητα : Όπως άλλα ΜΣΑΦ, η ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσει οριακή αύξηση μιας ή περισσότερων λειτουργικών ηπατικών δοκιμασιών. Οι ανωμαλίες αυτές μπορεί να επιδεινωθούν, να παραμείνουν ουσιαστικά αμετάβλητες ή να επιστρέψουν σε φυσιολογικά όρια παρά την συνέχιση του φαρμάκου. Σε λιγότερο από 1% των ασθενών, η αύξηση της SGOT και της SGPT προσεγγίζει το 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων.

Συμπτώματα και/ή σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών στη διάρκεια της θεραπείας με ινδομεθακίνη πρέπει να διερευνώνται, δεδομένου ότι μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερος, θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια). Αν και οι αντιδράσεις αυτές είναι σπάνιες, εάν οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), η ινδομεθακίνη πρέπει να διακόπτεται.

16.2.3.18  ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΤΡΙΥΔΡΙΚΗ ΙΝΔΟΜΕΘΑΚΙΝΗ

Γαστροτοξικότητα : Η νατριούχος τριϋδρική ινδομεθακίνη δεν προκαλεί σοβαρή γαστρεντερική αιμορραγία συχνότερα από placebo στα νεογνά, αν και μπορεί να αυξήσει την συχνότητα της ασυμπτωματικής απώλειας αίματος από τα κόπρανα.

Νευρολογικές επιπλοκές : Τα πρόωρα νεογνά εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα αυτόματης ενδοκοιλιακής αιμορραγίας. Η ινδομεθακίνη, επειδή αναστέλλει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, μπορεί να αυξήσει την συχνότητα της ενδοκοιλιακής αιμορραγίας στα νεογνά. Πάντως, σε νεογνά θεραπευόμενα με τριϋδρική ινδομεθακίνη ενδοφλεβίως η συχνότητα της ενδοκοιλιακής αιμορραγίας δεν διαφέρει σημαντικά από μάρτυρες.

Νεφροτοξικότητα : Η τριϋδρική ινδομεθακίνη, χορηγούμενη ενδοφλεβίως, μπορεί να μειώσει σημαντικά την έξοδο των ούρων (≥ 50%), τον βαθμό της σπειραματικής διήθησης και την κάθαρση της κρεατινίνης, αυξάνοντας παράλληλα την ουρία και την κρεατινίνη του αίματος. Οι μεταβολές αυτές συνήθως είναι παροδικές και υφίενται μετά την διακοπή του φαρμάκου. Πάντως, επειδή η επάρκεια της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να εξαρτάται από την σύνθεση των νεφρικών προσταγλανδινών, η τριϋδρική ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσει νεφρική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα σε νεογνά με άλλες καταστάσεις που μπορεί να επηρεάσουν δυσμενώς την νεφρική λειτουργία (π.χ. εξωκυττάρια υπο-ογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, σηψαιμία, ταυτόχρονη θεραπεία με νεφροτοξικά φάρμακα, ηπατική ανεπάρκεια).

Εάν, μετά την ενδοφλέβια χορήγηση της τριϋδρικής ινδομεθακίνης, ο όγκος των ούρων μειωθεί σημαντικά, η ινδομεθακίνη πρέπει να διακόπτεται μέχρις ότου η έξοδος των ούρων επιστρέψει σε φυσιολογικά όρια. Στα πρόωρα νεογνά, η ενδοφλέβια χορηγούμενη τριϋδρική ινδομεθακίνη μπορεί να καταστείλει την απέκκριση του ύδατος περισσότερο από την απέκκριση του νατρίου, οδηγώντας σε σοβαρή υπονατριαιμία. Γι΄αυτό και σε νεογνά θεραπευόμενα ενδοφλέβια με τριϋδρική ινδομεθακίνη πρέπει να εκτιμάται η ηλεκτρολυτική ισορροπία και η νεφρική λειτουργία σε τακτά χρονικά διαστήματα.

16.2.3.19   ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

  • Η ινδομεθακίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με πρόσφατες ή ενεργείς γαστρεντερικές αλλοιώσεις και ιστορικό πρωκτίτιδας ή πρόσφατης αιμορραγίας από το ορθό
  • Ασθενείς με επιρρέπεια σε γαστρεντερικές επιπλοκές (ηλικιωμένοι ή  θεραπευόμενοι ταυτόχρονα με κορτικοειδή ή αντιπηκτικά) ή ιστορικό πεπτικής ελκωτικής νόσου πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή για σημεία διάτρησης του έλκους ή γαστρεντερικής αιμορραγίας στη διάρκεια της θεραπείας με ινδομεθακίνη
  • Η ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερικές αλλοιώσεις ακόμα και μετά την παρεντερική χορήγησή της
  • Η ινδομεθακίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε πρόωρα νεογνά με ενεργό γαστρεντερική αιμορραγία ή γνωστή ή πιθανή νεκρωτική εντεροκολίτιδα
  • Οι γαστρεντερικές επιπλοκές της per os χορηγούμενης ινδομεθακίνης μπορεί να μετριασθούν με την χορήγηση του φαρμάκου αμέσως μετά τα γεύματα ή ταυτόχρονα με αντιόξινα
  • Σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με ινδομεθακίνη τα κόπρανα πρέπει να εξετάζονται περιοδικά για ασυμπτωματική αιμορραγία
  • Η ινδομεθακίνη πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανισθεί γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος ή γαστρεντερική αιμορραγία. Εάν εμφανισθούν γαστρεντερικά συμπτώματα, το όφελος της συνεχιζόμενης θεραπείας με ινδομεθακίνη πρέπει να σταθμίζεται σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους.
  • Η ινδομεθακίνη πρέπει πάντα να χορηγείται στις μικρότερες δυνατές δόσεις. Οι επιπλοκές της είναι περισσότερες σε δόσεις ≥ 150-200 mg/24ωρο, χωρίς αντίστοιχη αύξηση του θεραπευτικού αποτελέσματος
  • Οι ασθενείς που παίρνουν ινδομεθακίνη πρέπει να ενημερώνονται για τις δυνητικές επιπλοκές του φαρμάκου και να παρακολουθούνται κλινικά και εργαστηριακά σε τακτικά χρονικά διαστήματα. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζονται αυτοί που παίρνουν βραδείας αποδέσμευσης κάψουλες.
  • Η ινδομεθακίνη, χορηγούμενη μακροχρόνια, μπορεί να προκαλέσει εναποθέσεις στον κερατοειδή και διαταραχές του αμφιβληστροειδούς. Οι επιπλοκές αυτές επιβάλλουν διακοπή της θεραπείας. Εάν ο ασθενής εμφανίσει θόλωση της όρασης, πρέπει να υποβάλλεται σε λεπτομερή οφθαλμολογική εξέταση. Επειδή οι διαταραχές αυτές μπορεί να είναι ασυμπτωματικές, οι ασθενείς που παίρνουν μακροχρόνια ινδομεθακίνη πρέπει να υποβάλλονται σε περιοδική οφθαλμολογική εξέταση. 
  • Η ινδομεθακίνη, όπως άλλα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει αναστολή της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, η οποία συνήθως εξαφανίζεται σε διάστημα 24 ωρών από της διακοπής του φαρμάκου. Σε φυσιολογικά άτομα, η ινδομεθακίνη παρατείνει τον χρόνο ροής, αν και μέσα στα φυσιολογικά όρια. Επειδή η δράση αυτή μπορεί να επιδεινώσει υποκείμενες διαταραχές της αιμόστασης, η ινδομεθακίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχές της πήξης.
  • Η ινδομεθακίνη αντενδείκνυται σε νεογνά με ενδοκοιλιακή ή γαστρεντερική αιμορραγία, θρομβοπενία ή υποκείμενες διαταραχές του μηχανισμού της πήξης. Τα πρόωρα νεογνά που παίρνουν ινδομεθακίνη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή μήπως εμφανίσουν αιμορραγική διάθεση.
  • Η ινδομεθακίνη μπορεί να παρεκτοπισθεί ή να παρεκτοπίσει από τα σημεία σύνδεσής τους με τις πρωτείνες τα per os χορηγούμενα αντιπηκτικά, τις υδαντοίνες, τα σαλικυλικά, τις σουλφοναμίδες και τις σουλφονυλουρίες, γι΄ αυτό και η συγχορήγησή της με τα φάρμακα αυτά πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή.
  • Η ινδομεθακίνη επαυξάνει τις αντιδράσεις του εμβολίου κατά της ιλαράς
  • Η ινδομεθακίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχοντα νευρολογικά ή ψυχιατρικά νοσήματα (π.χ. κατάθλιψη και άλλα ψυχικά νοσήματα, επιληψία ή παρκινσονισμό), γιατί μπορεί να τα επιδεινώσει. Εάν εμφανισθούν σοβαρές νευρολογικές επιπλοκές, η ινδομεθακίνη πρέπει να διακόπτεται
  • Ασθενείς χειριζόμενοι μηχανήματα που απαιτούν αυξημένη επαγρύπνηση (οδήγηση ή χειρισμός μηχανημάτων) θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσει ζάλη ή και υπνηλία.
  • Η ινδομεθακίνη μπορεί να προκαλέσει κεφαλαλγία, ιδιαίτερα σε μεγάλες δόσεις. Εάν, παρά την μείωση της δόσης, η κεφαλαλγία επιμένει, η ινδομεθακίνη πρέπει να διακόπτεται.
  • Η ινδομεθακίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στο φάρμακο ή  κνίδωση, αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμο, σοβαρή ρινίτιδα ή καταπληξία από την ασπιρίνη ή άλλα ΜΣΑΦ.
  • Σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με ινδομεθακίνη η νεφρική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται τουλάχιστον κάθε 3 μήνες. Ιδιαίτερα στα νεογνά πρέπει να ελέγχονται με προσοχή η ποσότητα των ούρων 24ώρου και οι ηλεκτρολύτες του ορού. Εάν η ημερήσια διούρηση μειωθεί σημαντικά (<0.6 ml/kg/h), η ινδομεθακίνη πρέπει να διακόπτεται μέχρις ότου ο όγκος των ούρων επιστρέψει σε φυσιολογικά επίπεδα.
  • Η ινδομεθακίνη μπορεί να μειώσει την υποτασική δράση της υδραλαζίνης, της φουροσεμίδης, των β-αναστολέων και των θειαζιδικών διουρητικών, γι΄ αυτό και όταν συγχορηγείται με τα φάρμακα αυτά ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή για να διαπιστωθεί κατά πόσον έχει αποκτηθεί το επιθυμητό αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα.
  • Η ινδομεθακίνη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του καλίου στον ορό, γι΄ αυτό και πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με άλλα φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν το κάλιο του ορού (π.χ. καλιοπροστατευτικά διουρητικά, αναστολείς ΜΕΑ, συμπληρώματα καλίου). Περισσότερο επιρρεπείς σε υπερκαλιαιμία από την ινδομεθακίνη είναι οι πάσχοντες από ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, οι ηλικιωμένοι και τα πρόωρα νεογνά. Γι΄ αυτό και σε ασθενείς θεραπευόμενους με ινδομεθακίνη ταυτόχρονα με φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία, τα επίπεδα του καλίου πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη και περιοδικά στη διάρκεια της θεραπείας.

16.2.3.20   ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

ΕΝΗΛΙΚΕΣ : 100-150 mg. Συνήθης δόση per os 25-50 mg/24ωρο 2-3 φορές την ημέρα, κατά προτίμηση μετά τα γεύματα. Η μέγιστη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg/ 24ωρο.

ΠΑΙΔΙΑ : 2-2.5 mg/kg/24ωρο, σε διηρημένες δόσεις. Η μέγιστη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 4 mg/kg/24ωρο ή 150-200 mg/24ωρο.

Εφ΄όσον προκύψει βελτίωση, η ολική ημερήσια δόση πρέπει να μειώνεται στο χαμηλότερο επίπεδο το απαιτούμενο για τον έλεγχο των συμπτωμάτων ή να διακόπτεται το φάρμακο. 

ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ, ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ, ΑΓΚΥΛΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΠΟΝΔΥΛΙΤΙΔΑ :

Συμβατικές κάψουλες : Αρχική δόση 25 mg, 2-3 φορές ημερησίως. Εάν είναι καλά ανεκτή, μπορεί να αυξηθεί κατά 25-50 mg/24ωρο/εβδομάδα, μέχρις ότου προκύψει ικανοποιητικό αποτέλεσμα ή φθάσει τα 150-200 mg/24ωρο. Εάν, με την αύξηση της δόσης, εμφανισθούν ήπιες επιπλοκές, η δόση πρέπει να μειώνεται ταχέως σε ανεκτό επίπεδο. Εάν οι επιπλοκές είναι σοβαρές, η ινδομεθακίνη πρέπει να διακόπτεται οριστικά. Μετά την υποχώρηση της οξείας φάσης, η ινδομεθακίνη πρέπει να μειώνεται στη μικρότερη αποτελεσματική δόση ή να διακόπτεται.

Βραδείας αποδέσμευσης κάψουλες : Συνήθης δόση στους ενήλικες 75 mg/24ωρο, εφάπαξ το πρωί ή το βράδυ προ του ύπνου. Εάν είναι καλά ανεκτή, μπορεί να αυξηθεί σε 75 mg/ 12ωρο.

Η βελτίωση εμφανίζεται μετά από 4-6 ημέρες ή, ενίοτε, μετά από 1 μήνα θεραπείας. Σε ασθενείς με επίμονο νυχτερινό πόνο και/ή πρωινή δυσκαμψία, η ινδομεθακίνη μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ σε δόση 100 mg per os ή το ορθό πριν από την νυχτερινή κατάκλιση. Εάν η δόση αυτή δεν είναι επαρκής, μπορεί να χορηγηθεί και μία ακόμα βραδείας αποδέσμευσης κάψουλα μετά την πρωινή αφύπνιση.

ΝΕΑΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ : Σε παιδιά ηλικίας 2-14 ετών η ινδομεθακίνη αρχικά μπορεί να χορηγηθεί σε δόση 2 mg/kg/24 ωρο, κάθε 8 ή 12 ώρες. Η δόση αυτή μπορεί να αυξηθεί μέχρις ότου επιτευχθεί ικανοποιητική ανταπόκριση ή φθάσει στο μέγιστο ύψος των 4 mg/kg/24ωρο, αλλ΄όχι >150-200 mg/24ωρο. Μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων, η δόση πρέπει, εάν είναι δυνατόν, να μειώνεται στο χαμηλότερο αποτελεσματικό ύψος ή μέχρις ότου διακοπεί το φάρμακο.

ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ : Αρχικά 50 mg και μετά 25 mg κάθε 6-8 ώρες. Ο πόνος υποχωρεί συνήθως σε 2-4 ώρες, η τάση και η αυξημένη θερμοκρασία, μετά από 24-36 ώρες και το οίδημα, μετά από 3-5 ημέρες. Μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων, η δόση της ινδομεθακίνης πρέπει να μειώνεται ταχέως μέχρις ότου το φάρμακο διακοπεί. Βραδείας αποδέσμευσης σκευάσματα ινδομεθακίνης δεν συνιστώνται.

ΠΕΡΙΚΑΡΔΙΤΙΔΑ

  • Μετά από μυοκαρδιακό έμφρακτο (στους ενήλικες) : 75-200 mg/24ωρο, σε 3-4 διηρημένες δόσεις
  • Ιδιοπαθής ή μετά από περικαρδιοτομή (στα παιδιά) : 50-100 mg/24ωρο, σε 2-4 διηρημένες δόσεις.

ΑΝΟΙΧΤΟΣ ΒΟΤΑΛΕΙΟΣ ΠΟΡΟΣ

1ο σχήμα

Το δοσολογικό σχήμα εξαρτάται από την : ηλικία του νεογνού στο χρόνο της θεραπείας. Χρησιμοποιείται η τριϋδρική νατριούχος ινδομεθακίνη, μία δόση κάθε 12-24 ώρες ενδοφλέβια (συνολικά 3 δόσεις). Τα πρόχειρα παρασκευασμένα per os ή από το ορθό εναιωρήματα ή διαλύματα ινδομεθακίνης μπορεί να προκαλέσουν προβλήματα στην κατανομή και απορρόφηση του φαρμάκου.

1η  δόση : 0.2 mg/kg, ανεξάρτητα από την ηλικία του παιδιού.

2η και 3η δόση : Το ύψος τους εξαρτάται από την ηλικία που είχε το νεογνό όταν πήρε την 1η δόση :

  • Νεογνά ηλικίας <48 ωρών : 0.1 mg/kg
  • Νεογνά ηλικίας 2-7 ημερών : 0.2 mg/kg
  • Νεογνά ηλικίας >7 ημερών : 0.25 mg/kg

Εάν μετά την 2η ή 3η δόση εμφανισθεί ολιγουρία ή ανουρία (π.χ. ποσότητα ούρων <0.6 ml/ kg/h), η χορήγηση της ινδομεθακίνης αναστέλλεται μέχρις ότου η νεφρική λειτουργία επιστρέψει στο φυσιολογικό. Εάν εμφανισθούν σοβαρές επιπλοκές, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται.

Εάν, 48 ή περισσότερες ώρες μετά την 1η δόση της ινδομεθακίνης, υπάρχουν ενδείξεις πλήρους σύγκλεισης (δηλ. ύφεση των φυσημάτων και έλλειψη ανάγκης αναπνευστικής υποστήριξης) ή σημαντικής μείωσης του μεγέθους του πόρου, οι επόμενες δόσεις δεν είναι απαραίτητες, αν και οι κατασκευαστές του φαρμάκου συνιστούν να χορηγούνται όλες οι δόσεις, ανεξάρτητα από τα αποτελέσματα της πρώτης.

Εάν ο βοτάλειος πόρος επαναδιανοιχθεί, μπορούν να χορηγηθούν οι επόμενες 2-3 δόσεις, με μεσοδιάστημα 12-24 ωρών η μια από την άλλη. Το ύψος της 2ης δόσης είναι ίδιο με της 1ης (με βάση την ηλικία του νεογνού στο χρόνο της 1ης , αλλ΄όχι της 2ης, δόσης). Εάν, μετά από 2 συνεδρίες, ο πόρος δεν συγκλεισθεί, μπορεί να χρειασθεί χειρουργική απολίνωση. Εάν εμφανισθούν σοβαρές επιπλοκές, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται.

Η τριϋδρική νατριούχος ινδομεθακίνη έχει επίσης χορηγηθεί σε πρόωρα νεογνά ηλικίας <7 ημερών με υποκλινικό ανοιχτό βοτάλειο πόρο, αρχικά σε δόση 0.2 mg/kg ενδοφλέβια και στη συνέχεια 0.1 mg/kg κάθε 12 ώρες (συνολικά 3 δόσεις, όπως παραπάνω).

2ο σχήμα(Dumas de la Roque E et al, 2002) :

  • Αρχικά χορηγείται 0.1 mg/kg ινδομεθακίνης εφάπαξ ενδοφλέβια.
  • Η διαβατότητα του βοτάλειου πόρου ελέγχεται υπερηχοκαρδιογραφικά καθημερινά και η θεραπεία διακόπτεται μετά την διαπίστωση της σύγκλεισης του πόρου.

Με τον τρόπο αυτό, η ολική αθροιστική δόση της ινδομεθακίνης δεν υπερβαίνει τα 0.35 mg/kg, κατά μέσον όρο, και δεν σχετίζεται με την διάρκεια της κυοφορίας ή το βάρος του νεογνού κατά την γέννηση. Η πιθανότητα επιτυχίας ανέρχεται σε 84.7%.

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΔΥΣΜΗΝΟΡΡΟΙΑ : Ινδομεθακίνη 25-50 mg per os, 3-4 φορές ημερησίως, μέχρις ότου ανακουφισθούν τα συμπτώματα. Είναι περισσότερο αποτελεσματική εάν χορηγηθεί μερικές ημέρες πριν από την έναρξη της έμμηνης ρύσης.

ΣΥΝΔΡΟΜΟ BARTTER :

  • Παιδιά : 0.5—2 mg/kg/24ωρο, σε διηρημένες δόσεις
  • Eνήλικες : 150 mg/24ωρο, σε διηρημένες δόσεις

ΟΞΥΣ ΕΠΩΔΥΝΟΣ ΩΜΟΣ (θυλακίτιδα και/ή τενοντίτιδα) : 75-150 mg/24ωρο, σε 3-4 διηρημένες δόσεις. Μετά την ύφεση των εκδηλώσεων, η ινδομεθακίνη διακόπτεται. Η θεραπεία διαρκεί συνήθως 7-14 ημέρες.

16.2.3.21   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

     Εμπορική ονομασία

  Μορφές-περιεκτικότητες

       Κατασκευαστής

Afardin 

Gel 50 gr x 1%

ΑΝΦΑΡΜ ΕΛΛΑΣ ΑΕ

Bavilon

Gel 50 gr x 1%

MED-HEL

Begincalm

Gel 50 gr x 1%

GENEPHARM A.E.

Cindol

Inj. Lyoph. 6 x 50 mg

ΦΑΡΜΑΝΙΚ

Dolcispray

Spray 25 ml x 4%

GALENICA Α.Ε.

Fortathrine

Caps Retard 20 x 75 mg

GAP A.E.

Frangerton

Gel 50 gr x 1%

ΜΕΝΤΙΝΟΒΑ ΑΕ

Hastel

Gel 50 gr x 1%

VIOFAR ΕΠΕ

Indocid

Coll. 5 ml x 1%

ΒΙΑΝΕΞ ΑΕ

 

Inj. Lyoph. 3 x 50 mg

 

 

Gel 50 gr x 1%

 

Indocontin

Tabl. Retard 30 x 75 mg

REMEK A.E.

Indomethol

Gel 50 gr x 1%

ΣΠΕΣΙΦΑΡ ΑΕΒΕ

Intobutaz

Supp. 12 x 100 mg

DEMO ΑΕΒΕ

 

Caps 30 x 25 mg

 

 

Gel 50 gr x 1%

 

Itapredin

Supp. 12 x 100 mg

RAFARM AE

16.2.3.22   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Κάψουλες : Περιέχουν 25 ή 50 mg ινδομεθακίνης και άλλα, ανενεργή, συστατικά (κολλοειδές διοξείδιο σιλικόνης, FD & C blue 1, FD & C red 3, ζελατίνη, λακτόζη, λεκιθίνη, στεαρικό μαγνήσιο και διοξείδιο του τιτανίου).

Κάψουλες βραδείας αποδέσμευσης : Περιέχουν 75 mg ινδομεθακίνης και τα ακόλουθα ανενεργή συστατικά : κυτταρίνη, ζάχαρη ζαχαροπλαστικής, FD & C blue 1, FD & C blue 2, FD & C red 3, ζελατίνη, υδροξυπροπυλ-μεθυλκυτταρίνη, στεαρικό μαγνήσιο, οξεικό πολυβινύλιο, συμπολυμερές κροτωνικό οξύ, άμυλο και διοξείδιο του τιτανίου. 

Εναιώρημα : Περιέχει 25 mg ινδομεθακίνης/5 ml, οινόπνευμα 1%, σορβικό οξύ 0.1% (σαν συντηρητικό), αντιαφρώδες γαλάκτωμα, αρωματικές ύλες, καθαρμένο ύδωρ, υδροξείδιο του νατρίου ή υδροχλωρικό οξύ (για την τροποποίηση του pH), διάλυμα σορβιτόλης και τραγάκανθο.

Υπόθετα : Κάθε υπόθετο περιέχει 50 mg ινδομεθακίνης και άλλα, ανενεργή, συστατικά (βουτυλιωμένη υδροξυανιζόλη και υδροξυτολουένη, εδετικό οξύ, γλυκερίνη, πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 και 8000 και χλωριούχο νάτριο).

Ενέσιμα σκευάσματα : Κάθε φιαλίδιο περιέχει λυοφιλοποιημένη νατριούχο τριϋδρική ινδομεθακίνη ισοδύναμη με 1 mg ινδομεθακίνης και προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση.

Οφθαλμικό διάλυμα 1% : Κάθε φιαλίδιο περιέχει 10 mg ινδομεθακίνης/ml, χλωριούχο βενζαλκόνιο 0.02% και βενζυλική αλκοόλη 0.25%, σαν συντηρητικό.

Γέλη : Περιέχει ινδομεθακίνη 1% και άλλα, ανενεργή, συστατικά (Macrogol 300, προπυλενογλυκόλη, δισοπροπυλ-αδιπιδικό άλας, βενζυλική αλκοόλη, καρβοξυβινυλ-πολυμερές, υδροξυπροπυλμεθυλoκυτταρίνη, αμμωνία, διϋδρικό δινάτριο aditate, πενταϋδρικό θειοθειικό νάτριο, ισοπροπανόλη και καθαρμένο ύδωρ).

ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΤΗΣ ΤΡΙΥΔΡΙΚΗΣ ΙΝΔΟΜΕΘΑΚΙΝΗΣ

Τα παρεντερικά διαλύματα πρέπει να ελέγχονται οπτικά πριν από την χρήση τους μήπως περιέχουν μοριακά υλικά ή έχουν αποχρωματισθεί.

Το διάλυμα της νατριούχου τριϋδρικής ινδομεθακίνης πρέπει να παρασκευάζεται μόνο με 1-2 ml στείρου ενέσιμου χλωριούχου ύδατος 0.9% ή στείρου ενέσιμου ύδατος. Οι διαλύτες δεν πρέπει να περιέχουν συντηρητικά. Η βενζυλική αλκοόλη, σαν συντηρητικό, μπορεί να αποβεί τοξική στα νεογνά.

Εάν χρησιμοποιείται 1 ml διαλύτη, οι συγκεντρώσεις της ινδομεθακίνης στο διάλυμα προσεγγίζουν το 0.1 mg/0.1 ml. Εάν χρησιμοποιούνται 2 ml διαλύτη, οι συγκεντρώσεις του διαλύματος ισοδυναμούν περίπου με 0.05 mg/0.1 ml. Η ποσότητα του διαλύματος που δεν χρησιμοποιείται πρέπει να απορρίπτεται.

Το διάλυμα της ινδομεθακίνης πρέπει να παρασκευάζεται αμέσως πριν από την χορήγησή του. Μετά την ανασύστασή του, πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια σε διάστημα 20-30΄. Περαιτέρω αραίωση του διαλύματος με διαλύματα ενδοφλέβιων εγχύσεων δεν συνιστάται. Η ενδοφλέβια χορηγούμενη τριϋδρική ινδομεθακίνη δεν περιέχει ρυθμιστικό διάλυμα και ανασύσταση με διαλύματα με pH <6.0 μπορεί να οδηγήσει σε καθίζηση του αδιάλυτου ελεύθερου όξινου μορίου της ινδομεθακίνης.

16.2.3.23   ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΥΛΑΞΗ ΤΩΝ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΩΝ

  • Οι απλές κάψουλες και οι κάψουλες βραδείας αποδέσμευσης πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασία <30ο C και να προφυλάσσονται από το φως.
  • Το εναιώρημα της ινδομεθακίνης πρέπει παρόμοια να φυλάσσεται σε θερμοκρασίες <30ο C,  να μην εκτίθεται σε θερμοκρασία >50ο C και να μην καταψύχεται.
  • Τα υπόθετα της ινδομεθακίνης πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασίες <30ο C και να απoφεύγεται η παροδική έκθεσή τους σε θερμοκρασίες >40ο C.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΙΝΔΟΜΕΘΑΚΙΝΗΣ

Η ινδομεθακίνη έχει εξαίρετες αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες στα ρευματικά νοσήματα, ιδιαίτερα στις οροαρνητικές σπονδυλαρθροπάθειες, παρόμοιες ή μεγαλύτερες των άλλων ΜΣΑΦ. Πάντως, λόγω των συχνών και δυνητικά σοβαρών παρενεργειών της, ιδιαίτερα στα παιδιά με νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα, η χρήση της έχει περιορισθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια και επιφυλάσσεται κυρίως για περιπτώσεις ανθιστάμενες στα νεότερα ΜΣΑΦ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες