Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Δυσανεξία στη λυσινουρική πρωτεΐνη (Lysinuric protein intolerance)

 ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΤΗ ΛΥΣΙΝΟΥΡΙΚΗ ΠΡΩΤΕΙΝΗ (κατιονική αμινοξειδουρία)  (Lysinuric protein intolerance; cationic aminoaciduria)

Η δυσανεξία στη λυσινουρική πρωτεΐνη (LPI) είναι αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή της μεταφοράς των διβασικών αμινοξέων (λυσίνη, αργινίνη, ορνιθίνη). Είναι σπάνια νόσος, αλλά η σκέψη της πρέπει να μπαίνει σε κάθε παιδί με οστεοπόρωση.  Παρουσιάζεται τυπικά μετά τον απογαλακτισμό του βρέφους και χαρακτηρίζεται κλινικά από υποτροπιάζοντες εμέτους και διαρροϊκά επεισόδια, επεισόδια καταπληξίας και κώματος μετά από γεύματα πλούσια σε πρωτεΐνες, υποσιτισμό, απέχθεια σε τροφές πλούσιες σε πρωτεΐνες, αποτυχία ανάπτυξης, ηπατοσπληνομεγαλία και μυική υποτονία. Με την πάροδο του χρόνου, οι πάσχοντες παρουσιάζουν κακή ανάπτυξη, οστεοπόρωση και προσβολή των πνευμόνων (προοδευτικές διάμεσες αλλοιώσεις και σπάνια θανατηφόρα πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση), των νεφρών (προοδευτική σπειραματική και εγγύς σωληναριακή νόσο) και του μυελού των οστών (ορθόχρωμη ή υπόχρωμη αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων εκδηλούμενο με ερυθροβλαστοφαγοκυττάρωση, ηπατική ανεπάρκεια και οξεία παγκρεατίτιδα.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα. Υπολογίζεται σε 1:60.000 νεογέννητα στη Φινλανδία και 1:57.000, στην Ιαπωνία (Koizumi A et al, 2000). Συνολικά, έχουν αναφερθεί περισσότεροι από 100 ασθενείς με LPI σ΄ ολόκληρο τον κόσμο.

Φυλή. Η LPI απαντάται σ’ όλες τις φυλές, αν και το 50% των περιπτώσεων που έχουν αναφερθεί είναι Φινλανδικής καταγωγής. Ακόμα, αρκετοί ασθενείς προέρχονται από την Νότια Ιταλία και την Ιαπωνία (Sperandeo MP et al, 2000). Στη Βόρεια Ιαπωνία, η συχνότητα των φορέων ανέρχεται σε 1/119 (Koizumi A et al, 2000).

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η LPI οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου SLC7A7 και μεταβιβάζεται ως αυτοσωμικός υπολειπόμενος χαρακτήρας κληρονομικότητας.  Στο 95% περίπου των ασθενών με LPI, οι μοριακές γενετικές εξετάσεις δείχνουν 2 μεταλλάξεις του γονιδίου SLC7A7.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η LPI είναι ένα έμφυτο λάθος του μεταβολισμού, οφειλόμενο σε ελαττωματική μεταφορά των κατιονικών αμινοξέων στην βασική μεμβράνη των εντερικών κυττάρων και των κυττάρων των νεφρικών σωληναρίων, γι΄αυτό και οι περισσότερες κλινικές της εκδηλώσεις σχετίζονται με την μεταβολική διαταραχή την οφειλόμενη σε ενδοκυττάρια έλλειψη της δεξαμενής των κατιονικών αμινοξέων.

Σύμφωνα με τον μηχανισμό αυτό, η υπεραμμωνιαιμία οφείλεται σε λειτουργική εξασθένηση του κύκλου της ουρίας, πιθανώς σαν αποτέλεσμα της ενδοκυττάριας ανεπάρκειας της ορνιθίνης στο ήπαρ.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Συνήθως τα βρέφη με LPI παρουσιάζονται με γαστρεντερικά συμπτώματα (δυσκολίες σίτισης, έμετοι και διάρροια) σχεδόν αμέσως  μετά τον απογαλακτισμό. Τα περισσότερα εμφανίζουν πρώιμη αποτυχία της ανάπτυξης και, λιγότερο συχνά, παρουσιάζονται με επεισόδια κώματος. Ακόμα, έχουν μέτρια ηπατοσπληνομεγαλία, μυική υποτονία και υποτροφία, από την πρώιμη ήδη βρεφική ηλικία.

Πτωχή ανάπτυξη και καθυστέρηση της σκελετικής ωρίμανσης είναι συχνή μετά τον 1ο χρόνο της ζωής, όπως και οστεοπόρωση.  Η οστεοπόρωση οφείλεται πιθανώς σε μειωμένη διαιτητική πρόσληψη πρωτεϊνών ή σε ανεπάρκεια της λυσίνης η οποία απαιτείται για τον σχηματισμό του σκελετικού κολλαγόνου και μπορεί να οδηγήσει σε παθολογικά κατάγματα

Η διανοητική ανάπτυξη είναι φυσιολογική, εκτός εάν επεισόδια παρατεταμένου κώματος οδηγήσουν σε νευρολογικές βλάβες.

Τα κλασικά συμπτώματα της δυσανεξίας στις πρωτεΐνες μπορεί να διαφύγουν της προσοχής στη διάρκεια της 1ης και 2ης δεκαετίας της ζωής λόγω ασυνείδητης αποφυγής των διαιτητικά προσλαμβανόμενων πρωτεϊνών.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Πνευμονοπάθεια. Οι ασθενείς με LPI αναπτύσσουν συχνά προοδευτικές διάμεσες πνευμονικές αλλοιώσεις από την πρώιμη ήδη ηλικία, χωρίς ουσιαστικά προειδοποιητικά συμπτώματα (Santamaria F et al, 1996)

Κυψελιδική πρωτείνωση (PAP) είναι συχνή και θανατηφόρα, αλλά άγνωστης αιτιολογίας, επιπλοκή της LPI. Παρουσιάζεται συνήθως με προοδευτική δύσπνοια με την κόπωση, ταχύπνοια και βήχα που επιδεινώνονται από τις αναπνευστικές λοιμώξεις, και συχνά με αιμοπτύσεις. Οι απλές ακτινογραφίες συχνά δείχνουν διάχυτες δικτυοοζώδεις πυκνότητες. Η αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας δείχνει εικόνα «θολερής υάλου» με πάχυνση των λείων διαφραγμάτων.

Νεφρική προσβολή.  Στην LPI προσβάλλονται συχνά τα νεφρικά σπειράματα και σωληνάρια.  Η νεφρική προσβολή εκδηλώνεται αρχικά με ήπια πρωτεϊνουρία, βαθμιαία όμως η κάθαρση της κρεατινίνης μειώνεται και ο ασθενής οδηγείται σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) στην ενήλικη ζωή.

Η παθογένεση της νεφρικής προσβολής είναι άγνωστη. Η ύπαρξη νεφρικής σωληναριακής οξείδωσης, ελαττωμένης επαναπορρόφησης του φωσφορικού και γενικευμένης αμινοξυδουρίας είναι ενδείξεις σύμπλοκης εγγύς σωληναριοπάθειας (σύνδρομο Fanconi) (Parenti G et al, 1995). Η ιστολογική εξέταση των νεφρών δείχνει ανοσοεπαγόμενη σπειραματονεφρίτιδα, όπως και χρόνια διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα με σπειραματοσκλήρυνση, χωρίς άνοσες εναποθέσεις.

Ερυθροβλαστοφαγοκυττάρωση και αιματολογικές επιπλοκές :

  • Ανωμαλίες του μυελού των οστών με σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων. Εχουν αναφερθεί σε ασθενείς Ιταλικής (Parenti G  et al, 1995), Τουρκικής και Γαλλικής (Gursel T et al, 1997; Duval et al, 1999) καταγωγής.
  • Ηπια νορμόχρωμη ή υπόχρωμη αναιμία
  • Ελάττωση των μεγακαρυοκυττάρων στο μυελό των οστών
  • Λευκοπενία
  • Θρομβοπενία
  • Υποκλινική ενδαγγειακή πήξη και θρομβοπενία ανταποκρινόμενη στην αργινίνη (Kayanoki Y  et al, 1999).

Αυτοανοσία και ανοσολογικές διαταραχές

  • Εξασθένηση της λειτουργίας των λεμφοκυττάρων
  • ΣΕΛ
  • Θετικά ΑΝΑ και αντι-DNA αντισώματα
  • Υπερ- ή υπο-γαμμασφαιριναιμία
  • Υποσυμπληρωματιναιμία (Parsons H et al, 1996; Dionisi-Vici C et al, 1998).

Λοιμώξεις. Οι ασθενείς με LPI παρουσιάζουν συχνά απειλητικές για την ζωή λοιμώξεις από varicella και αυξημένη συχνότητα κοινών ιογενών και βακτηριδιακών λοιμώξεων (Lukkarinen M et al, 1998).

Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης. Η αναστολή της ανάπτυξης είναι συχνή σε παιδιά με LPI και συνήθως οφείλεται σε ελαττωμένη διαιτητική πρόσληψη πρωτεϊνών.  Σε μερικές περιπτώσεις υπάρχει ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης ή έλλειψη αργινίνης (Esposito V et al, 2006).

Ηπατικές αλλοιώσεις. Στα τελικά στάδια της νόσου αναπτύσσεται ηπατική ανεπάρκεια.  Η αυτοψία δείχνει διόγκωση του ήπατος με λιπώδεις αλλοιώσεις στα ηπατοκύτταρα, μικρο-οζώδη κίρρωση, χολόσταση, ασκίτη και διόγκωση του σπληνός με πρώιμους οισοφαγικούς κιρσούς (Mc Manus DT et al, 1996).

Πάγκρεας. Οξεία παγκρεατίτιδα, ενίοτε θανατηφόρα (Parenti G et al, 1995; Kamoda T et al, 1998).

Υπερχοληστερολαιμία και υπερτριγλυκεριδαιμία.  Η υπερτριγλυκεριδαιμία (τριγλυκερίδια >1,000 mg/dL ή >11 m mol /L) μπορεί να οφείλεται σε διαιτολόγιο πλούσιο σε υδατάνθρακες.

Κύηση και τοκετός. Η μητρική LPI συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο αναιμίας και τοξιναιμίας στη διάρκεια της κύησης, όπως και αιμορραγικών επιπλοκών στη διάρκεια του τοκετού. Πολλά νεογνά γεννημένα από μητέρες με LPI έχουν ενδομήτρια αναστολή της ανάπτυξης (Tanner L et al, 2006).

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

  • Ελάττωση των επιπέδων της ορνιθίνης, λυσίνης και αργινίνης στο πλάσμα (μπορεί να είναι και φυσιολογικά)
  • Αύξηση της αποβολής λυσίνης και αργινίνης από τα ούρα
  • Αύξηση των επιπέδων της αμμωνίας στο αίμα μετά από γεύμα πλούσιο σε πρωτεΐνες
  • Αύξηση της νεφρικής αποβολής του οροτικού οξέος από τα ούρα μετά από φόρτιση με πρωτεΐνες per os και ελάττωσή της με την συμπληρωματική χορήγηση κιτρουλλίνης.
  • Αύξηση των συγκεντρώσεων της σερίνης, γλυκίνης, κιτρουλλίνης, προλίνης, αλανίνης και γλουταμίνης στο πλάσμα
  • Αύξηση απέκκρισης των κατιονικών αμινοξέων, ιδιαίτερα της λυσίνης, στα ούρα 24ώρου
  • Αύξηση των συγκεντρώσεων της TBG (thyroxine-binding globulin), της LDH και της φερριτίνης
  • Ορθόχρωμη ή νορμόχρωμη αναιμία, λευκοπενία και θρομβοπενία

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Σημαντική μείωση της συνολικής και της μεταλλωμένης οστικής μάζας και του σχηματισμού νέου οστού.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Γίνεται με επανειλημμένες μετρήσεις των αμινοξέων στα ούρα. Χαρακτηριστική είναι η διβασική υπεραμινοξειδουρία, η οποία συχνά συνοδεύεται από αύξηση και άλλων αμινοξέων στα ούρα. Τα επίπεδα της αμμωνίας στο πλάσμα συνήθως είναι φυσιολογικά. Η διάγνωση της LPI βασίζεται στα κλινικά και βιοχημικά ευρήματα και στις μοριακές γενετικές εξετάσεις. Σε μερικές περιπτωσεις γίνεται στην ενήλικη ζωή.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Υπεραμμωνιαιμία. Υπεραμμωνιαιμία και σχετικές κλινικές εκδηλώσεις μοιράζονται και άλλα μεταβολικά νοσήματα, ιδίως τα νοσήματα του κύκλου της ουρίας. Η αυξημένη οροτική οξειδουρία και η υπερέκκριση κατιονικών αμινοξέων βοηθά στη διάκριση της LPI από άλλες υπεραμμωνιαιμικές καταστάσεις.

Λυσοσωμικά νοσήματα θησαυρισμού (LSDs). Ηπατοσπληνομεγαλία, διάμεση πνευμονοπάθεια και αιματολογικές ανωμαλίες είναι ενδείξεις LSDs (νόσος Niemann-Pick τύπου Β, νόσος Gaucher) (Parenti G et al, 1995).

Νοσήματα δυσαπορρόφησης. Η LPI πρέπει να μπαίνει στη ΔΔ των συνδρόμων δυσαπορρόφησης (Reinoso MA et al, 1998). Γαστρεντερικές διαταραχές (π.χ. έμετοι, διάρροια), όπως και υποπρωτεϊναιμία και αποτυχία στην ανάπτυξη, είναι ενδείξεις κοιλιοκάκης.

Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. Εκδηλώνεται με αποτυχία της ανάπτυξης, ηπατοσπληνομεγαλία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερφερριτιναιμία, αναιμία και άλλες αιματολογικές διαταραχές.

Αυτοάνοσα νοσήματα. Κλινικά και βιοχημικά ευρήματα ενδεικτικά αυτοανόσων νοσημάτων, όπως ο ΣΕΛ, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με LPI και, σε μερικές περιπτώσεις, είναι οι πρώτες εκδηλώσεις της νόσου.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

1.   Οξεία υπεραμμωνιαιμική κρίση :

  • Ενδοφλέβια έγχυση χλωριούχου αργινίνης, φαινυλοξεικού νατρίου και βενζοϊκού νατρίου, για να παρεμποδισθεί η παραγωγή της αμμωνίας. Όταν σταθεροποιηθεί η κατάσταση, η ενδοφλέβια ώση ακολουθείται από θεραπεία συντήρησης per os.
  • Η οντανσετρόνη μπορεί να περιορίσει τους εμέτους
  • Ελάττωση της υπερβολικής διαιτητικής πρόσληψης αζώτου και μείωση του καταβολισμού με την παραγωγή ενέργειας από υδατάνθρακες και λίπος.

Μακροπρόθεσμη θεραπεία

  • Διαιτητικός περιορισμός της πρόσληψης πρωτεϊνών (1.0-1.5 g /kg /24ωρο σε παιδιά και 0.5-0.7 g/kg/24ωρο, στους ενήλικες) και συμπληρωματική χορήγηση κιτρουλλίνης (2.5-8.5 g/24ωρο, σε 3-5 δόσεις με τα γεύματα). Η δόση της κιτρουλλίνης πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με την κλινική και βιοχημική απάντηση
  • Η υδροχλωρική L-λυσίνη, σε δόσεις 0.05-0.5 mmol/kg, 3 φορές ημερησίως, μπορεί να φυσιολογικοποιήσει τις συγκεντρώσεις της λυσίνης στο πλάσμα (Lukkarinen M et al, 2003).

2.   Άλλες θεραπείες :

  • Σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία συνιστάται τροποποίηση του διαιτολόγιου και συμπληρωματική χορήγηση ιχθυελαίων, πριν από την έναρξη της φαρμακευτικής θεραπείας της δυσλιπιδαιμίας
  • Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων της καρνιτίνης στο πλάσμα βοηθά στην πρόληψη της συμπτωματικής λειτουργικής ανεπάρκειας της καρνιτίνης.
  • Το φαινυλοβουτυρικό νάτριο (450 mg/kg/24ωρο, σε 4 δόσεις με τα γεύματα) μπορεί να προστεθεί στη θεραπεία για  να αποφευχθούν οι ενδεχόμενοι κίνδυνοι από μεγάλες δόσεις συμπληρωματικής κιτρουλλίνης.
  • Η αλενδρονάτη έχει χορηγηθεί για την θεραπεία της οστεοπόρωσης σε ένα παιδί με LPI (Gomez L et al, 2006).

3.   Θεραπεία όψιμων επιπλοκών

  • Κορτικοστεροειδή. Μερικοί ασθενείς ανταποκρίνονται σε μεγάλες δόσεις κορτικοειδών όταν χορηγούνται ενωρίς, άλλοι όμως δεν ανταποκρίνονται.
  • Βρογχοκυψελιδική έκπλυση. Σε ασθενείς με ΡΑΡ, η αναπνευστική λειτουργία μπορεί να βελτιωθεί με βρογχοκυψελιδική έκπλυση.  Πάντως, υποτροπές είναι συχνές, απαιτώντας συχνότερα έκπλυση, η οποία τελικά παύει να έχει αποτέλεσμα (Simell, 2001; Santamaria F et al, 2004).
  • Μεταμόσχευση καρδιάς ή/και πνευμόνων. Μπορεί να δώσει καλά, αν και προσωρινά, αποτελέσματα, αλλά σε έναν ασθενή δεν παρεμπόδισε την θανατηφόρα υποτροπή της πνευμονοπάθειας (Santamaria F et al, 2004).
  • Μεταμόσχευση μυελού των οστών. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την θεραπεία της PAP.


Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες