ΑΖΑΘΕΙΟΠΡΙΝΗ

Η αζαθειοπρίνη είναι χημικό ανάλογο των φυσιολογικών πουρινών (αδενίνης, γουανίνης και υποξανθίνης).  Εχει χρησιμοποιηθεί σε πολλά παιδιατρικά νοσήματα (ΣΕΛ, νεανική δερματομυοσίτιδα, οζώδης πολυαρτηρίτιδα, ΝΙΑ, συστηματική σκλήρυνση).

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η αζαθειοπρίνη είναι ένα πουρινικό ανάλογο μεταβολιζόμενο στο ήπαρ στον ενεργό της μεταβολίτη 6-μερκαπτοπουρίνη (6‐MP). Η 6‐MP μεταβολίζεται περαιτέρω μέσω 3 μειζόνων οδών. Οι μεταβολίτες της 6-MP αναστέλλουν την σύνθεση του DNA καταστέλλοντας την σύνθεση της γουανίνης και της αδενίνης. Η βιοδιαθεσιμότητα της αζαθειοπρινης ανέρχεται σε 50% [Sandborn WJ, 1998]. Η αζαθειοπρίνη μεταβολίζεται ταχέως στο ήπαρ και ο μεταβολίτης της (6-MP) έχει ημίσεια ζωή 0,7-3 ώρες. Μικρές ποσότητες αποβάλλονται ως αναλλοίωτο φάρμακο και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ    

    Η αζαθειοπρίνη αναστέλλει την λειτουργία των Τ- και Β- λεμφοκυττάρων και, σε ασθενείς με ΡΑ, καταστέλλει τον αριθμό των λεμφοκυττάρων (Pedersen BK and Abom B, 1988) 
    Αναστέλλει την παραγωγή ανοσοσφαιρινών από τα Β- λεμφοκύτταρα (Levy J et al, 1972) και τον πολλαπλασιασμό των Β- λεμφοκυττάρων (Abdou NI et al, 1973) 
    Έχει αθροιστική δράση στη λειτουργία και τον αριθμό των φυσικών κυττάρων-φονέων, in vivo, και καταστέλλει την δραστηριότητα των φυσικών κυττάρων-φονέων, σε ασθενείς με ΡΑ (Abom B and Peder sen BK, 1987; Czeuz R et al, 1990) 
    Καταστέλλει την παραγωγή αντισωμάτων και την κυτταρική ανοσία (Al-Safi SA and Maddocks JL, 1985) 
    Μειώνει τους τίτλους του RA test, σε ασθενείς με ΡΑ (Dwosh IL et al, 1977) και συνδέεται με RIA (Bach J and Dardenne M, 1971), ένδειξη ότι διαθέτει ανοσοκατασταλτική δράση.

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Η αζαθειοπρίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, γιατί μπορεί να προκαλέσει σοβαρή λευκοπενία, και με την πενικιλλαμίνη.Μερικά φάρμακα, χορηγούμενα ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη, μπορεί να αυξήσουν την μυελοτοξικότητα της αζαθειοπρίνης, όπως η τριμεθοπρίμη. Τα παράγωγα της 5‐ASA μπορεί να μειώσουν τον μεταβολισμό των αναλόγων της θειοπουρίνης. Οι τοξικές δράσεις της λεφλουνομίδης μπορεί επίσης να αυξηθούν όταν συγχορηγείται με αζαθειοπρίνη και επιβάλλουν στενότερη παρακολούθηση της μυελοτοξικότητας.Η αζαθειοπρίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΑΖΑΘΕΙΟΠΡΙΝΗΣ

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

    Προοδευτικά επιδεινούμενη, παρά την επαρκή θεραπεία με DMARD ή/και κορτικοειδή, νόσος (Kvien TK et al, 1986)
    Ενεργός νόσος η οποία χρειάζεται θεραπεία με κυτταροτοξικά λόγω σοβαρής τοξικότητας των ΤΝΑΡΦ ή των κορτικοειδών.  

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος

    Αιμολυτική αναιμία
    Απειλητική για την ζωή, ανθεκτική σε άλλες θεραπείες, νόσος
    Θρομβοπενία
    Μείωση δόσης κορτικοειδών
    Νεφρικός ΣΕΛ (Steinberg AD, 1986) 

Αλλα ρευματικά νοσήματα που έχουν ανταποκριθεί στην αζαθειοπρίνη

    Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
    Δερματομυοσίτιδα/πολυμυοσίτιδα
    Οζώδης πολυαρτηρίτιδα
    Πορφύρα Henoch-Schonlein
    Σύνδρομο Reiter 
    Σύνδρομο Αδαμαντιάδη-Behcet 
    Συστηματική σκληροδερμία
    Ψωριασική αρθρίτιδα

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

    Ανοσοποίηση με ζώντα εμβόλια
    Ηπατική ανεπάρκεια
    Κύηση
    Νεφρική ανεπάρκεια
    Προηγηθείσα θεραπεία με αλκυλιωτικούς παράγοντες (κυκλοφωσφαμίδη, μελφαλάνη, χλωραμβουκίλη, κ.ά.)
    Υπερευαισθησία στην αζαθειοπρίνη

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

Οι ενδείξεις της αποτελεσματικότητας της αζαθειοπρίνης στη ΝΙΑ βασίζονται σε σειρές και αναφορές περιπτώσεων και σε μη ελεγχόμενες μελέτες.
Υπάρχει μόνο μία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, placebo ελεγχόμενη, μελέτη αποτελεσματικότητας της αζαθειοπρίνης σε 32 ασθενείς με ΝΙΑ [Kvien TK et al, 1986]. Στην μελέτη αυτή η αζαθειοπρίνη σημείωσε στατιστικά σημαντική βελτίωση σε 2 μόνο μετρήσεις της δραστηριότητας της νόσου, γι΄ αυτό και δεν θεωρείται ότι έχει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από placebo.
Μία μη ελεγχόμενη αναδρομική μελέτη 129 ασθενών με ανθεκτική ΝΙΑ έδειξε βελτίωση τόσο στην κλινική, όσο και στην εργαστηριακή, έκβαση της νόσου, με αποδεκτό περίγραμμα τοξικότητας [Savolainen HA et al, 1997].
Μια άλλη αναδρομική μελέτη 24 ασθενών έδειξε κλινική βελτίωση στο 62.5%, και ύφεση, στο 37.5% των ασθενών με ΝΙΑ [Lin YT et al, 2000].
Ραγοειδίτιδα συνδεόμενη με ΝΙΑ
Σε αναδρομική μελέτη 41 παιδιών με ραγοειδίτιδα ανθεκτική στα τοπικά ή συστηματικά κορτικοειδή, στη μεθοτρεξάτη ή άλλα ανοσοκατασταλτικά, η μονοθεραπεία με αζαθειοπρίνη βελτίωσε την οφθαλμική φλεγμονή στο 61.5%, ενώ ο συνδυασμός της με άλλα ανοσοκατασταλτικά, στο 66.7% των ασθενών (Goebel JC et al, 2011)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

    Η αζαθειοπρίνη, αν και δεν είναι τόσο αποτελεσματική, όσο τα άλλα DMARDs που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ΝΙΑ, σύμφωνα με τις παραπάνω μελέτες, μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο στη θεραπεία της ΝΙΑ.
    Η προσθήκη της μπορεί επίσης να έχει όφελος σε ασθενείς με ραγοειδίτιδα μη ανταποκρινόμενη στη μεθοτρεξάτη ή άλλα ανοσοκατασταλτικά

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος  

Η αζαθειοπρίνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία των παιδιών με ΣΕΛ εδώ και δεκαετίες. Παρά την μακρόχρονη κλινική εμπειρία με την χρήση της, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες μελέτες αποτελεσματικότητας στον παιδιατρικό ΣΕΛ και επομένως η χρήση της παραμένει αμφιλεγόμενη.
Η αζαθειοπρίνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία πολλών και ποικίλων εκδηλώσεων του ΣΕΛ συνήθως σε συνδυασμό με κορτικοειδή.
Η προσθήκη της σαν 2ης γραμμής θεραπεία μπορεί να δικαιολογείται με σκοπό την μείωση της δόσης της κορτιζόνης σε ασθενείς θεραπευόμενους με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών [Cassidy JT et al, 2005].
Στους ενήλικες, η θεραπεία του ΣΕΛ με αζαθειοπρίνη συνδέεται με λιγότερες νοσοκομειακές νοσηλείες [Ginzler E et al, 1975].
Ο ρόλος της αζαθειοπρίνης στην θεραπεία του νεανικού νεφρικού ΣΕΛ δεν έχει επίσης προσδιορισθεί. Σε μια αναδρομική μελέτη 26 ενηλίκων με ΣΕΛ και υπερπλαστική νεφρίτιδα που θεραπεύθηκαν με αζαθειοπρίνη και πρεδνιζολόνη [Nossent HC and Koldingsnes W, 2000], η αζαθειοπρίνη ήταν καλά ανεκτή και η 5ετής-10ετής συχνότητα επιβίωσης ήταν παρόμοια με των ασθενών που θεραπεύθηκαν με κυκλοφωσφαμίδη [Nossent HC and Koldingsnes W, 2000]
Σε μια άλλη μελέτη παιδιών με νεφρικό λύκο που παρακολουθήθηκαν επί 11, κατά μέσον όρο, χρόνια η μακροπρόθεσμη έκβαση ήταν εξαίρετη και η συχνότητα επιβίωσης, 94% [Hagelberg S et al, 2002].
Σε άλλη αναδρομική μελέτη 249 παιδιών με ΣΕΛ, η αζαθειοπρίνη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την κυκλοφωσφαμίδη, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια λόγω νεφρικής προσβολής (Benseler SM et al, 2009)
Σε 20 παιδιά με σοβαρό με νεφρικό λύκο, η 6μηνη θεραπεία με ΕΦ ώσεις κυκλοφωσφαμίδης, ακολουθούμενη από αζαθειοπρίνη, ήταν ασφαλής και αποτελεσματική, ενώ η μυκοφαινολική μοφετίλη αύξησε την συχνότητα της ύφεσης σε ανθεκτικές περιπτώσεις (Baskin E et al, 2010).

    Αν και υπάρχουν περιορισμένες ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα της αζαθειοπρίνης στον ΣΕΛ, ιδιαίτερα στα παιδιά, πολλοί Ρευματολόγοι πιστεύουν ότι μπορεί να παίξει κάποιο ρόλο στη θεραπεία.
    Η χρήση της ενδείκνυται ιδιαίτερα για τον έλεγχο των εξάρσεων της νόσου, την μείωση της δόσης των κορτικοειδών και την διατήρηση της καταστολής της νόσου μετά την παρεντερική χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης [Tucker LB, 2002]

Νεανική δερματομυοσίτιδα  

Η αζαθειοπρίνη είναι αποτελεσματική στη νεανική δερματομυοσίτιδα (Jacobs JC, 1977). Σε συνδυασμό με κορτικοειδή, μπορεί να είναι το φάρμακο πρώτης εκλογής κυρίως σε ασθενείς με χρόνια, ανθεκτική, νόσο (Ng YT et al, 1998). 

Πορφύρα Henoch-Schonlein  

    Ο συνδυασμός της αζαθειοπρίνης με κορτικοειδή είναι αποτελεσματικός σε ασθενείς με σοβαρή νεφρίτιδα (Bergstein J et al, 1998; Foster BJ et al, 2000; Singh S et al, 2002).
    Σε μία μελέτη 20 παιδιών με πορφύρα Henoch-Schonlein και σοβαρή νεφρική προσβολή, ο συνδυασμός της αζαθειοπρίνης με κορτικοειδή βελτίωσε τις ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις και την κλινική διαδρομή της νόσου (Shin JI et al, 2005)
    Σε 9 παιδιά με σοβαρή νεφρίτιδα, ο συνδυασμός της αζαθειοπρίνης με κορτικοειδή ήταν αποτελεσματικός (Singh S et al, 2002)

Σύνδρομο Αδαμαντιάδη-Behcet

Σε μερικά από τα 7 παιδιά με σύνδρομο Αδαμαντιάδη-Behcet και επιπολής θρομβοφλεβίτιδα, προστέθηκε αζαθειοπρίνη στην θεραπεία με κολχικίνη και κορτικοειδή, ενώ τα παιδιά με πνευμονικά ανευρύσματα και θρόμβωση των κόλπων και των κοιλιών της καρδιάς, θεραπεύθηκαν αρχικά με κυκλοφωσφαμίδη 150-180 mg/kg συνολική δόση (IV ή per os) και ύστερα με αζαθειοπρίνη. Τα παιδιά αυτά, με την θεραπεία αυτή, παρέμειναν ελεύθερα αγγειακής υποτροπής επί 18 μήνες (Ozen S et al, 2010).

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΖΑΘΕΙΟΠΡΙΝΗΣ

Οι επιπλοκές της αζαθειοπρίνης προέρχονται συνήθως από το ΓΕΣ και είναι μάλλον δοσοεξαρτώμενες, συνήθως ήπιες και αναστρέφονται ταχέως με την διακοπή του φαρμάκου. Οι συχνότερες είναι έλκη του στόματος, έμετοι, διάρροια, λευκοπενία και, λιγότερο συχνά, αναιμία και θρομβοπενία.

Γαστρεντερικές διαταραχές

Άλλες, συχνές επιπλοκές της αζαθειοπρίνης είναι γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, έμετοι, διάρροια και επιγαστρικός πόνος). Οι επιπλοκές αυτές μπορεί να περιορισθούν εάν η δόση της αζαθειοπρίνης διαιρεθεί ή το φάρμακο χορηγείται μετά τα γεύματα.
Σε μία μελέτη το 10% των ενηλίκων ασθενών με ΡΑ διέκοψαν την θεραπεία με αζαθειοπρίνη λόγω γαστρεντερικής δυσανεξίας [Singh G et al, 1991].

Καταστολή του μυελού των οστών

Η αζαθειοπρίνη μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενη αναστολή των κοκκιοκυττάρων, λευκοπενία και, λιγότερο συχνά, αναιμία και θρομβοπενία. Η μυελοτοξικότητα της αζαθειοπρίνης αποδίδεται σε ελάττωση της δραστηριότητας της μεθυλτρανσφεράσης της θειοπουρίνης (thiopurine methyltransferase; TPMT).
Η δραστηριότητα της TMPT είναι χαμηλή ή απουσιάζει στο 3% του πληθυσμού και είναι μικρότερη στους Αφρο-Αμερικανούς, συγκριτικά με Αμερικανούς Καυκάσιας καταγωγής [McLeod HL and Siva C, 2002].

Άλλες, λιγότερο συχνές, επιπλοκές

    Παγκρεατίτιδα
    Πατοτοξικότητα (διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας),
    Διάμεση πνευμονίτιδα
    Εξάνθημα.

Η συχνότητα των επιπλοκών αυτών είναι δύσκολο να εκτιμηθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό με ρευματικά νοσήματα, δεδομένου ότι οι μελέτες για την χρήση και ασφάλεια της αζαθειοπρίνης έχουν γίνει συνήθως στους ενήλικες και σε καταστάσεις άλλες εκτός από ρευματικά νοσήματα.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΖΑΘΕΙΟΠΡΙΝΗΣ (συνοπτικά)

1.   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

    Ανορεξία
    Γαστρικό έλκος
    Γαστρεντερική αιμορραγία, νέκρωση ή διάτρηση
    Δυσγευσία ή αγευσία
    Διάρροια
    Δυσκοιλιότητα
    Δυσπεψία
    Έμετοι
    Ερυγές
    Καύσος
    Κοιλιακός πόνος
    Μετεωρισμός
    Ναυτία
    Ξηροστομία
    Περιτοναϊκή αιμορραγία
    Παγκρεατίτιδα
    Στεατόρροια
    Στοματίτιδα

2.   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

    Αναιμία
    Απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων
    Επίσταξη
    Θρομβοπενία
    Λευκοπενία
    Παγκυτταροπενία
    Πολυκυτταραιμία

3.  ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ  

    Αύξηση ηπατικών ενζύμων
    Ηπατίτιδα
     ‘Ινωση
    Κίρρωση
    Χολοστατικός ίκτερος

4.  ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 

    Έρπητας ζωστήρας

5.  ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ-ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ  

    Αλωπεκία
    Εξάνθημα
    Καθυστέρηση επούλωσης τραυμάτων
    Κνησμός
    Κνίδωση
    Οίδημα
    Οζώδες ερύθημα
    Πορφύρα
    Υπεριδρωσία
    Φωτοευαισθησία

6.  ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 

    Αμνησία
    Άσηπτη μηνιγγίτιδα
    Δυσχέρεια σκέψης
    Ζάλη
    Θόλωση όρασης
    Ίλιγγος
    Κατάθλιψη
    Κεφαλαλγία
    Νευρικότητα
    Παραισθησίες
    Περιφερική νευροπάθεια

7.   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

    Διάμεση πνευμονίτιδα
    Διάχυτη κυψελιδική βλάβη
    Δύσπνοια

8.   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ 

    Συγγενείς ανωμαλίες
    Χρωμοσωμικές βλάβες

9.   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

    Διαταραχές έμμηνης ρύσης
    Δυσουρία
    Πρωτεϊνουρία

10.  ΑΛΛΕΣ 

    Σεξουαλική ανικανότητα
    Πυρετός
    Ρίγη
    Μυϊκή αδυναμία
    Διαταραχές ακοής

 ΔΟΣΕΙΣ – ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ

    Η αζαθειοπρίνη αρχίζει με δόσεις 1‐1.5 mg/kg/24ωρο, αυξανόμενη μέχρι 2.5mg/kg/24ωρο (μέγιστη δόση)
    Θεωρείται γενικά ότι απαιτούνται τουλάχιστον 12 εβδομάδες για να προκύψει ικανοποιητική θεραπευτική ανταπόκριση.
    Η αζαθειοπρίνη συνιστάται να χορηγείται μετά το φαγητό για να περιορισθούν οι γαστρεντερικές διαταραχές

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΣΧΗΜΑ ΣΤΗ ΝΕΑΝΙΚΗ ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

    Δόση : 0.5-2.5 mg/kg/24ωρο εφάπαξ
    Θεραπευτική δόση : 2.5 mg/kg/24ωρο.

Δοσολογικό σχήμα :

    Αρχικά 1-1.5 mg/kg/24ωρο (50-100 mg) εφάπαξ ή κάθε 12 ώρες
    Εάν μετά από 6-8 εβδομάδες δεν υπάρξει ανταπόκριση, η ημερήσια δόση αυξάνεται κατά 0.5 mg/kg κάθε 6-8 εβδομάδες (μέγιστη 3 mg/ kg/24ωρο), μέχρις ότου προκύψει βελτίωση ή τοξικότητα.
    Εάν προκύψει ικανοποιητική βελτίωση, η ημερήσια δόση μειώνεται προοδευτικά στη χαμηλότερη αποτελεσματική κατά 25 mg (περίπου 0.5 mg/kg) κάθε 4 εβδομάδες.
    Εάν δεν υπάρξει ανταπόκριση μετά από 3-4 μήνες θεραπείας με την μέγιστη δόση, η αζαθειοπρίνη πρέπει να διακόπτεται. Η κλινική βελτίωση παρατηρείται συνήθως τις πρώτες 4-6 εβδομάδες της θεραπείας.

Διάρκεια θεραπείας  

Εάν προκαλέσει ικανοποιητική βελτίωση, η αζαθειοπρίνη μπορεί να συνεχισθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα, με τακτική παρακολούθηση και βαθμιαία μείωση της δόσης της για να περιορισθούν οι κίνδυνοι  των επιπλοκών.  

ΚΛΙΝΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ - ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Στη διάρκεια της θεραπείας με αζαθειοπρίνη πρέπει να γίνεται πλήρης εργαστηριακός έλεγχος (γενική αίματος - ούρων, μέτρηση λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων, αλκαλική φωσφατάση, γGT, χολερυθρίνη, τρανσαμινάσες ορού, ουρία - κρεατινίνη) με την εξής συχνότητα : 

    Κάθε εβδομάδα, στη διάρκεια του 1ου μήνα της θεραπείας
    Κάθε 2 εβδομάδες, τους επόμενους 2-3 μήνες
    Μετά, κάθε μήνα ή συχνότερα, εάν γίνουν τροποποιήσεις στη δόση ή την θεραπεία

Η αζαθειοπρίνη πρέπει να διακόπτεται εάν προκαλέσει σοβαρή λευκοπενία (ελάττωση των λευκών αιμοσφαιρίων <2.000/ ml3 ή των ουδετεροφίλων, <1.000/ml3), θρομβοπενία ή αύξηση των ηπατικών ενζύμων. Εάν οι επιπλοκές αυτές είναι ηπιότερες μπορεί να μειωθεί η δόση του φαρμάκου και να παρακολουθούνται συχνότερα. Σε ασθενείς που ανέπτυξαν σοβαρή λευκοπενία ενώ έπαιρναν αζαθειοπρίνη μπορεί να χρειασθεί ανάλυση των γενότυπων της TMPT.

ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά - παιδιά : Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της αζαθειοπρίνης στα παιδιά δεν έχει προσδιορισθεί.

 Κύηση  : Η αζαθειοπρίνη αντενδείκνυται στη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το δυνητικό της όφελος υπερβαίνει τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο. Εάν χορηγηθεί στη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής συλλάβει στη διάρκεια της θεραπείας με αζαθειοπρίνη πρέπει να ενημερώνεται για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.Η λευκοπενία και η θρομβοπενία που συνοδεύουν την αζαθειοπρίνη στη διάρκεια της κύησης μπορεί να προληφθούν με μείωση της δόσης του φαρμάκου την 32η εβδομάδα της κύησης. Τα νεογνά που γεννήθηκαν από γυναίκες που έπαιρναν αζαθειοπρίνη σ΄όλη την διάρκεια της κύησης πρέπει να παρακολουθούνται πολύν καιρό μετά την γέννηση.

Γαλουχία : Λόγω της δυνητικής καρκινογόνου δράσης της αζαθειοπρίνης πρέπει να αποφασίζεται κατά πόσον θα διακοπεί η γαλουχία ή το φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη την σημασία του φαρμάκου για την μητέρα.

 Νεφρική ανεπάρκεια  : Επιβάλλει μείωση της δόσης της αζαθειοπρίνης.

 Αντιδράσεις υπερευαισθησίας  : Εμφανίζονται συχνότερα μέσα στις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας και αναστρέφονται με την διακοπή του φαρμάκου.

Ηπατικά νοσήματα  : Η αζαθειοπρίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία. Γενικά, σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με αζαθειοπρίνη, η ηπατική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται περιοδικά για να διαπιστωθεί έγκαιρα κάθε επικείμενη εκδήλωση ηπατοτοξικότητας. Εάν εμφανισθεί ίκτερος, η αζαθειοπρίνη πρέπει να διακόπτεται. Εάν υπάρχει κλινική υποψία φλεβο-αποφρακτικής ηπατικής νόσου η αζαθειοπρίνη πρέπει να διακόπτεται άμεσα και οριστικά και να εφαρμόζονται τα κατάλληλα διαγνωστικά και θεραπευτικά μέτρα.

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

    Η αζαθειοπρίνη είναι τοξικό φάρμακο και πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση.
    Η τοξικότητά της αυξάνεται όταν συγχορηγείται με άλλα ανοσοκατασταλτικά, όπως και σε ασθενείς με ειδικό γονότυπο ο οποίος οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της μεθυλοτρανσφεράσης της θειοπουρίνης (TPMT), ενός ενζύμου απαραίτητου για τον μεταβολισμό των πουρινών. Η τοξικότητά της μπορεί να προβλεφθεί με την μέτρηση των επιπέδων του TPMT ή τον προσδιορισμό του γονότυπου του TPMT με PCR.
    Οι λοιμώξεις, ενίοτε θανατηφόρες, είναι συχνές επιπλοκές της αζαθειοπρίνης. Οι ασθενείς που θεραπεύονται με αζαθειοπρίνη πρέπει να προειδοποιούνται για τον κίνδυνο λοιμώξεων που διατρέχουν και να αναφέρουν κάθε σημείο ή σύμπτωμα λοίμωξης στον γιατρό τους. Εάν εμφανίσουν λοίμωξη, πρέπει να μειώνεται η δόση της αζαθειοπρίνης και να εφαρμόζεται η κατάλληλη θεραπευτική αγωγή.
    Οι ασθενείς που θεραπεύονται με αζαθειοπρίνη πρέπει να παρακολουθούν την κατάσταση του αιμοποιητικού τους συστήματος με περιοδικές εξετάσεις αίματος και να αναφέρουν κάθε ασυνήθιστη αιμορραγία ή μώλωπες στο γιατρό τους.
    Οι ασθενείς που θεραπεύονται με αζαθειοπρίνη πρέπει να παίρνουν προσεκτικές δοσολογικές οδηγίες, ιδιαίτερα εάν έχουν εξασθενημένη νεφρική λειτουργία ή θεραπεύονται ταυτόχρονα με αλλοπουρινόλη.
    Επειδή η δράση της αζαθειοπρίνης μπορεί να συνεχισθεί αρκετές ημέρες μετά την τελευταία δόση της, για να αποφευχθεί μη αναστρέψιμη μυελική βλάβη η δόση του φαρμάκου πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται η θεραπεία με το πρώτο σημείο μυελικής καταστολής, μέχρις ότου ο αριθμός των κυττάρων σταθεροποιηθεί.
    Η λευκοπενία η συνδεόμενη με την αζαθειοπρίνη δεν σχετίζεται με την θεραπευτική δράση του φαρμάκου, γι΄ αυτό και η δόση του δεν πρέπει να αυξάνεται με σκοπό την ελάττωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων.
    Επίμονο αρνητικό ισοζύγιο αζώτου ή/και μυϊκή ατροφία έχουν αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με αζαθειοπρίνη και κορτικοειδή. Εάν εμφανισθούν οι επιπλοκές αυτές, η δόση της αζαθειοπρίνης πρέπει να μειώνεται.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

    Η αζαθειοπρίνη φαίνεται ότι παίζει κάποιο ρόλο στη θεραπεία της ΝΙΑ και του νεανικού ΣΕΛ
    Πάντως, συνδέεται με δυνητικά σοβαρές επιπλοκές, ιδιαίτερα καταστολή του μυελού των οστών, γι΄αυτό και η χορήγησή της πρέπει να γίνεται από γιατρούς εξοικειωμένους με την χρήση της και κάτω από συχνή κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση

Τελευταία ενημέρωση 14/3/12