Η αζαπροπαζόνη είναι ένα αποτελεσματικό μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο για την θεραπεία του οξέος πόνου, της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της οστεοαρθρίτιδας και της οξείας ουρικής αρθρίτιδας. Πάντως, σύμφωνα με τις διαθέσιμες πληροφορίες, συνοδεύεται από ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές, συχνότερα από τα περισσότερα ΜΣΑΦ. Παράλληλα, επειδή δεν φαίνεται να προσφέρει κανένα σημαντικό πλεονέκτημα από πλευράς αποτελεσματικότητας, προτιμώνται άλλοι συνηθέστερα χρησιμοποιούμενοι παράγοντες με σχετικά αθωότερο περίγραμμα ασφάλειας (π.χ. ιμπουπροφαίνη).

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ : Η αζαπροπαζόνη είναι ένα ΜΣΑΦ (βενζοτριαζινο-κετο-ενολικό παράγωγο) με αναλγητικές ιδιότητες. Έχει ένα πυραζαλιδινικό δακτύλιο κοινό με την φαινυλοβουταζόνη, με την διαφορά ότι ο δακτύλιος αυτός είναι συνδεδεμένος με έναν 1, 2, 4 βενζοτριαζινικό δακτύλιο.

16.5.1.1   ΧΗΜΕΙΑ

Αζαπροπαζόνη (Azapropazone)

Χημικό όνομα : 5-dimethylamino-9-methyl-2-propylpyrazolo[1,2-a][1,2,4 ]benzotriazine – 1, 3 - (2H)-dione

Μοριακός τύπος : C₁₆H₂₀N₄O₂

ΕΙΚΟΝΑ 48 : Συντακτικός τύπος αζαπροπαζόνης

16.5.1.2   ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Η κύρια δράση της αζαπροπαζόνης είναι η αναστολή της κυκλοξυγενάσης (υπότυποι 1 και 2), η οποία αναστέλλει την παραγωγή προσταγλανδινών και θρομβοξάνης.

Αντιφλεγμονώδης δράση :

• Αναστέλλει δυνητικά την παραγωγή υπεροξειδίου από τα λευκά αιμοσφαίρια και την δραστηριότητα της IL-1 στον αρθρικό υμένα και διεγείρει την σύνθεση των πρωτεογλυκανών του αρθρικού χόνδρου, αλλά δεν αναστέλλει την συσσώρευση των αιμοπεταλίων ή την αποδόμηση του χόνδρου την προκαλούμενη από την IL-1, in vitro (Rainsford KD et al, 1989).
• Αναστέλλει το οίδημα των ποδών το προκαλούμενο από καραγενίνη, σχεδόν εξίσου με την φαινυλοβουταζόνη, σε αρουραίους.
• Αναστέλλει τον σχηματισμό κοκκιώματος μετά την υποδόρια εμφύτευση σφαιριδίων βάμβακος, σχεδόν εξίσου με την φαινυλοβουταζόνη, σε αρουραίους
• Αναστέλλει το οίδημα των ποδών σε αρουραίους με αρθρίτιδα από ανοσοενισχυτικό, εξίσου με την φαινυλοβουταζόνη
• Αναστέλλει το ερύθημα το προκαλούμενο από υπεριώδη ακτινοβολία, αλλά πολύ λιγότερο από την φαινυλοβουταζόνη, σε ινδόχοιρους.
• Αναστέλλει τον βρογχόσπασμο τον προκαλούμενο από βραδυκινίνη, λίγο περισσότερο από την φαινυλοβουταζόνη
• Αναστέλλει σημαντικά το οίδημα το προκαλούμενο από υποδόρια χορήγηση βραδυκινίνης, ισχυρότερα από την φαινυλοβουταζόνη
• Αναστέλλει την σύνθεση της προσταγλανδίνης F_2α, σε ινδόχοιρους
• Αναστέλλει την απελευθέρωση της όξινης φωσφατάσης και της β-ακετυλογλυκοσαμινάσης από το ήπαρ κουνελιών και τα λυσοσώματα ειλεού αρουραίων, σε χαμηλές συγκεντρώσεις, εξίσου με την φαινυλοβουταζόνη. Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις, η αζαπροπαζόνη, και ιδιαίτερα η φαινυλοβουταζόνη, έχει λυτική δράση στα λυσοσώματα.
• Αναστέλλει, σε συγκεντρώσεις 5 Χ 10^-4 Μ, την μετουσίωση της ανθρώπινης λευκωματίνης την προκαλούμενη από θερμότητα, και, σε μικρότερο βαθμό, την πήξη της βόειας λευκωματίνης του ορού.

Αναλγητική δράση :

• Έχει αντιπυρετική και αναλγητική δράση, σε πειραματόζωα
• Καταστέλλει τον πόνο τον προκαλούμενο από οξεικό οξύ, σε ποντικούς, όπως και τον πόνο τον προκαλούμενο από πίεση των φλεγμαινόντων ποδών, εξίσου με την φαινυλοβουταζόνη.
• Έχει σημαντική αναλγητική δράση στον ρινικό πόνο τον προκαλούμενο μετά από διέγερση από διοξείδιο του άνθρακα ή ξηρό αέρα, εάν χορηγηθεί ενδοφλέβια σε υγιή άτομα (Lotsch J et al, 1995).

Αντιπυρετική δράση :

• Καταστέλλει τον πυρετό τον προκαλούμενο από ζύμη, σε αρουραίους, αλλά κατά 75% λιγότερο από την φαινυλοβουταζόνη
• Δεν καταστέλλει τον πυρετό τον προκαλούμενο από βακτηριδιακά πυρετογόνα, σε δόσεις 100 και 200 mg/kg, σε κουνέλια.

Άλλες δράσεις :

• Αναστέλλει (όπως και ο κύριος 8-υδροξυμεταβολίτης της) σε μεγάλο βαθμό την ξανθινοξειδάση, in vitro (Jahn U and Thiele K, 1988). Είναι εξίσου αποτελεσματική με την προβενεσίδη στον έλεγχο των επιπέδων των κυκλοφορούντων ουρικών αλάτων και της ουρικοζουρίας σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα και έχει ανακουφιστική δράση στην πελλάγρα. Η αποτελεσματικότητά της στην ουρική αρθρίτιδα μπορεί να οφείλεται εν μέρει στην ιδιότητά της να αναστέλλει σημαντικές λειτουργικές απαντήσεις των ουδετεροφίλων, in vivo (Mackin WM et al, 1986).
• Δεν έχει σημαντικές καρδιαγγειακές ή σπασμολυτικές δράσεις στο σάκχαρο του αίματος και τις συγκεντρώσεις της χοληστερόλης στο αίμα
• Έχει ασθενή τοπική αναισθητική δράση
• Έχει ήπια αντιδιουρητική δράση, σημαντικά μικρότερη της φαινυλοβουταζόνης.

16.5.1.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

Μεταλλαξιογόνος/καρκινογόνος/τερατογόνος δράση : Η αζαπροπαζόνη δεν έχει τερατογόνο, καρκινογόνο ή αντιμιτωτική δράση και δεν προκαλεί τοπική ιστική βλάβη.

Δράση στο γαστρεντερικό (γαστροτοξικότητα) :  Η αζαπροπαζόνη είναι πολύ λιγότερο γαστροτοξική από άλλα ΜΣΑΦ (Rainsford KD 1982, Hradsky M and Bruce L, 1978). Σε πειραματόζωα, η μικρή αυτή γαστροερεθιστικότητα οφείλεται :

• Σε μικρότερη κατακράτηση του φαρμάκου από τον γαστρικό βλεννογόνο και εκλεκτική απορρόφησή του από το λεπτό έντερο, αυξάνοντας έτσι την επιφάνεια απορρόφησης από τον ΓΕΣ περισσότερο από τα γαστροερεθιστικά ΜΣΑΦ τα οποία περιέχουν μόρια καρβοξυλικού οξέος,
• Στη μικρή ανασταλτική δράση της κυκλοξυγενάσης στον γαστρικό βλεννογόνο, και
• Στη σταθεροποιητική δράση της αζαπροπαζόνης στις λυσοσωμικές υδρολάσες, συγκριτικά με άλλα ΜΣΑΦ (φαινυλοβουταζόνη, οξυφαινοβουταζόνη και ασπιρίνη) που έχουν ασταθή δραστηριότητα, με συνεπακόλουθη κυτταρική αυτόλυση (Lewis AJ et al, 1971; Rainsford KD and Willis C, 1982).

Η προσθήκη γλυκόζης και κιτρικού νατρίου στην αζαπροπαζόνη μειώνει την γαστρική βλάβη σε ποντικούς και την απώλεια αίματος από τα κόπρανα, στον άνθρωπο και σημαντικά τα γαστρεντερικά ενοχλήματα, σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρής γαστρεντερικής δυσανεξίας στα ΜΣΑΦ, αν και δεν διαφέρει στις ενδοσκοπικές γαστρικές βλάβες από την απλή αζαπροπαζόνη.

Σε ασθενείς με ΡΑ, η αζαπροπαζόνη, σε δόσεις 1.200 ή 1.600 mg, δεν προκαλεί μεγαλύτερη γαστρεντερική αιμορραγία από την αναμενόμενη και δεν φαίνεται να σχετίζεται με τις ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές που αναφέρουν μερικοί ασθενείς.

16.5.1.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Σε αρουραίους, η αζαπροπαζόνη, μετά από την per os χορήγησή της, εμφανίζεται ταχέως στο πλάσμα και φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις εντός 4 ωρών και, παρόμοια, απομακρύνεται ταχέως από το πλάσμα, με t(1/2) περίπου 1.3 ώρες. Στον άνθρωπο, η αζαπροπαζόνη, χορηγούμενη per os σε δόση 600 mg, απορροφάται ταχέως και φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 25-70 μg/ml σε διάστημα 4 ωρών. Οι μέγιστες αυτές συγκεντρώσεις υπερβαίνουν κατά πολύ τις παρατηρούμενες στους σκύλους μετά από την χορήγηση παρόμοιας δόσης (10 mg/kg), πιθανώς λόγω των διαφορών στην έκταση της πρωτεϊνικής σύνδεσης της αζαπροπαζόνης στον άνθρωπο και τους σκύλους. Ο t(1/2) αποβολής της αζαπροπαζόνης ανέρχεται σε 8.5 ώρες (εύρος 4.0-16.5 ώρες).

Οι κάψουλες της αζαπροπαζόνης φθάνουν σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 3-6 ώρες μετά την per os χορήγησή τους. Σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση, είναι βιοδιαθέσιμες κατά 83 ± 19% (Breuing KH et al, 1979). Με την μορφή εγκαψωμένων σωματιδίων καλυμμένων με πηκτίνη και ρουτίνη, η αζαπροπαζόνη έχει μεγαλύτερη απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα και μικρότερη ελκογόνο δράση (Meshali MM et al, 1992).

Σε υγιείς εθελοντές, οι συγκεντρώσεις της αζαπροπαζόνης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγησή της μειώνονται βιοεκθετικά με το πέρασμα του χρόνου. Ο β(t1/2) ανέρχεται σε 13.6 ± 2.6 ώρες, ο φαινόμενος όγκος κατανομής, σε 11.9 ± 3.5 Ι και η ολική κάθαρση, σε 10.1 ± 2.1 ml.min^-1.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αζαπροπαζόνης ποικίλλουν σημαντικά στα διάφορα είδη των ζώων. Σε αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της αζαπροπαζόνης στον ορό, μετά από ενδοφλέβια και, κυρίως, per os χορήγησή της, είναι πολύ υψηλότερες απ΄ό, τι σε σκύλους. Οι διαφορές αυτές των συγκεντρώσεων της αζαπροπαζόνης στον ορό σχετίζονται με την έκταση της σύνδεσής της με τις πρωτείνες του ορού. Η πρωτεϊνική σύνδεση της αζαπροπαζόνης στο πλάσμα πρωτευόντων θηλαστικών και αρουραίων υποδύεται περισσότερο την απαντώμενη στο ανθρώπινο πλάσμα.

Η αζαπροπαζόνη, μετά την per os χορήγησή της, ανευρίσκεται σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις στο ήπαρ και τους νεφρούς, και, σε χαμηλές, στον εγκέφαλο και τους λιπώδεις ιστούς. Σε υγιή άτομα, ο βt(1/2) της αζαπροπαζόνης είναι 12-14 ώρες, ο όγκος κατανομής, 10.6 L και η συνολική κάθαρση, 597 ml/ώρα (Breuing KH et al, 1981). Η νεφρική κάθαρση αποτελεί το 62% της ολικής κάθαρσης και η ελεύθερη αζαπροπαζόνη στο πλάσμα ανέρχεται σε 0.0045%.

Σε φυσιολογικά άτομα, η αζαπροπαζόνη συνδέεται κατά 99.3-99.7% με τις λευκωματίνες. Η πρωτεϊνική της σύνδεση μειώνεται σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (97.4%) και σοβαρή ηπατική νόσο (97.9%) (Jahnchen E et al, 1981).

Τα επίπεδα της αζαπροπαζόνης στο αρθρικό υγρό είναι συνήθως χαμηλότερα απ’ ό, τι στο πλάσμα (Spahn H et al, 1987). Η αζαπροπαζόνη, όταν είναι σε σταθερή κατάσταση, δεν αθροίζεται στους υμενικούς ιστούς.

Σε ηλικιωμένους ασθενείς με μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης (36 ± 11 ml/min), ο t(1/2) της αποβολής της αζαπροπαζόνης διαρκεί 31 ώρες, ενώ ο όγκος της κατανομής δεν επηρεάζεται και η κάθαρση του φαρμάκου μειώνεται κατά 50%. Γι’ αυτό και σε ηλικιωμένους ασθενείς με εξασθενημένη νεφρική λειτουργία, η αζαπροπαζόνη πρέπει να χορηγείται σε μικρότερες δόσεις. Σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών, δόση 600 mg είναι εξίσου αποτελεσματική με 1.200 mg αζαπροπαζόνης ημερησίως (Kamal A, 1983).

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, η ολική κάθαρση της αζαπροπαζόνης μειώνεται περίπου κατά 33% (Breuing KH et al, 1981). Γι΄ αυτό και, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η δόση της αζαπροπαζόνης πρέπει να μειώνεται ανάλογα με τον βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας και της πρωτεϊνικής σύνδεσης του φαρμάκου.

Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, η ολική κάθαρση της αζαπροπαζόνης δεν διαφέρει σημαντικά από τα υγιή άτομα, αλλά το ελεύθερο τμήμα της στο πλάσμα αυξάνεται κατά 2.5 φορές ενώ η κάθαρση του ελεύθερου φαρμάκου μειώνεται κατά 50%, συγκριτικά με υγιή άτομα.

Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η ολική κάθαρση της αζαπροπαζόνης μειώνεται κατά 20%, κυρίως λόγω ελάττωσης της νεφρικής κάθαρσης, το ελεύθερο τμήμα στο πλάσμα αυξάνεται σημαντικά και η κάθαρση του ελεύθερου φαρμάκου μειώνεται στο 2% περίπου, συγκριτικά με υγιή άτομα. Γι΄ αυτό και, σε ασθενείς με κίρρωση και μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, η αζαπροπαζόνη πρέπει να χορηγείται σε δόση μικρότερη κατά 50%, συγκριτικά με φυσιολογικά άτομα. Στους αρουραίους, μετά από την per os χορήγηση 250 mg/kg αζαπροπαζόνης, το 42-69% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται από τα ούρα σε διάστημα 24 ωρών, ενώ σε σκύλους, μόνο το 15%. Στον άνθρωπο, περίπου 60% της δόσης αποβάλλεται μέσω των νεφρών. Μετά την per os χορήγηση μιας απλής δόσης αζαπροπαζόνης, το μεγαλύτερο μέρος της απεκκρίνεται από τα ούρα στο διάστημα του πρώτου 24ώρου.

Ο αt (1/2) και ο βt (1/2) της αζαπροπαζόνης από το πλάσμα ανέρχονται σε 20 και 12 ώρες περίπου, αντίστοιχα. 7.5-10 ώρες μετά από την εφάπαξ χορήγηση 200 και 600 mg αζαπροπαζόνης η καμπύλη συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα εμφανίζει δισχιδή κορύφωση, πιθανώς λόγω συμμετοχής του στον εντεροηπατικό κύκλο.

Σε αρουραίους, η αζαπροπαζόνη απεκκρίνεται μέσω της χολής. Το 31% από το 93% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται από τα ούρα σε διάστημα 72 ωρών μετά την χορήγηση του φαρμάκου, εξ ου και ο βιολογικός t(1/2) της αζαπροπαζόνης υπολογίζεται σε 23 περίπου ώρες.

Σε σκύλους και αρουραίους, οι μεταβολίτες της αζαπροπαζόνης δεν ανιχνεύονται στο πλάσμα. Αν και η έκταση του μεταβολισμού ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων ειδών, ο 6-υδροξυλιωμένος μεταβολίτης της αζαπροπαζόνης ανευρίσκεται στα ούρα αρουραίων και σκύλων. Στους αρουραίους, το μεγαλύτερος μέρος της χορηγούμενης αζαπροπαζόνης απεκκρίνεται αναλλοίωτο από τα ούρα μαζί με ένα μικρό μόνο ποσοστό (3%) 6-υδροξυαζαπροπαζόνης και μικρότερο ποσοστό (1%) ανεξακρίβωτου μεταβολίτη.

Στον άνθρωπο, μόνο η αναλλοίωτη αζαπροπαζόνη ανιχνεύεται στο πλάσμα, δεδομένου ότι, σε αντίθεση με την φαινυλοβουταζόνη, δεν υφίσταται εκτεταμένη μεταβολική αποδόμηση. Περίπου 60-67% της ραδιοσημασμένης αζαπροπαζόνης στα ούρα ανευρίσκεται με την μορφή αναλλοίωτης αζαπροπαζόνης, 16-20%, 6-υδροξυαζαπροπαζόνης, η οποία είναι φαρμακολογικά ανενεργός, και 6%, ενός άλλου μεταβολίτη, της (2-[α-καρβοξυβαλερυλ-3-διμεθυλαμινο-7-μεθυλ-1,2-διϋδρο-1,2,4-βενζοτριαζίνη). Η υπόλοιπη ποσότητα αποτελείται από 2-3 άγνωστους μεταβολίτες.

16.5.1.5  ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ -ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.5.1.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Αντιδιαβητικά

Αλληλεπιδράσεις :

• Μετά την χορήγηση 900 mg αζαπροπαζόνης ημερησίως, ο t(1/2) της τολβουταμίδης αυξάνεται από 7.7, σε 25.2 ώρες, ενώ ο όγκος κατανομής δεν μεταβάλλεται και η κάθαρση μειώνεται από 12.5, σε 3.8 ml/min.
• Σε διαβητικούς θεραπευόμενους με τολβουταμίδη η αζαπροπαζόνη μπορεί να προκαλέσει υπογλυκαιμία.

Συστάσεις : Η αζαπροπαζόνη πρέπει να συγχορηγείται με προσοχή με τολβουταμίδη και πιθανώς άλλους αντιδιαβητικούς per os παράγοντες και κάτω από συχνό έλεγχο του σακχάρου του αίματος.

Αντιπηκτικά

Αλληλεπιδράσεις : Η αζαπροπαζόνη διπλασιάζει τον χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που παίρνουν βαρφαρίνη, πιθανώς επειδή παρεκτοπίζει την βαρφαρίνη από τα σημεία σύνδεσής της με τις πρωτείνες.

Συστάσεις :  

• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με αντιπηκτικά per os, η αζαπροπαζόνη πρέπει μάλλον να αποφεύγεται.
• Εάν ο συνδυασμός αυτός είναι αναπόφευκτος, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή μήπως εμφανίσει αυξημένη ανταπόκριση στα αντιπηκτικά και γαστρεντερική αιμορραγία.

Μεθοτρεξάτη

Αλληλεπιδράσεις : Τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν τις φαρμακολογικές δράσεις και την τοξικότητα (καταστολή του μυελού των οστών, ηπατοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, βαριά στοματίτιδα κ.ά.) της μεθοτρεξάτης. Η αζαπροπαζόνη προκάλεσε μυελική απλασία σ΄έναν ασθενή θεραπευόμενο με μεθοτρεξάτη (Daly HM et al, 1986).

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος. Τα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν την νεφρική κάθαρση ή/και την νεφρική σωληναριακή απέκκριση της μεθοτρεξάτης.

Συστάσεις :

• Εάν προκύψει αλληλεπίδραση μεταξύ αζαπροπαζόνης-μεθοτρεξάτης, μπορεί να χρειασθεί να μειωθεί η δόση της μεθοτρεξάτης ή να αυξηθεί η δόση διαφυγής της λευκοβορίνης.
• Σε ασθενείς θεραπευόμενους με αζαπροπαζόνη ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα και να τροποποιείται κατάλληλα η δόση της.

Φαινυτοίνη

Αλληλεπιδράσεις : Η αζαπροπαζόνη διπλασιάζει τις συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα και μειώνει την κάθαρση, και επομένως μπορεί να αυξήσει τις φαρμακολογικές και τοξικές δράσεις, της φαινυτοίνης.

Μηχανισμός : Ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής είναι άγνωστος. Η αζαπροπαζόνη αναστέλλει πιθανώς τον ηπατικό μεταβολισμό της φαινυτοίνης.

Συστάσεις : Εάν υπάρχουν εκδηλώσεις αλληλεπίδρασης ή τοξικότητας, τα επίπεδα της φαινυτοίνης στο πλάσμα πρέπει να παρακολουθούνται και η δόση του φαρμάκου να τροποποιείται ανάλογα.

Φάρμακα που δεν αλληλεπιδρούν με την αζαπροπαζόνη

• Η χλωροκίνη, η πενικιλλαμίνη, η αζαθειοπρίνη, η διγιτοξίνη, η πρεδνιζόνη και ο θειογλυκονικός χρυσός δεν επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις της αζαπροπαζόνης στο πλάσμα
• Τα αντιόξινα-καθαρκτικά δεν αλληλεπιδρούν σημαντικά με την αζαπροπαζόνη.

16.5.1.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ρευματοειδής αρθρίτιδα
• Οστεοαρθρίτιδα
• Οξεία ουρική αρθρίτιδα
• Ψωριασική αρθρίτιδα
• Νόσος Reiter
• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα
• Οξεία οσφυαλγία

16.5.1.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Ιστορικό ενεργού γαστρεντερικού έλκους
• Πορφυρία
• Υπερευαισθησία στην αζαπροπαζόνη
• Ιστορικό σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων (π.χ. αναφυλαξία, αγγειοοίδημα) συνδεόμενων με την χρήση της ασπιρίνης ή άλλων ΜΣΑΦ

16.5.1.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

16.5.1.9.1   ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η αζαπροπαζόνη, σε δόσεις 1.200-1.800 mg/24ωρο, ελαττώνει την διόγκωση των αρθρώσεων και την δυσκαμψία και ανακουφίζει από τα συμπτώματα (Eberl R, 1976, Thune S, 1976; Grennan DM et al, 1976; Capell et al, 1976; Kean WF et al, 1981).

Σύμφωνα με διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη, σε δόση 1.200 mg/24ωρο, βελτιώνει τα συμπτώματα πολύ περισσότερο από placebo, σύμφωνα με την εκτίμηση του ασθενούς και του γιατρού (Kean WF et al, 1981).

Φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά από την αζαπροπαζόνη

•  Ασπιρίνη : Η αζαπροπαζόνη (1.200 mg/24ωρο) είναι κάπως περισσότερο αποτελεσματική από την ασπιρίνη (3.9 gr/24ωρο), αλλ΄όχι σε βαθμό στατιστικά σημαντικό.

Φάρμακα εξίσου αποτελεσματικά με την αζαπροπαζόνη

• Ασπιρίνη (3.6 gr/24ωρο) : Είναι εξίσου αποτελεσματική με την αζαπροπαζόνη (1.200 mg/ 24ωρο) μόνη της ή σε συνδυασμό με ασπιρίνη (Kean WF et al, 1981)
• Ναπροξένη (750 mg/24ωρο) (Capell HA et al, 1976)
• Ινδομεθακίνη (100 mg/24ωρο) (Hicklin JH et al, 1976). Κατ’ άλλους, αν και αντικειμενικά η ινδομεθακίνη δεν διαφέρει σε αποτελεσματικότητα από την αζαπροπαζόνη, κατ’ εκτίμηση των ασθενών είναι λιγότερο αποτελεσματική απ’ αυτήν (Thune S, 1976).

16.5.1.9.2   ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Σύμφωνα με ανοιχτή μελέτη (Wheatley D, 1984) και διπλές-τυφλές μελέτες (Hingorani K, 1976), η αζαπροπαζόνη, σε δόση 900-1200 mg/24ωρο, είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της ΟΑ του ισχίου ή/και του γόνατος.

Σε δόση 1.200 mg/24ωρο βελτιώνει σημαντικά την κινητικότητα του γόνατος και ανακουφίζει από τον πόνο περισσότερο από placebo και εξίσου με την ιμπουπροφαίνη (1.600 mg/24ωρο), αν και προτιμάται από τους ασθενείς πολύ περισσότερο απ΄αυτήν (Hingorani K, 1976).

16.5.1.9.3   ΟΞΕΙΑ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Η αζαπροπαζόνη ελαττώνει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στο αίμα από 0.46, σε 0.34 mM σε διάστημα 12 εβδομάδων, ενώ η αλλοπουρινόλη, από 0.46, σε 0.30 mM, αλλά ταχύτερα (Gib-son G et al, 1984). Σε δόσεις 600-1.200 mg/24ωρο, προκαλεί ύφεση του πόνου της οξείας ουρικής αρθρίτιδας σε διάστημα 2-21 ημερών και έχει δυνητική υποουριχαιμική και ουρικοζουρική δράση, ταχύτερη από την φαινυλοβουταζόνη (Thomas AL et al, 1983), δράση.

Οι ασθενείς που παίρνουν αλλοπουρινόλη συνήθως έχουν υποτροπιάζουσες προσβολές ουρικής αρθρίτιδας, αλλά οι επιπλοκές (αύξηση ουρίας του αίματος, ναυτία, δυσπεψία, δερματικό εξάνθημα) είναι πολύ συχνότερες σ’ αυτούς που παίρνουν 1.200 mg αζαπροπαζόνης/24ωρο (Templeton JS, 1982; Gibson G et al, 1984). Γι’ αυτό και η αζαπροπαζόνη ενδείκνυται σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα που δεν ανέχονται τα συνήθη φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της υπερουριχαιμίας ή της ουρικής αρθρίτιδας.

16.5.1.9.4   ΑΛΛΑ ΡΕΥΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Η αζαπροπαζόνη, σε δόσεις 900-1.200 mg/24ωρο, είναι αποτελεσματική στην ψωριασική αρθρίτιδα, την νόσο Reiter και την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (Calcraft B et al, 1974; Lassus A, 1976). Αν και δεν διαφέρει σε αποτελεσματικότητα από την ινδομεθακίνη σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα και σύνδρομο Reiter, η ινδομεθακίνη φαίνεται ότι είναι αποτελεσματικότερη σε ασθενείς με σύνδρομο Reiter και η αζαπροπαζόνη, σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα (Lassus A, 1976).

Σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα μειώνει σημαντικά τον πόνο και την διόγκωση των αρθρώσεων την 3^η εβδομάδα της θεραπείας. Η αποτελεσματικότητά της στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα είναι ισοδύναμη της ινδομεθακίνης.

Στην αρθρίτιδα της νόσου Αδαμαντιάδη-Behcet η αζαπροπαζόνη δεν φαίνεται να έχει αποτέλεσμα (Moral F et al, 1995).

16.5.1.9.5   ΟΞΕΙΑ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ

Η αζαπροπαζόνη (1.200 mg/24ωρο) είναι προτιμότερη από την κετοπροφαίνη (200 mg/24 ωρο) (Hingorani K and Templeton JS, 1975).

16.5.1.9.6   ΠΟΝΟΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΟΔΟΝΤΙΑΤΡΙΚΕΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ

Η αζαπροπαζόνη ανακουφίζει από τον πόνο εξίσου με την ασπιρίνη (Garrioch MA et al, 1991).

16.5.1.9.7   ΙΛΙΓΓΟΣ

Η αζαπροπαζόνη, σε δόση 900 mg/24ωρο, δεν είναι περισσότερο αποτελεσματική από placebo (Stoney et al, 1991).

16.5.1.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Η αζαπροπαζόνη συνοδεύεται από επιπλοκές στο 10.3% των ασθενών, οι οποίες επιβάλλουν διακοπή της θεραπείας στο 4.4% των περιπτώσεων. Με εξαίρεση την μυελοτοξικότητα, έχει τις ίδιες περίπου επιπλοκές με την φαινυλοβουταζόνη, γι’ αυτό και πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας ή θεραπευόμενους με ορισμένα φάρμακα. Η γαστροτοξικότητά της είναι μεγαλύτερη από τα περισσότερα ΜΣΑΦ (Garcia - Rodriguez LA, 1997).

16.5.1.10.1   ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ (7.1%)

•  Ναυτία
•  Διάρροια
•  Επιγαστρικός ή κοιλιακός πόνος
• Εμετοι
• Μετεωρισμός
•  Καύσος
•  Αθόρυβη γαστρεντερική αιμορραγία
• Έλκος στομάχου και 12δακτύλου

16.5.1.10.2   ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΡ

•  Ηπατίτιδα (σπάνια), πιθανώς σαν αντίδραση υπερευαισθησίας (Lo TCN and Dymock IW, 1988).

16.5.1.10.3   ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Μικρή αύξηση της ουρίας ή/και της κρεατινίνης του ορού : Παρατηρείται τις 2 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας, αλλά υποχωρεί με την διακοπή του φαρμάκου. Έχει περιγραφεί σε πάσχοντες από διάφορα ρευματικά νοσήματα και υπερουριχαιμία (Sipila R et al, 1986), όπως και σε ασθενείς με ηπατική κίρρωση με ασκίτη και υπεραλδοστερονισμό (Breuing KH et al, 1981). Η νεφρική βιοψία δείχνει αντίδραση υπερευαισθησίας με συνεπακόλουθη οξεία σωληναριακή - διάμεση νεφρίτιδα (Sipila R et al, 1986).
•  Οξεία νεφρική ανεπάρκεια (Sipila R et al, 1983; Sipila R et al, 1986). Εχει αναφερθεί σ΄έναν ασθενή θεραπευόμενο με  900 mg αζαπροπαζόνης ημερησίως σε συνδυασμό με μεφρουσίδη, αλλά υποχώρησε με την διακοπή της αζαπροπαζόνης (Sipila R et al, 1983).
•  Απότομη ελάττωση του όγκου των ούρων, ο οποίος αποκαθίσταται μετά από μία περίπου εβδομάδα (Gibson G et al, 1984).

16.5.1.10.4   ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥΣ

•  Φλυκταινώδη φαρμακευτικά εξανθήματα (Barker DJ and Cotterill JA, 1977)
• Εξάνθημα (1%)
• Κνησμός
• Εκζεματώδεις αλλοιώσεις (συνδεόμενες με υπερευαισθησία)
• Φωτοευαισθησία
• Πέμφιγα

16.5.1.10.5   ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, σε ασθενείς θεραπευόμενους με 1.200 mg αζαπροπαζόνης ημερησίως (Chan-Lam D et al, 1986; Albazzaz et al, 1986). Σ΄έναν ασθενή συνδυάσθηκε με κυψελιδίτιδα (Albazzaz MK et al, 1986).
• Υποπλασία του μυελού, σ’ έναν ψωριασικό ασθενή που έπαιρνε μεθοτρεξάτη (Daly HM et al, 1986)
• Λευκοπενία και αναιμία, σ΄ έναν ασθενή που έπαιρνε 1.000 mg αζαπροπαζόνης ημερησίως per os επί 5 εβδομάδες. Οι εκδηλώσεις αυτές υφέθηκαν 12 ημέρες μετά την διακοπή του φαρμάκου (Green et al, 1985).
• Αυτοαντισώματα, δυνητικά αιμολυτικά, σε ασθενείς θεραπευόμενους επί 6 τουλάχιστον μήνες με αζαπροπαζόνη (Bird GW et al, 1984; Chan-Lam D et al, 1986).

16.5.1.10.6   ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Οίδημα σφυρών, σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με αζαπροπαζόνη (Eberl R, 1976).
• Επιδείνωση υπέρτασης, σε ασθενείς θεραπευόμενους με 1.200 mg αζαπροπαζόνης ημερησίως, η οποία υποχωρεί με την διακοπή της θεραπείας.

16.5.1.10.7   ΑΠΟ ΤΟ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

• Κεφαλαλγίες
• Ευερεθιστότητα
• Διέγερση
• Κόπωση
• Ίλιγγος
• Δυσκολία στη συγκέντρωση (σπάνια) (Stoney PJ et al, 1991)

16.5.1.10.8   ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

•     Αλλεργική κυψελιδίτιδα, πνευμονική ίνωση ή ινωδοποιός κυψελιδίτιδα.

16.5.1.10.9   ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ

• Αλλεργικού τύπου δερματικά εξανθήματα, κνησμός και αγγειοοίδημα

16.5.1.10.10   ΑΛΛΕΣ

• Οίδημα (0.2%)
• Δυσκαμψία αρθρώσεων

16.5.1.11   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Εκδηλώσεις : Κεφαλαλγία, ίλιγγος, αιματέμεση, μέλαινα.

Θεραπεία :

α)   Ήπια δηλητηρίαση : Πρόσληψη άφθονων υγρών.

β)   Οξεία υπερδοσολογία : Κένωση του στομάχου, με προκλητό έμετο ή αναρρόφηση και πλύση

γ)   Σοβαρή δηλητηρίαση :

• Προκλητή αλκαλική διούρηση, μέχρις ότου οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα μειωθούν <350 μg/ml. Μετά, τα ενδοφλέβια χορηγούμενα υγρά μπορούν να διακοπούν και οι ασθενείς ενθαρρύνονται να παίρνουν υγρά per os.
• Τακτική παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών στο πλάσμα, ιδιαίτερα του καλίου και της οξεοβασικής ισορροπίας
• Εγχυση διττανθρακικού νατρίου για την διόρθωση της οξαιμίας, πριν από την προκλητή διούρηση
• Αιμοδιύλιση ή περιτοναϊκή διύλιση, σε περιπτώσεις καρδιακής ή νεφρικής ανεπάρκειας ή σοβαρής δηλητηρίασης
• Αδρεναλίνη, κορτικοειδή και αντιϊσταμινικά, σε ασθενείς με οξείες αλλεργικές αντιδράσεις.

16.5.1.12   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Δεν έχει αναφερθεί.

16.5.1.13   ΚΥΗΣΗ

Τα ΜΣΑΦ πρέπει να αποφεύγονται γενικά στη διάρκεια του 2^ου και 3^ου τριμήνου της κύησης λόγω των δυνητικών τους επιπλοκών στο έμβρυο, όπως η πρόωρη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πνευμονική υπέρταση. Πληροφορίες ειδικά για την χρήση της αζαπροπαζόνης στη διάρκεια της κύησης δεν υπάρχουν.

16.5.1.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Σε γυναίκες που θηλάζουν, η αζαπροπαζόνη, χορηγούμενη σε δόση 600 mg ημερησίως επί 3 ημέρες, απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε ποσότητα 0.8 mg σε διάστημα 12 ωρών. Τα βρέφη προσλαμβάνουν στο διάστημα αυτό περίπου 0.2 mg/kg του φαρμάκου, ποσότητα που δεν θεωρείται σημαντική (Bald R et al, 1990). Πάντως, εάν είναι δυνατόν, τα ΜΣΑΦ πρέπει γενικά να αποφεύγονται στη διάρκεια της γαλουχίας,

16.5.1.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νεογνά : Η χρήση της αζαπροπαζόνης στα νεογνά αντενδείκνυται.

Παιδιά : Η αζαπροπαζόνη πρέπει να αποφεύγεται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 14 ετών, δεδομένου ότι δεν υπάρχουν πληροφορίες.

Ηλικιωμένοι : Λόγω της γαστροτοξικότητάς της, η οποία είναι μεγαλύτερη των περισσότερων ΜΣΑΦ, η αζαπροπαζόνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή στους ηλικιωμένους, οι οποίοι έχουν ιδιαίτερη επιρρέπεια στις γαστρεντερικές επιπλοκές των ΜΣΑΦ.

Κύηση : Η αζαπροπαζόνη πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια του 1^ου τριμήνου της κύησης.

Γαλουχία : Η αζαπροπαζόνη δεν συνιστάται στη διάρκεια της γαλουχίας.

Γαστροτοξικότητα : Τα περισσότερα ΜΣΑΦ μπορούν να προκαλέσουν πεπτικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία και διάτρηση, με θανατηφόρα, σπάνια, κατάληξη. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα από το ανώτερο γαστρεντερικό, όπως π.χ. δυσπεψία, συνήθως πρώιμα στη διάρκεια της θεραπείας, αν και μπορεί να εμφανίσουν πεπτικό έλκος και διάτρηση χωρίς προειδοποιητικά γαστρεντερικά ενοχλήματα.

Η συχνότητα των συμπτωματικών ελκών του ανώτερου γαστρεντερικού, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της διάτρησης ανέρχεται περίπου σε 1% σε ασθενείς θεραπευόμενους με ΜΣΑΦ επί 3-6 μήνες και 2-4%, επί 12 μήνες. Η γαστρεντερική αιμορραγία συνοδεύεται από μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα σε οξέως πάσχοντες από άλλες καταστάσεις, στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με αιμορραγικά νοσήματα.

Σε ασθενείς με ενεργό γαστρεντερική αιμορραγία ή πεπτικό έλκος, πρέπει να σταθμίζεται το όφελος της θεραπείας με αζαπροπαζόνη σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους, να εφαρμόζεται η κατάλληλη αντιελκωτική αγωγή και να παρακολουθείται προσεκτικά ο ασθενής.

Ηπατοτοξικότητα : Όπως άλλα ΜΣΑΦ, η αζαπροπαζόνη μπορεί να προκαλέσει οριακή αύξηση μιας ή περισσότερων λειτουργικών δοκιμασιών έως το 15% των ασθενών. Οι ανωμαλίες αυτές μπορεί να επιδεινωθούν, να παραμείνουν ουσιαστικά αμετάβλητες ή να επιστρέψουν σε φυσιολογικά όρια παρά την συνέχιση του φαρμάκου. Σε <1% των ασθενών, η αύξηση της SGOT και της SGPT προσεγγίζει το 3πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων.

Συμπτώματα ή/και σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή ανωμαλίες των ηπατικών δοκιμασιών στη διάρκεια της θεραπείας με αζαπροπαζόνη πρέπει πάντοτε να διερευνώνται γιατί μπορεί να υποκρύπτουν βαρύτερες ηπατικές αντιδράσεις (ίκτερος, θανατηφόρα ηπατίτιδα). Αν και οι αντιδράσεις αυτές είναι σπάνιες, εάν οι διαταραχές των ηπατικών δοκιμασιών επιμένουν ή επιδεινώνονται ή εμφανισθούν κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου ή συστηματικές εκδηλώσεις (π.χ. ηωσινοφιλία, εξάνθημα, κ.ά.), η αζαπροπαζόνη πρέπει να διακόπτεται.

Σε ασθενείς με κίρρωση και μέτρια ηπατική ανεπάρκεια η αζαπροπαζόνη πρέπει να χορηγείται σε δόση μικρότερη κατά 50%, συγκριτικά με φυσιολογικά άτομα.

Νεφροτοξικότητα : Τα ΜΣΑΦ, σε μακροχρόνια χορήγηση, μπορεί να προκαλέσουν νεφρίτιδα σε ποντικούς και αρουραίους και σπάνια οξεία διάμεση νεφρίτιδα και νεφρωσικό σύνδρομο, στον άνθρωπο. Παράλληλα, σε ασθενείς με προνεφρικές και νεφρικές καταστάσεις που οδηγούν σε μείωση της νεφρικής αιματικής ροής ή του όγκου του αίματος, όπου οι νεφρικές προσταγλανδίνες έχουν υποστηρικτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διάχυσης, μπορεί να προκαλέσουν δοσοεξαρτώμενη μείωση της σύνθεσης των προσταγλανδινών και απορρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας.

Ασθενείς επιρρεπείς στην επιπλοκή αυτή είναι οι πάσχοντες από νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική δυσλειτουργία, σακχαρώδη διαβήτη, προχωρημένη ηλικία, εξωκυττάρια υπο-ογκαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας (π.χ. θεραπεία με διουρητικά), σηψαιμία, πυελονεφρίτιδα ή θεραπευόμενοι με νεφροτοξικά φάρμακα, όπως και με αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ ή κατεχολαμινών.

Η αζαπροπαζόνη, όπως τα περισσότερα ΜΣΑΦ, μπορεί να προκαλέσει αύξηση της ουρίας ή/και της κρεατινίνης στον ορό, οξεία διάμεση νεφρίτιδα και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Επειδή αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών και η φαρμακοκινητική της μεταβάλλεται σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, οι ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και η αζαπροπαζόνη να χορηγείται σε μειωμένη δόση για να αποφευχθεί άθροισή της ή/και των μεταβολιτών της.

Κατακράτηση υγρών και περιφερικό οίδημα : Έχει αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς θεραπευόμενους με αζαπροπαζόνη, γι΄αυτό και η αζαπροπαζόνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση ή άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε κατακράτηση υγρών.

16.5.1.16   ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ :

Η αζαπροπαζόνη πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς :

• Θεραπευόμενους ταυτόχρονα με αντιπηκτικά per os ή ηπαρίνη (αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας)
• Θεραπευόμενους ταυτόχρονα με άλλα ΜΣΑΦ (αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας)
• Επιρρεπείς σε γαστρεντερικές επιπλοκές (π.χ. ιστορικό πεπτικού έλκους, νοσήματα ανώτερου γαστρεντερικού, ελκώδης κολίτιδα, κάπνισμα, προχωρημένη ηλικία, ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοειδή, κατάχρηση οινοπνεύματος, stress)
• Με άσθμα, χρόνια ρινίτιδα, ρινικούς πολύποδες, χρόνια κνίδωση/αγγειοοίδημα ή άλλους τύπους αλλεργίας, γιατί μπορεί να επιδεινωθούν ή/και έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο βρογχόσπασμου ή ανάπτυξης άλλων σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας
• Με αιμορραγικά νοσήματα (πιθανότητα παρόξυνσης)
• Με υπέρταση ή άλλα καρδιαγγειακά νοσήματα (πιθανότητα κατακράτησης υγρών και οξείας νεφρικής ανεπάρκειας)
• Με νεφρική ανεπάρκεια, λόγω αυξημένου κινδύνου οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους
• Με ηπατική ανεπάρκεια, όπου πρέπει να χορηγείται σε μειωμένη δόση
• Με υπο-ογκαιμία ή θεραπευόμενους με διουρητικά (κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους)
• Θεραπευόμενους με σουλφονυλουρίες, γιατί μπορεί να αυξήσει τις υπογλυκαιμικές δράσεις
• Θεραπευόμενους με φαινυτοίνη, γιατί μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της φαινυτοίνης στο πλάσμα
• Θεραπευόμενους με μεθοτρεξάτη, δεδομένου ότι έχουν αναφερθεί θανατηφόρες αλληλεπιδράσεις

16.5.1.17   ΔΟΣΕΙΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

16.5.1.17.1   ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ

Οστεοαρθρίτιδα-ρευματοειδής αρθρίτιδα : Στη θεραπεία του οξέος πόνου ή/και της φλεγμονής της συνδεόμενης με την ΡΑ και την οστεοαρθρίτιδα, η συνήθης δόση της αζαπροπαζόνης είναι 1.200 mg/24ωρο, σε 2 δόσεις (600 mg/12ωρο). Η ίδια δόση μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη χρόνια (μήνες έως χρόνια) θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας/ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Η δόση αυτή μπορεί να μειωθεί σε δόση συντήρησης 900 mg ή, εάν χρειάζεται, να αυξηθεί σε 1.600 mg/24ωρο. Σε περιπτώσεις οξείας πολυαρθρίτιδας, η αζαπροπαζόνη μπορεί να χορηγηθεί αρχικά σε δόση 1.800 mg/24ωρο (σε 3 διηρημένες δόσεις) και στη συνέχεια, 1.200 mg/ 24ωρο.

Οξεία ουρική αρθρίτιδα : Η αζαπροπαζόνη μπορεί αρχικά να χορηγηθεί σε δόση 2.400 mg σε διηρημένες δόσεις στη διάρκεια του πρώτου 24ώρου και στη συνέχεια 1.800 mg ημερησίως, μέχρις ότου η προσβολή υποχωρήσει. Η δόση αυτή μειώνεται σε 1.200 mg ημερησίως, μέχρις ότου τα συμπτώματα υποχωρήσουν πλήρως. Στη χρόνια ουρική αρθρίτιδα η αζαπροπαζόνη μπορεί να χορηγηθεί per os σε δόση 600 mg 2 φορές ημερησίως.

16.5.1.17.2   ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ

Οξύς πόνος : 600 mg εφάπαξ σε διάστημα 3-5΄σε καταστάσεις συνδεόμενες με οξύ πόνο και διόγκωση (π.χ. κακώσεις, χειρουργικές επεμβάσεις) και σε οξείες προσβολές ουρικής αρθρίτιδας. Σε σοβαρές οξείες περιπτώσεις η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 1.200 mg.

ΔΟΣΕΙΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ : Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 50-75 ml/min, η αζαπροπαζόνη συνιστάται να χορηγείται στο 1/3 έως 1/2 της κανονικής δόσης. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min, συνιστάται μείωση της δόσης κατά 50-67% (Jahnchen et al, 1981).

ΔΟΣΕΙΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΗΠΑΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ : Σε ασθενείς με ηπατικά νοσήματα η αζαπροπαζόνη πρέπει να χορηγείται σε μειωμένη δόση (Jahnchen et al, 1981; Fachinfo Tolyprin(R), 2000). Πάντως, οι οδηγίες των κατασκευαστών της (με βάση τις τιμές της χολερυθρίνης και του χρόνου προθρομβίνης) είναι ασαφείς. Ένας κατασκευαστής του φαρμάκου συνιστά μείωση της δόσης της αζαπροπαζόνης σε ασθενείς με χολερυθρίνη ορού >7% (7 mg/dl).

Μέχρις ότου προκύψουν νεότερες πληροφορίες, η δόση της αζαπροπαζόνης πρέπει να μειώνεται κατά 50% σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική νόσο και υποπροθρομβιναιμία. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα μεγάλης ηλικίας, η αζαπροπαζόνη πρέπει να χορηγείται σε μειωμένη δόση ή να αποφεύγεται.

ΔΟΣΗ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ : Σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, που μπορεί να έχουν εξασθενημένη νεφρική λειτουργία, η αζαπροπαζόνη, επειδή απεκκρίνεται αναλλοίωτη από τους νεφρούς, συνιστάται να χορηγείται αρχικά σε δόση 300 mg το πρωί και 600 mg, το βράδυ. Σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς συνιστάται αρχική δόση 600 mg το βράδυ ή 300 mg 2 φορές ημερησίως. Εάν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική, η δόση αυτή μπορεί στη συνέχεια να τροποποιηθεί.

16.5.1.18    ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

ΣΗΜΕΙΩΣΗ : Η αζαπροπαζόνη δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα.

16.5.1.19   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Κάψουλες : Περιέχουν 300 mg αζαπροπαζόνης και άλλα, ανενεργή, συστατικά. Τα σκευάσματα της αζαπροπαζόνης πρέπει να φυλάσσονται σε θερμοκρασία <25^ο C και μακριά από το φως.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΑΖΑΠΡΟΠΑΖΟΝΗΣ

Η αζαπροπαζόνη είναι ένα αποτελεσματικό μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο για την θεραπεία του οξέος πόνου, της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της οστεοαρθρίτιδας και της οξείας ουρικής αρθρίτιδας. Πάντως, σύμφωνα με τις διαθέσιμες πληροφορίες, συνοδεύεται από ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως σοβαρές γαστρεντερικές επιπλοκές, συχνότερα από τα περισσότερα ΜΣΑΦ. Παράλληλα, επειδή δεν φαίνεται να προσφέρει κανένα σημαντικό πλεονέκτημα από πλευράς αποτελεσματικότητας, προτιμώνται άλλοι συνηθέστερα χρησιμοποιούμενοι παράγοντες με σχετικά αθωότερο περίγραμμα ασφάλειας (π.χ. ιμπουπροφαίνη).