ΑΤΕΛΗΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗ

ΑΤΕΛΗΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗ (Osteogenesis imperfecta)

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΟΥ

Η ατελής οστεογένεση (ΟΙ) είναι ένα από τα συχνότερα κληρονομικά νοσήματα του συνδετικού ιστού (1 άτομο/20.000 γεννήσεις).Χαρακτηρίζεται από κατάγματα προκαλούμενα αυτομάτως ή μετά από ήπιες κακώσεις, ατελή οδοντινογένεση (dentinogenesis imperfecta; DI), και, στους ενήλικες, απώλεια της ακοής.

ΤΥΠΟΙ ΑΤΕΛΟΥΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗΣ

Με βάση τον τύπο της κληρονομικότητας, την κλινική παρουσίαση και τα ακτινολογικά ευρήματα, η ατελής οστεογένεση ταξινομείται σε 4 βασικούς τύπους (Ι-IV) (Sillence DO, 1979).

  1. Τύπος Ι, ο οποίος κληρονομείται σύμφωνα με τον επικρατή τύπο κληρονομικότητας και χαρακτηρίζεται από κυανούς σκληρούς 
  2. Τύπος II (περινεογνικός θανατηφόρος τύπος) 
  3. Τύπος III, ο οποίος χαρακτηρίζεται από προοδευτικά αναπτυσσόμενες παραμορφώσεις και φυσιολογικούς σκληρούς, και
  4. Τύπος IV, ο οποίος μεταβιβάζεται σύμφωνα με τον επικρατή τύπο κληρονομικότητας, αλλά οι ασθενείς έχουν φυσιολογικούς σκληρούς 

Γενικά, ο τύπος Ι είναι ο ηπιότερος τύπος της νόσου, ενώ οι τύποι ΙΙ, ΙΙΙ και IV αυξάνονται σε βαρύτητα. Με βάση τις ιστομορφομετρικές οστικές μελέτες και τις μοριακές γενετικές αναλύσεις, η ΟΙ μπορεί να διακριθεί σε 7 συνολικά τύπους (I-VII) (ΠΙΝΑΚΑΣ 1), στους οποίους πιθανώς θα προστεθούν και άλλοι.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Συχνότητα. Στις ΗΠΑ και τον Καναδά, η συχνότητα της ΟΙ είναι παρόμοια με την παρατηρούμενη στην Αυστραλία. Ο τύπος Ι, ο συχνότερος τύπος ΟΙ, παρατηρείται σε 1/28,500 γεννήσεις, ο τύπος ΙΙ, σε 1/62,500 γεννήσεις, ο τύπος ΙΙΙ, σε 1/68, 800 γεννήσεις. Η συχνότητα του τύπου IV δεν έχει προσδιορισθεί.

Φυλή. Η ΟΙ δεν φαίνεται να έχει φυλετική προτίμηση.

Φύλο. Η ΟΙ δεν φαίνεται να έχει προτίμηση στο φύλο.

Ηλικία. Η ηλικία εμφάνισης των καταγμάτων και των παραμορφώσεων ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο.

Ο τύπος Ι εκδηλώνεται συνήθως στην προσχολική ηλικία, όταν το παιδί αρχίζει να βαδίζει. Σε μερικές περιπτώσεις εκδηλώνεται μετά την εφηβεία, αν και τα κατάγματα μπορεί να επανεμφανισθούν στην ενήλικη ζωή μετά την εμμηνόπαυση ή μετά από περιόδους αδράνειας, όπως μετά τον τοκετό.

Ο τύπος II παρατηρείται in utero. Στον τύπο ΙΙΙ, οι ανωμαλίες παρατηρούνται στη γέννηση σε >50% των ασθενών. Τα κατάγματα είναι συχνά στη διάρκεια των 2 πρώτων ετών της ζωής. Στον τύπο IV, οι ανωμαλίες υπάρχουν στη γέννηση στο 30% των ασθενών. Ο τύπος αυτός παρουσιάζεται στην διάρκεια της βρεφικής ηλικίας ή στην προσχολική ηλικία.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΤΕΛΟΥΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗΣ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟΝ ΤΥΠΟ 

Τύπος    Βαρύτητα    Κατάγματα    Οστικές παραμορφώσεις    Ανάστημα    Ατελής οδοντινογένεση    Σκληροί    Απώλεια ακοής

I    Ηπια                                         Ολίγα έως 100    Ασυνήθιστες    Φυσιολογικό ή ελαφρώς χαμηλό για την οικογένεια     Σπάνια    Κυανοί    50%

II    Περινεογνικός θανατηφόρος    Πολλαπλά κατάγματα πλευρών, ελάχιστη μετάλλωση του θόλου του κρανίου, πλατυσπονδυλία, μεγάλη συμπίεση των μακρών οστών    Σοβαρές    Σοβαρή βραχυσωμία    +    Σκοτεινοί κυανοί     ;

III    Σοβαρή                                   Λεπτές πλευρές, πλατυσπονδυλία, λεπτά, εύθραυστα οστά με πολλαπλά κατάγματα, επιφύσεις τύπου «ποπ κόρν» (συχνά)     Μέτριες έως σοβαρές    Πολύ χαμηλό    +    Κυανοί    Συχνή

IV    Μέτρια έως ήπια                     Πολλαπλά    Ηπιες έως μέτριες    Ποικίλου βαθμού βραχυσωμία    +/-    Φυσιολογικοί έως φαιόχροοι    Ασυνήθιστη

V    Μέτρια                                      Πολλαπλά, με υπερτροφικό πώρο     Μέτριες    Ποικίλο    Οχι    Φυσιολογικοι    Οχι

VI    Μέτρια                                     Πολλαπλά    Ριζομελική βράχυνση    Ηπια βραχυσωμία    Οχι    Φυσιολογικοί    Οχι

VII    Μέτρια                                    Πολλαπλά    Ναι    Ηπια βραχυσωμία    Οχι    Φυσιολογικοί    Οχι

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Ανάλογα με τον τύπο της νόσου, η ΟΙ κληρονομείται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο ή επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας (Sillence DO, 1979). Οι διάφοροι υπότυποι σχετίζονται με την περιοχή της μετάλλαξης η οποία προσβάλλει τις αλύσεις της τριπλής έλικας του κολλαγόνου (Sillence DO, 1979).

Οι τύποι I, II, IV και V κληρονομούνται σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας.

Ο τύπος ΙΙΙ κληρονομείται συνήθως σύμφωνα με το αυτοσωμικό επικρατές και, σπάνια, υπολειπόμενο πρότυπο, κληρονομικότητας.

Ο τύπος VII μεταβιβάζεται σύμφωνα με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας.

Ο τρόπος κληρονομικότητας του τύπου VI δεν έχει προσδιορισθεί.

Περίπου 90% των ατόμων με ΟΙ τύπου Ι, ΙΙ, ΙΙΙ και IV έχουν μεταλλάξεις των γονιδίων COL1A1 ή COL1A2.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η κύρια ιστοπαθολογική βλάβη της ΟΙ είναι η διαταραχή της σύνθεσης του κολλαγόνου τύπου Ι, το οποίο αποτελεί την κύρια πρωτεΐνη της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας των περισσότερων ιστών. Στα οστά, η ανωμαλία της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας προκαλεί οστεοπόρωση, η οποία οδηγεί σε αυξημένη επιρρέπεια σε κατάγματα. Το κολλαγόνο τύπου Ι είναι επίσης κύριο συστατικό της οδοντίνης, των σκληρών του οφθαλμού, των συνδέσμων, των αιμοφόρων αγγείων και του δέρματος, γι΄αυτό  και οι ασθενείς με ΟΙ συχνά εμφανίζουν ανωμαλίες των ανατομικών αυτών σχηματισμών. Το κολλαγόνο παράγεται από τους ινοβλάστες, τους οστεοβλάστες, τους οδοντοβλάστες και τους χονδροβλάστες και δημιουργείται ενδοκυτταρικά από μια σειρά αντιδράσεων. Πρώτα σχηματίζονται οι πολυπεπτιδικές αλυσίδες και ακολουθεί υδροξυλίωση της προλίνης και της λυσίνης. Στις υδροξυλυσίνες που δημιουργούνται προστίθενται ενζυμικά, σάκχαρα όπως η γλυκόζη και η γαλακτόζη. Οι υδατάνθρακες αυτοί συνδέονται ομοιοπολικά με το κολλαγόνο. Οι ανώριμες πολυπεπτιδικές αλυσίδες υδροξυλιώνονται και γλυκοξυλιώνονται και σχηματίζεται η τριπλή έλικα. Το προϊόν της σύνθεσης αυτής είναι μια πρωτεΐνη αρκετά μεγαλύτερη από το κολλαγόνο, το προκολλαγόνο. Το προκολλαγόνο συντίθεται στα ριβοσωμάτια και είναι το πρόδρομο μόριο του κολλαγόνου. Το προκολλαγόνο απεκκρίνεται στον εξωκυττάριο χώρο, όπου οι προ α-αλυσίδες διασπώνται από ειδικές πρωτεάσες (πεπτιδάσες). Για κάθε τύπο κολλαγόνου υπάρχει 1 για το αμινοτελικό άκρο και 1, για το καρβοξυτελικό άκρο. Στο καρβοξυτελικό άκρο, τα 3 πεπτίδια αποσπώνται ως ένα, για να δώσουν το μόριο του κολλαγόνου. Τα μόρια του κολλαγόνου που προκύπτουν διατάσσονται σε σειρές μετατοπισμένες η μια προς την άλλη, δημιουργώντας τις ίνες του κολλαγόνου, οι οποίες συναθροίζονται και σχηματίζουν τα κολλαγόνα ινίδια.

Μεταλλάξεις οι οποίες παρεμβαίνουν στην έκφραση του γονιδίου του κολλαγόνου, στο σχηματισμό της τριπλής έλικας ή την έκκριση του προκολλαγόνου επηρεάζουν την δομή και την λειτουργία των ινιδίων του κολλαγόνου, οδηγώντας στους τύπους της ΟΙ. Το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο δείχνει μείωση της διαμέτρου των κολλαγόνων ινιδίων, σε σύγκριση με τα κολλαγόνα ινίδια των υγιών ατόμων, και μικρότερους από το φυσιολογικό κρυστάλλους απατίτη. Η ανώμαλη σύνθεση του κολλαγόνου τύπου Ι, η οποία οδηγεί στην ΟΙ οφείλεται σε μερικές γενετικές ανωμαλίες. Η ΟΙ είναι γενικά αποτέλεσμα μεταλλάξεων ενός από τα 2 γονίδια τα οποία κωδικοποιούν την σύνθεση ή/και την δομή του κολλαγόνου τύπου Ι : του γονιδίου COL1A1 στο χρωμόσωμα 17, και του γονιδίου COL1A2, στο χρωμόσωμα 7. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων αυτών μπορεί να προκαλέσουν την παραγωγή ανώμαλου κολλαγόνου και να οδηγήσουν σε μείωση της παραγωγής του φυσιολογικού κολλαγόνου.  Οι ηπιότεροι τύποι ΟΙ οφείλονται κυρίως σε μείωση της παραγωγής φυσιολογικού κολλαγόνου, ενώ οι βαρύτεροι κυρίως σε παραγωγή ανώμαλου κολλαγόνου. Οι ανωμαλίες αυτές μπορεί να μεταβιβάζονται με τον επικρατή τρόπο κληρονομικότητας ή είναι αποτέλεσμα σποραδικών μεταλλάξεων.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η ατελής οστεογένεση έχει ευρύ νοσολογικό φάσμα. Οι κλινικές της εκδηλώσεις κυμαίνονται από περινεογνικό θάνατο, έως σοβαρές σκελετικές παραμορφώσεις, περιορισμό της κινητικότητας και μεγάλη βραχυσωμία, και από μεγάλη βραχυσωμία, έως σχεδόν ασυμπτωματική νόσο με μικρή προδιάθεση για κατάγματα και φυσιολογικό ανάστημα και προσδόκιμο επιβίωσης. Εκτός από τα πολλαπλά κατάγματα και την προοδευτική οστεοπόρωση, οι απλές ακτινογραφίες δείχνουν κρανιομεγαλία με βορμιανά οστάρια στις ραφές.

Το πρόσωπο των βρεφών και παιδιών με ΟΙ συχνά είναι τριγωνικό. Το κρανίο είναι σχετικά μεγάλο, συγκριτικά με το μέγεθος του σώματος. Το δέρμα είναι υπερβολικά λεπτό και παρουσιάζει ανώμαλες ουλές και εύκολες εκχυμώσεις.

Κατάγματα συμβαίνουν σε οποιοδήποτε οστούν, αλλά συχνότερα στα οστά των μελών.  Οι αρθρώσεις συχνά είναι υπερευλύγιστες. Μερικά παιδιά παρουσιάζουν κυανούς σκληρούς και οστεοσκλήρυνση. Τα παιδιά και οι ενήλικες με ΟΙ που έχουν καθηλωθεί σε αναπηρικά αμαξίδια συχνά παραπονούνται για δυσκοιλιότητα. Μερικοί ασθενείς αναπτύσσουν εντερική απόφραξη, σαν αποτέλεσμα αρθροκατάδυσης (Lee JH et al, 1995).

Οι ασθενείς με παραμορφωτικούς τύπους ΟΙ μπορεί να εμφανίσουν καθυστέρηση της αδρής κινητικής ανάπτυξης. Η ανάπτυξη σε άλλες περιοχές συντελείται κανονικά, αν και η σοβαρή αρθρική υπερευλυγισία μπορεί να καθυστερήσει την επίτευξη των αδρών κινητικών δεξιοτήτων. Η διανόηση είναι γενικά φυσιολογική.

  • Καρδιαγγειακές ανωμαλίες είναι συχνές :
  • Πρόπτωση της μιτροειδούς και διάταση της αορτής
  • Παλινδρόμηση της αορτής και της μιτροειδούς (Stein D and Kloster FE, 1977; Hortop J et al, 1986; Vetter U et al, 1989).
  • Ρήξη των κόλπων ή/και της αορτής
  • Μικρή αύξηση της διαμέτρου της αορτικής ρίζας (ενίοτε), χωρίς όμως αύξηση του κινδύνου επιδείνωσης ή διαχωρισμού (Hortop J et al, 1986).

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

1.  ΑΤΕΛΗΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗ ΤΥΠΟΥ Ι

Η OI τύπου Ι χαρακτηρίζεται από κυανούς σκληρούς και φυσιολογικό ανάστημα. Μερικά βρέφη παρουσιάζουν κύρτωση των μηριαίων στην γέννηση. Τα πρώτα κατάγματα εμφανίζονται στην γέννηση ή όταν οι γονείς τοποθετούν τις πάνες, αλλά συχνότερα όταν τα παιδιά αρχίζουν να βαδίζουν και ιδιαίτερα όταν πέφτουν. Η συχνότητα των καταγμάτων μειώνεται μετά την εφηβεία. Ενίοτε αυξάνεται εκ νέου στην όψιμη ενήλικη ζωή, ιδιαίτερα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες ηλικίας >50 ετών (Paterson CR et al, 1984). Τα κατάγματα κυμαίνονται από μερικά έως >100 σε αριθμό και μπορεί να επισυμβούν σε οποιαδήποτε περιοχή του σκελετού, αλλά πωρώνονται κανονικά, χωρίς να αφήσουν υπολειμματικές παραμορφώσεις. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν φυσιολογικό ή σχεδόν φυσιολογικό ανάστημα, αλλά συνήθως χαμηλότερο από τα άλλα μέλη των οικογενειών τους. Υπερευλυγισία των αρθρώσεων μπορεί να συμβάλει στη νοσηρότητα. Ενίοτε οι οδόντες εκφύονται πρόωρα. Στην ΟΙ τύπου Ι κατατάσσεται και μία υπο-ομάδα με ατελή οδοντινογένεση (OI τύπου IB) (Sillence DO, 1979). Το 50% των ενηλίκων με ΟΙ τύπου Ι παρουσιάζει προοδευτική βαρηκοΐα, αρχικά τύπου αγωγιμότητας, η οποία εξελίσσεται προοδευτικά σε νευροαισθητήρια.

2.  ΑΤΕΛΗΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗ ΤΥΠΟΥ ΙΙ

Οι ανωμαλίες που χαρακτηρίζουν την ΟΙ τύπου ΙΙ είναι εμφανείς στη γέννηση. Τα βρέφη έχουν μικρότερο βάρος και μήκος, σχετικά με την ηλικία τους. Οι σκληροί έχουν σκοτεινό κυανούν χρώμα και ο συνδετικός ιστός είναι εξαιρετικά εύθραυστος. Το κρανίο είναι μεγάλο για το μέγεθος του σώματος και μαλακό στη ψηλάφηση. Τα μέλη είναι κοντά και κυρτωμένα. Τα ισχία είναι συνήθως σε κάμψη και απαγωγή σε «βατραχοειδή» θέση. Τα πάσχοντα βρέφη πεθαίνουν στην άμεση περινεογνική περίοδο και ενίοτε in utero ή αποβάλλονται αυτόματα. Ιστολογικά, παρουσιάζουν σημαντική ελάττωση του κολλαγόνου στις δευτεροπαθείς δοκίδες και το φλοιώδες οστούν, το οποίο είναι κυτταροβριθές, με μεγάλα οστεοκύτταρα. Οι οστεοδοκίδες περιέχουν ανώριμο οστούν με μεγάλους ανώριμους οστεοβλάστες (Cole WG et al, 1992; Cole WG and Dalgleish R, 1995).

3.  ΑΤΕΛΗΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗ ΤΥΠΟΥ ΙΙΙ

Ο τύπος αυτός είναι εμφανής αμέσως μετά την γέννηση. Τα παιδιά αυτά συχνά παθαίνουν εύκολα κατάγματα στη νεογνική περίοδο, απλώς και μόνον όταν τα κρατούν στα χέρια. Σε μερικά βρέφη, ο αριθμός και η βαρύτητα των καταγμάτων των πλευρών οδηγούν στο θάνατο από πνευμονική ανεπάρκεια τις πρώτες εβδομάδες ή μήνες της ζωής.Τα βρέφη που επιβιώνουν της περιόδου αυτής είναι γενικά καλά, αν και τα περισσότερα δεν μπορούν να βαδίσουν χωρίς βοήθεια και συνήθως χρησιμοποιούν αναπηρικό κάθισμα ή άλλα βοηθητικά μέσα για να μετακινηθούν, λόγω της μεγάλης ευθραυστότητας και παραμόρφωσης των οστών.Η ανάπτυξη καθυστερεί εξαιρετικά. Οι ενήλικες με ΟΙ τύπου ΙΙΙ είναι μεταξύ των πλέον μικρόσωμων ανθρώπων. Μερικοί έχουν ύψος μικρότερο από ένα μέτρο. Η διανόησή τους είναι φυσιολογική, εκτός εάν έχουν ενδεγκεφαλικές αιμορραγίες. Μερικοί έχουν φυσιολογικούς οδόντες και φυσιολογικά χαρακτηριστικά προσώπου, ενώ άλλοι έχουν DI και μεγαλοκεφαλία, με διεύρυνση των κοιλιών λόγω μαλάκυνσης του θόλου του κρανίου. Μπορεί ακόμα να εμφανίζουν μακροκεφαλία και βαρελοειδή θώρακα. Οι σκληροί είναι συνήθως κυανοί στη βρεφική ηλικία, αλλά ξανοίγουν με την πάροδο της ηλικίας. Απώλεια της ακοής συνήθως παρουσιάζεται στην εφηβική ηλικία. Βασικός εγκολεασμός παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με ατελή οστεογένεση τύπου ΙΙΙ. Χαρακτηρίζεται από εγκολεασμό των παρυφών του ινιακού τρήματος προς τα επάνω, οδηγώντας σε προβολή της οδοντοειδούς απόφυσης στο ινιακό τρήμα. Ο βασικός εγκολεασμός μπορεί να οδηγήσει σε συμπίεση του εγκεφαλικού στελέχους, αποφρακτικό υδροκέφαλο ή συριγγομυελία λόγω άμεσης μηχανικής παρεμπόδισης της φυσιολογικής ροής του ΕΝΥ (Charnas LR and Marini JC, 1993; Sillence DO, 1994; Hayes M et al, 1999).

4.  ΑΤΕΛΗΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗ ΤΥΠΟΥ ΙV

Ο τύπος αυτός χαρακτηρίζεται από ήπια βραχυσωμία, ατελή οδοντινογένεση, απώλεια ακοής στην ενήλικη ζωή και φυσιολογικούς έως φαιόχροους σκληρούς. Οι κλινικές του εκδηλώσεις είναι μέτριες σε βαρύτητα ή τόσο ήπιες, γι΄ αυτό και συχνά διαφεύγει της διάγνωσης, και έχουν την μεγαλύτερη ποικιλομορφία απ΄ όλους τους τύπους της ΟΙ. Το ανάστημα των ασθενών ποικίλλει και μπορεί να έχει σημαντικές διακυμάνσεις μέσα στα μέλη της ίδιας οικογένειας. Ατελής οδοντινογένεση είναι συχνή, αλλά μπορεί να είναι ήπια. Οι σκληροί έχουν κυανίζουσα ή φαιόχροη χροιά στη γέννηση, αλλά αποκτούν ταχέως φυσιολογικό σχεδόν χρώμα. Μερικά παιδιά παρουσιάζουν βαρηκοΐα και βασικό εγκολεασμό.

5.  ΑΤΕΛΗΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗ ΤΥΠΟΥ  V

Οι ασθενείς με ατελή οστεογένεση τύπου V θεωρήθηκαν αρχικά ότι έπασχαν από ΟΙ τύπου ΙΙΙ ή IV, επειδή παρουσίαζαν βραχυσωμία και κατάγματα. Οι σκληροί ήταν γενικά λευκοί. Δύο εκδηλώσεις διαχωρίζουν την ΟΙ τύπου V από τους άλλους :

  • Ο σχηματισμός εντυπωσιακού υπερτροφικού πώρου, συνήθως στην περιοχή των καταγμάτων και συχνότερα στη διάφυση του μηριαίου, και
  • Η ασβέστωση της μεσόστεης μεμβράνης μεταξύ ωλένης και της κερκίδας, η οποία οδηγεί σε αδυναμία πλήρους πρηνισμού και υπτιασμού του αντιβραχίου. 

6.  ΑΤΕΛΗΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗ ΤΥΠΟΥ VI

Οι κλινικές εκδηλώσεις της ΟΙ τύπου VI είναι παρόμοιες με της ΟΙ τύπου IV.

7.  ΑΤΕΛΗΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗ ΤΥΠΟΥ VII

Ο τύπος αυτός χαρακτηρίζεται από ριζομελική βράχυνση όλων των μελών και αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης συνεπεία των καταγμάτων.

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ (ΠΙΝΑΚΑΣ 2)

Το κύριο ακτινολογικό εύρημα της ΟΙ είναι η γενικευμένη οστεοπόρωση, τόσο του αξονικού, όσο και του εξαρτηματικού σκελετού. Οι ηπιότεροι τύποι της ΟΙ οδηγούν σε λέπτυνση των οστών και του φλοιού και σχετικά λίγα κατάγματα. Τα βραχέα σωληνώδη οστά επίσης προσβάλλονται, αν και λιγότερο συχνά. Οι βαρύτεροι τύποι (ΙΙ και ΙΙΙ) χαρακτηρίζονται από πάχυνση και βράχυνση των μακρών οστών, με πολλαπλά κατάγματα. Οι τύποι αυτοί επιπλέκονται συχνά με την ανάπτυξη υπερπλαστικού πώρου. Ο πώρος αναπτύσσεται συνήθως γύρω από τα μηριαία, συχνά είναι ευμεγέθης, απεικονιζόμενος ως πυκνή, ακανόνιστη, μάζα, εξορμώμενη από τον φλοιό των οστών, και συνδέεται με πάχυνση του περιόστεου. Μπορεί να αποδοθεί σε οστεοσάρκωμα, οστεοποιό μυοσίτιδα, χρόνια οστεομυελίτιδα και οστεοχόνδρωμα. Στους ηπιότερους τύπους της νόσου, οι ακτινογραφίες του κρανίου αρχικά είναι φυσιολογικές. Με την αύξηση της βαρύτητας της νόσου, το κρανίο δείχνει πτωχή μετάλλωση και πολλαπλά βορμιανά, ή ενδορραφικά, οστά. Ο θώρακας μπορεί να είναι μικρός. Συχνά υπάρχουν πολλαπλά κατάγματα των πλευρών, που μπορεί να οδηγήσουν σε αποπλάτυνση και παραμόρφωση των πλευρών. Ολοι οι υπότυποι χαρακτηρίζονται από πλατυσπονδυλία και σκολίωση.

ΠΙΝΑΚΑΣ 2. ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΑΤΕΛΟΥΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗΣ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟΝ ΤΥΠΟ 

Τύπος    Βαρύτητα    Κρανίο    Ράχη    Μέλη    Αλλα

I    Ηπια    Βορμιανά οστάρια    Σπόνδυλοι τύπου «μπακαλιάρου» (ενήλικες)    Λέπτυνση φλοιού    Οστεοπενία

II    Περινεογνικός θανατηφόρος    Υπομετάλλωση; πλάκες ασβέστωσης    Πλατυσπονδυλία    Σοβαρή παραμόρφωση; πλατειά, κυρτωμένα μηριαία     Μικρές κομβολογιοειδείς πλευρές; τα ευρήματα είναι παθογνωμονικά

III    Βαριά    Βορμιανά οστάρια    Σπόνδυλοι τύπου μπακαλιάρου; κυφοσκολίωση    Διαπλάτυνση μεταφύσεων («ποπ κορν») (στην παιδική ηλικία), κύρτωση, λέπτυνση φλοιού     Λεπτές πλευρές, σοβαρή οστεοπόρωση

IV    Ενδιάμεση    ± Βορμιανά οστάρια    Σπόνδυλοι τύπου μπακαλιάρου    Λεπτός φλοιός    Αρθροκατάδυση

V    Ενδιάμεση    ; Βορμιανά οστάρια    ;    Υπερτροφικός πώρος συνήθως στα μηριαία; μετάλλωση μεσόστεης μεμβράνης στα αντιβράχια    

VI    Ενδιάμεση    ; Βορμιανά οστάρια    ;    Παρόμοια με OI τύπου IV   

VII    Ενδιάμεση    ; Βορμιανά οστάρια    ;    Παρόμοια με OI τύπου IV    Ριζομελική βράχυνση

ΤΥΠΟΣ ΙΙ. Με βάση τα ακτινολογικά ευρήματα των μακρών οστών και των πλευρών, ο τύπος II ατελούς οστεογένεσης μπορεί να διακριθεί σε 3 υπότυπους :

  1. Τύπος ΙΙΑ
  2. Τύπος ΙΙΒ
  3. Τύπος IIC.

Στους τύπους IIA και IIB, τα μακρά οστά είναι κοντά, πλατειά και θρυμματισμένα. Στον τύπο IIC, τα μακρά οστά είναι λεπτότερα (κυλινδρικά) και μακρύτερα από τους άλλους υπότυπους. Στον τύπο IIA, οι πλευρές είναι κοντές και πλατειές, με συνεχείς κομβολογιοειδείς όζους. Στον τύπο IIB, οι κομβολογιοειδείς όζοι είναι ελάχιστοι ή απουσιάζουν και είναι διακεκομμένοι. Στον τύπο IIC, οι πλευρές είναι λεπτές και κομβολογιοειδείς.

ΤΥΠΟΣ III :

  • Σκολίωση ΘΟΜΣΣ. Το 25% των ασθενών με ΟΙ έχει σκολίωση, και ακόμα συχνότερα οι ασθενείς με ΟΙ τύπου ΙΙΙ. Η σκολίωση είναι συνήθως σχήματος S.
  • Σοβαρή πλατυσπονδυλία με συμπιεστικά κατάγματα των σπονδύλων και σπόνδυλοι τύπου «μπακαλιάρου». Είναι συχνότεροι στον τύπο αυτό, παρά στους άλλους,
  • Νιφαδοειδείς ασβεστώσεις («ποπ-κορν») στις μεταφυσιακές – επιφυσιακές περιοχές των μακρών οστών, κυρίως στα γόνατα και τις ποδοκνημικές, λόγω επανειλημμένων μικρο-καταγμάτων του αυξητικού χόνδρου
  • Μαλακά κρανιοπροσωπικά οστά, με διόγκωση και λέπτυνση του θόλου του κρανίου, δίνοντας στο πρόσωπο τριγωνική διαμόρφωση 

ΤΥΠΟΣ IV. Τα ακτινολογικά ευρήματα του τύπου IV είναι παρόμοια με τα γενικά ευρήματα και τα ειδικά ευρήματα του τύπου Ι. Συνηθέστερο εύρημα του τύπου IV είναι ο εγκολεασμός της βάσης του κρανίου, με/ή χωρίς συμπίεση του στελέχους. Το κρανίο είναι μεγάλο και λεπτό με πλατυβασία, δίνοντας την εικόνα παραμόρφωσης τύπου «Tam O’Shanter» (επιπέδωση του κάθετου άξονα και διαπλάτυνση του εγκάρσιου άξονα του κρανίου). Παρόμοια εικόνα παρατηρείται και στη νόσο Paget.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Τα επίπεδα της οστεοκαλσίνης στο πλάσμα είναι αυξημένα, αλλά τα επίπεδα του ασβεστίου, του φωσφόρου και της αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό, φυσιολογικά (Castells S et al, 1986).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η κλινική διάγνωση της ΟΙ βασίζεται στο οικογενειακό ιστορικό, το ιστορικό καταγμάτων και στα κλινικά και ακτινολογικά ευρήματα. Τα ακτινολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν κατάγματα σε διάφορη ηλικία και στάδιο επούλωσης, βορμιανά οστάρια, σπονδύλους τύπου «μπακαλιάρου» και οστεοπενία. Η διάγνωση της ΟΙ τύπου V και VI μπορεί να γίνει εναλλακτικά με την οστική βιοψία. Η ανάλυση της δομής και ποσότητας του κολλαγόνου τύπου Ι του παραγόμενου από καλλιεργημένους ινοβλάστες δέρματος, in vitro, ανιχνεύει τις ανωμαλίες στο 84-98% των ατόμων με ΟΙ, ανάλογα με τον τύπο. Η κλινική διάγνωση της OI βασίζεται στην παρουσία ορισμένων εκδηλώσεων (ΠΙΝΑΚΑΣ 3).

ΠΙΝΑΚΑΣ 3. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΤΕΛΟΥΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗΣ

  1. Κατάγματα προκαλούμενα αυτομάτως ή μετά από ήπιες κακώσεις, εφ΄όσον απουσιάζουν άλλοι παράγοντες, όπως κακοποίηση ή άλλα γνωστά νοσήματα των οστών 
  2. Βραχυσωμία ή ανάστημα χαμηλότερο από το αναμενόμενο με βάση το ανάστημα των μη προσβληθέντων μελών της οικογένειας του ασθενούς, συχνά με οστικές παραμορφώσεις
  3. Κυανοί σκληροί
  4. Ατελής οδοντινογένεση 
  5. Προοδευτική μετεφηβική απώλεια ακοής
  6. Επιπρόσθετες εκδηλώσεις, όπως χαλάρωση των συνδέσμων και άλλες ανωμαλίες του συνδετικού ιστού 
  7. Οικογενειακό ιστορικό ατελούς οστεογένεσης, συνήθως συμβατό με αυτοσωμικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

  • Νεανική οστεοπόρωση
  • Νόσος εύθραυστων οστών (temporary brittle-bone disease)
  • Οστεοπόρωση από κορτικοειδή
  • Σύνδρομο κακοποιημένου παιδιού (σύνδρομο X)
  • Σύνδρομο Menkes (kinky-hair)
  • Υποφωσφατασία

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Σκοπός της θεραπείας της ΟΙ είναι η μείωση της συχνότητας των καταγμάτων, η πρόληψη των παραμορφώσεων των μακρών οστών και της σκολίωσης, η ελάττωση του πόνου και η βελτίωση της κινητικότητας και των άλλων λειτουργιών (Engelbert RH et al, 1998; Engelbert RH et al, 1998; Engelbert RH et al, 1999). Η παραμόρφωση της βάσης του κρανίου η οποία προκαλεί συμπίεση ή άλλες νευρολογικές διαταραχές μπορεί να χρειασθεί νευροχειρουργική διόρθωση. Παρόμοια, οι ασθενείς με βαρηκοΐα αγωγιμότητας μπορεί να βελτιωθούν με αναβολοτομή.

ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ

Παμιδρονάτη (pamidronate). Η παμιδρονάτη, χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε παιδιά με ΟΙ, αυξάνει την οστική πυκνότητα, μειώνει την συχνότητα των καταγμάτων και βελτιώνει τις λειτουργικές ικανότητες, την κινητικότητα, την βάδιση και τον πόνο, χωρίς να επηρεάζει την επούλωση των καταγμάτων ή τον ρυθμό της σωματικής ανάπτυξης (Land C et al, 2006; Vallo A, 2006). Η  παμιδρονάτη συνιστάται σε ασθενείς με παραμορφώσεις των μακρών οστών, σπονδυλικά κατάγματα και ≥ 3 κατάγματα ετησίως (Lindsay R, 2002; Munns CF et al, 2005; Rauch F and Glorieux FH, 2005). Καλύτερο αποτέλεσμα έχει τα 2-4 πρώτα χρόνια της θεραπείας (Rauch F and Glorieux FH, 2006; Vallo A et al, 2006).

Δόσεις : Παμιδρονάτη ΕΦ 10 mg/m2 ημερησίως επί 3 ημέρες κάθε 3 μήνες (Letocha AD et al, 2005).

Νεριδρονάτη (neridronate) : Αυξάνει την οστική μάζα στο ισχίο και την ΣΣ και μειώνει την συχνότητα των καταγμάτων σε παιδιά με ΟΙ (Gatti D et al, 2005; Antoniazzi F et al, 2006). Xορηγούμενη ενδοφλεβίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και σε άνδρες με OI, αυξάνει την BMD (Adami S et al, 2003).

Δόσεις : 2 mg/kg ΕΦ κάθε 3 μήνες

Ολπαδρονάτη (olpadronate) per os : Εχει παρόμοια αποτελεσματικότητα με την παμιδρονάτη (Landsmeer-Beker EA et al, 1997; Sakkers R et al, 2004) 

Δόσεις : 10 mg/m2.

Αλενδρονάτη per os : Αυξάνει την οστική μάζα στη ΣΣ, αλλά δεν μειώνει την συχνότητα των καταγμάτων

Δόσεις : 5 ή 10 mg/kg (πάνω ή κάτω από 40 kg, αντίστοιχα)

Αλενδρονάτη IV. Η  per os χορηγούμενη αλενδρονάτη αυξάνει την BMD παρόμοια με την ενδοφλεβίως χορηγούμενη παμιδρονάτη (Dimeglio LA et al, 2005). Πάντως, πολλοί γιατροί πιστεύουν ότι η ενδοφλέβια παμιδρονάτη είναι περισσότερο αποτελεσματική στη θεραπεία του οστικού πόνου από την per os (Rauch F and Glorieux FH, 2005).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

  • Σύμφωνα με μη ελεγχομενες μελέτες στα παιδιά, η ΕΦ παμιδρονάτη αυξάνει την BMD και μειώνει την συχνότητα των καταγμάτων (Glorieux FH et al, 1998; Plotkin H et al, 2000), βελτιώνει την κινητικότητα, την βάδιση και ανακουφίζει από τον χρόνιο πόνο (Glorieux FH et al, 1998).
  • Η θεραπεία με διφωσφονικά στους ενήλικες με ΟΙ συνιστάται σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό ΟΙ ή μεγάλη ελάττωση της οστικής μάζας (σύμφωνα με την μέτρηση της οστικής πυκνότητας), ιδιαίτερα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
  • Τα διφωσφονικά αντενδείκνυνται σε ασθενείς με ΟΙ τύπου VI, γιατί μπορεί να επιδεινώσουν την μειονεκτική μετάλλωση των οστών.
  • Σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση και ήπια ΟΙ, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει και με εκλεκτικούς τροποποιητές των υποδοχέων των οιστρογόνων (SERMS).

ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

  • Αλλογενική μεταμόσχευση μυελού οστών (allogeneic bone marrow transplantation; BMT) : Βελτιώνει την ανάπτυξη και μειώνει την συχνότητα των καταγμάτων (Horwitz EM, 2001).
  • Αυξητική ορμόνη (GH). Σε δόσεις 0.1-0.2 IU/kg/24ωρο επί 6-7 ημέρες εβδομαδιαίως αυξάνει την γραμμική ανάπτυξη και την οστική πυκνότητα στην ΣΣ και μειώνει την συχνότητα των καταγμάτων (Marini JC et al, 2003; Antoniazzi F et al, 2006).
  • Μεταμόσχευση αλλογενικών μεσεγχυματικών κυττάρων (allogeneic mesenchymal cells) : Μπορεί να βελτιώσει την γραμμική ανάπτυξη (Horwitz EM et al, 2002).

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πρόγνωση της ΟΙ εξαρτάται από τον τύπο της (Singer RB et al, 2001). Η διάρκεια ζωής των ασθενών με όλους τους τύπους ατελούς οστεογένεσης, εκτός του τύπου ΙΙΙ, συχνά είναι περιορισμένη. Πάντως, σύμφωνα με τον Paterson και συν., το προσδόκιμο της επιβίωσης των ασθενών με ΟΙ τύπου ΙΑ είναι ίδιο με τον γενικό πληθυσμό (Paterson CR et al, 1996).

Ο τύπος IA είναι υπότυπος της ΟΙ τύπου Ι χωρίς οδοντικές ανωμαλίες (ατελής οδοντινογένεση). Ο τύπος IB είναι σπάνιος τύπος ΟΙ τύπου Ι, με ατελή οδοντινογένεση. Στους τύπους IB και IV, η θνητότητα είναι μετρίως αυξημένη σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Ο τύπος ΙΙ είναι θανατηφόρος στη περινεογνική περίοδο.

Στον τύπο ΙΙΙ επηρεάζεται το προσδόκιμο της επιβίωσης λόγω της σοβαρής κυφοσκολίωσης και της παραμόρφωσης του θώρακα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε περιοριστική πνευμονοπάθεια και καρδιακή ανεπάρκεια, αν και μερικοί ασθενείς με τις επιπλοκές αυτές έχουν σχεδόν φυσιολογικό προσδόκιμο επιβίωσης (Paterson CR et al, 1996). Πάντως, οι ασθενείς με ΟΙ τύπου III που επιβιώνουν πέραν του 10ου έτους της ηλικίας έχουν καλύτερη έκβαση από τους άλλους τύπους ΟΙ.

 

ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ 12/4/12