Το ανακίνρα εί­ναι ο πρώ­τος αν­τα­γω­νι­στής του υ­πο­δο­χέ­α της αν­θρώ­πι­νης IL-1 που χρη­σι­μο­ποι­ή­θη­κε στη θε­ρα­πεί­α της ΡΑ.Eί­ναι έ­νας μη γλυ­κο­ζυ­λι­ω­μέ­νος τύ­πος αν­τα­γω­νι­στή του υ­πο­δο­χέ­α της αν­θρώ­πι­νης IL-1 (IL-1Ra), πα­ρα­γό­με­νος με τε­χνο­λο­γί­α α­να­συν­δυ­α­σμέ­νου DNA σε σύ­στη­μα έκ­φρα­σης της Ε. coli. Δι­α­φέ­ρει α­πό την φυ­σι­κή αν­θρώ­πι­νη IL-1Ra στο ό­τι έ­χει προ­στε­θεί έ­να α­πλό υ­πό­λειμ­μα με­θει­ο­νί­νης στο τε­λι­κό ά­κρο της α­μι­νο­μά­δας. Α­πο­τε­λεί­ται α­πό 153 α­μι­νο­ξέ­α και έ­χει μο­ρια­κό βά­ρος 17 kD.

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Το ανακίνρα μπλοκάρει την βιολογική δραστηριότητα της IL-1 αναστέλλοντας ανταγωνιστικά την σύνδεσή της με τον υποδοχέα της IL-1 τύπου Ι (IL-1RI), ο οποίος εκφράζεται σε μεγάλη ποικιλία ιστών και οργάνων. Η παραγωγή της IL-1 διεγείρεται σε απάντηση σε φλεγμονώδη ερεθίσματα και επάγει διάφορες φυσιολογικές απαντήσεις, όπως φλεγμονώδεις και ανοσολογικές. Η IL-1 μπορεί να προκαλέσει αποδόμηση του αρθρικού χόνδρου μέσω ταχείας απώλειας των πρωτεογλυκανών, όπως και διέγερση της οστικής απορρόφησης. Τα επίπεδα του IL-1RI που φυσιολογικά ανευρίσκεται στον υμένα και το αρθρικό υγρό των ασθενών με ΡΑ δεν επαρκούν για να ανταγωνισθούν τις αυξημένες ποσότητες της τοπικά παραγόμενης IL-1 (Deleuran BW et al, 1992; Firestein GS et al, 1994; Chomarat P et al, 1995).

ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ-ΤΡΟΠΟΣ ΔΡΑΣΗΣ

In vitro :

• Α­να­στέλ­λει την παραγωγή της PGΕ2 α­πό την IL-1 και τον TNF-α και της κολ­λα­γε­νά­σης α­πό αν­θρώ­πι­να υ­με­νο­κύτ­τα­ρα (Burger D et al, 1998)
• Α­να­στέλ­λει την πα­ρα­γω­γή προ­στα­γλαν­δι­νών και κολ­λα­γε­νά­σης α­πό ι­νο­βλά­στες και υ­με­νο­κύτ­τα­ρα (Balavoine JF et al, 1986)
• Κα­τα­στέλ­λει την πα­ρα­γω­γή της ε­νερ­γο­ποι­η­μέ­νης α­πό την IL-1 με­ταλ­λο­πρω­τε­ϊ­νά­σης της θε­μέ­λιας ου­σί­ας και την πα­ρα­γω­γή προ­στα­γλαν­δι­νών α­πό τα χον­δρο­κύτ­τα­ρα (Smith RJ et al, 1991).
• Α­να­στέλ­λει την συγ­κέν­τρω­ση των λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων και την α­πώ­λεια των πρω­τε­ο­γλυ­κα­νών του χόν­δρου την επαγόμενη α­πό ενδαρθρικά ενεθείσα IL-1, ε­άν χο­ρη­γη­θεί εν­δο­φλέ­βια σε κου­νέ­λια (Henderson B et al, 1991).

In vivo :

• Α­να­στέλ­λει την αρ­θρι­κή δι­όγ­κω­ση, σε α­ρου­ραί­ους με αρ­θρί­τι­δα α­πό κυτ­τα­ρι­κό τοί­χω­μα στρε­πτο­κόκ­κων (Schwab JH et al, 1991)
• Προ­λα­βαί­νει πλή­ρως την κα­τα­στο­λή της σύν­θε­σης των πρω­τε­ο­γλυ­κα­νών (van de Loo FAJ et al, 1995) και την murine αρ­θρί­τι­δα την επαγόμενη από α­νο­σο­συμ­πλέγ­μα­τα (van Lent PLEM et al, 1995) και κολ­λα­γό­νο (Wooley PH et al, 1993; Joosten LAB et al, 1996), με­τά α­πό εν­δο­πε­ρι­το­να­ϊ­κή χο­ρή­γη­σή της.
• Έ­χει συ­νερ­γι­κή ή αθροιστική δρά­ση με την με­θο­τρε­ξά­τη, σε α­ρου­ραί­ους με αρ­θρί­τι­δα α­πό α­νο­σο­ε­νι­σχυ­τι­κό (Bendele A et al, 1999)
• Μει­ώ­νει τις μονοπυρηνικές διηθήσεις του αρ­θρι­κού υ­μέ­να σε α­σθε­νείς με ΡΑ (Cunnane G et al, 1999; Cunnane G et al, 2001)
• Α­να­στέλ­λει την κα­τα­στρο­φή του χόν­δρου και του ο­στού σε πον­τι­κούς με κολ­λα­γο­νο-ε­πα­γό­με­νη αρ­θρί­τι­δα τύ­που ΙΙ (Joosten LAB et al, 1999).

Γο­νι­δια­κή θε­ρα­πεί­α : Η αν­θρώ­πι­νη γο­νι­δια­κή πρω­τε­ΐ­νη της IL-1Ra, ε­νι­έ­με­νη στα γό­να­τα κου­νε­λι­ών με αντιγονο-επαγόμενη αρ­θρί­τι­δα, αυ­ξά­νει την γο­νι­δια­κή έκ­φρα­ση κα­τά 5 φο­ρές στις φλεγ­μαί­νου­σες, πα­ρά στις μη φλεγ­μαί­νου­σες, αρ­θρώ­σεις και μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά τον βαθ­μό της αρ­θρι­κής βλά­βης και, λι­γό­τε­ρο, της φλεγ­μο­νής (Otani K et al, 1996).

Πα­ρό­μοι­α, η με­τα­φο­ρά του αν­θρώ­πι­νου γο­νι­δί­ου της IL-1Ra στα υ­με­νο­κύτ­τα­ρα α­ρου­ραί­ων με υ­πο­τρο­πι­ά­ζου­σα αρ­θρί­τι­δα α­πό κυτ­τα­ρι­κό τοί­χω­μα στρε­πτο­κόκ­κων μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά την βα­ρύ­τη­τα της αρ­θρί­τι­δας και εν μέ­ρει τις δι­α­βρώ­σεις των ο­στών και των χόν­δρων (Ma-karov SS et al, 1996). Κατ΄άλ­λους, η με­τα­φο­ρά του αν­θρώ­πι­νου γο­νι­δί­ου της IL-1Ra σε πον­τι­κούς α­πο­τρέ­πει σχε­δόν πλή­ρως την κολλαγονο-επαγόμενη υμε­νί­τι­δα στις αρθρώσεις των γονάτων που πε­ρι­έ­χουν αν­θρώ­πι­να κύτ­τα­ρα παράγοντα IL-1Ra (Bakker AC et al, 1997).

2.7.4.3   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

• Δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την γο­νι­μό­τη­τα, την πρώ­ι­μη α­νά­πτυ­ξη, την α­νά­πτυ­ξη του εμ­βρύ­ου/κυ­ή­μα­τος ή την πε­ρι­γεν­νη­τι­κή και με­τα­γεν­νη­τι­κή α­νά­πτυ­ξη των ε­πί­μυ­ων, σε δό­σεις έ­ως και 100 φο­ρές με­γα­λύ­τε­ρες της αν­θρώ­πι­νης δό­σης. Σε 100πλάσιες δό­σεις δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την α­νά­πτυ­ξη του εμ­βρύ­ου/κυ­ή­μα­τος κου­νε­λι­ών.
• Δεν προ­κα­λεί με­ταλ­λά­ξεις σε γο­νί­δια κυτ­τά­ρων βα­κτη­ρί­ων ή θη­λα­στι­κών.
• Δεν αυ­ξά­νει την ε­πί­πτω­ση των χρω­μο­σω­μι­κών α­νω­μα­λι­ών ή τους μι­κρο­πυ­ρή­νες των κυτ­τά­ρων του μυ­ε­λού των ο­στών, σε πον­τι­κούς.
• Δεν εί­ναι γνω­στό κα­τά πό­σον έ­χει καρ­κι­νο­γό­νο δρά­ση. Σε πον­τι­κούς που εκ­φρά­ζουν υ­περ­βο­λι­κά IL-Ira και με­ταλ­λαγ­μέ­νους knock-out πον­τι­κούς με IL-Ira, δεν έ­χει ογ­κο­γό­νο δρά­ση.
• Δεν τρο­πο­ποι­εί το το­ξι­κο­λο­γι­κό ή φαρ­μα­κο­κι­νη­τι­κό πε­ρί­γραμ­μα της με­θο­τρε­ξά­της, σε ε­πί­μυς.

2.7.4.4   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Σε υ­γι­είς ε­θε­λον­τές η α­πό­λυ­τη βι­ο­δι­α­θε­σι­μό­τη­τα του ανακίνρα, με­τά την ε­φά­παξ υ­πο­δό­ρια έ­νε­ση 70 mg (η = 11), α­νέρ­χε­ται σε 95%. Με­τά α­πό την υ­πο­δό­ρια χο­ρή­γη­σή του σε κλι­νι­κά σχε­τι­ζό­με­νες δό­σεις (1-2 mg/kg·n =18), το ανακίνρα φθά­νει σε μέ­γι­στες συγ­κεν­τρώ­σεις στο πλά­σμα α­σθε­νών με ΡΑ με­τά α­πό 3-7 ώ­ρες. Ο τε­λι­κός ΧΗΖ του ανακίνρα κυ­μαί­νε­ται σε 4-6 ώ­ρες. Σε α­σθε­νείς με ΡΑ δεν α­θροί­ζε­ται, ε­άν χο­ρη­γη­θεί κα­θη­με­ρι­νά υ­πο­δό­ρια και για χρο­νι­κό δι­ά­στη­μα έ­ως και 24 ε­βδο­μά­δων.

Σε α­σθε­νείς που δέ­χον­ται κα­θη­με­ρι­νά υ­πο­δό­ρι­ες ε­νέ­σεις 30, 75 και 150 mg ανακίνρα για χρο­νι­κό δι­ά­στη­μα έ­ως και 24 ε­βδο­μά­δων, η κά­θαρ­ση του φαρ­μά­κου αυ­ξά­νε­ται με την αύ­ξη­ση της κά­θαρ­σης της κρε­α­τι­νί­νης και του βά­ρους του σώ­μα­τος. Η μέ­ση τι­μή κά­θαρ­σης στο πλά­σμα, με­τά την ε­φά­παξ υ­πο­δό­ρια χο­ρή­γη­ση του φαρ­μά­κου, εί­ναι υ­ψη­λό­τε­ρη κα­τά 14% πε­ρί­που στους άν­δρες απ΄ό, τι στις γυ­ναί­κες και 10%, σε ε­θε­λον­τές η­λι­κί­ας <65 ε­τών, απ΄ ό, τι >65 ε­τών. Πάν­τως, με­τά την προ­σαρ­μο­γή στην κά­θαρ­ση της κρε­α­τι­νί­νης και το σω­μα­τι­κό βά­ρος, το φύ­λο και η η­λι­κί­α δεν φαί­νε­ται να παί­ζουν ση­μαν­τι­κό ρό­λο στη μέ­ση κά­θαρ­ση του φαρ­μά­κου στο πλά­σμα.

Σε α­σθε­νείς με σο­βα­ρή ή τε­λι­κού στα­δί­ου νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια (CL_cr<30 mL /min), η μέ­ση κά­θαρ­ση του ανακίνρα στο πλά­σμα μει­ώ­νε­ται κα­τά 70-75%. Σε α­σθε­νείς με ΡΑ και νε­φρι­κή α­νε­πάρ­κεια ή η­πα­τι­κή δυσ­λει­τουρ­γί­α, η φαρ­μα­κο­κι­νη­τι­κή του ανακίνρα δεν έ­χει με­λε­τη­θεί.

Το ανακίνρα κα­θαί­ρε­ται κυ­ρί­ως α­πό τους νε­φρούς. Η αι­μο­δι­ΰ­λι­ση δεν ε­πη­ρε­ά­ζει ου­σι­α­στι­κά την φαρ­μα­κο­κι­νη­τι­κή του ανακίνρα.

2.7.4.5  ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ - ΤΟΞΙΚΟ­ΤΗΤΑ

Δεν έ­χει α­να­φερ­θεί.

2.7.4.6   ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Το ανακίνρα δεν αλ­λη­λε­πι­δρά με άλ­λα φάρ­μα­κα (ΜΣΑΦ, κορ­τι­κο­ει­δή, DMARDs).

2.7.4.7   ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Θε­ρα­πεί­α ση­μεί­ων και συμ­πτω­μά­των μέ­τριας έ­ως σο­βα­ρής ε­νερ­γού ΡΑ σε α­σθε­νείς η­λι­κί­ας >18 ε­τών που δεν έ­χουν αν­τα­πο­κρι­θεί σε έ­να ή πε­ρισ­σό­τε­ρα ΒΔΑΦ.

Το ανακίνρα μπο­ρεί να χρη­σι­μο­ποι­η­θεί μό­νο του ή σε συν­δυα­σμό με άλ­λα ΒΔΑΦ, πλην των α­να­στο­λέ­ων του TNF-α.

2.7.4.8   ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

• Υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­α στη δρα­στι­κή ου­σί­α, σε ο­ποι­ο­δή­πο­τε α­πό τα έκ­δο­χα του φαρ­μά­κου ή σε πρω­τε­ΐ­νες προ­ερ­χό­με­νες α­πό την Ε. Coli.
• Σο­βα­ρή νε­φρι­κή βλά­βη (CL_cr < 30 ml/min)

2.7.4.9   ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

To ανακίνρα εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό σε α­σθε­νείς με ΡΑ και α­νε­παρ­κή αν­τα­πό­κρι­ση σε άλ­λα ΒΔΑΦ (Bresnihan B et al, 1998; Bresnihan B, 1999; Jiang Y et al, 2000; Fleis­chman R et al, 2001; Cohen SB et al, 2001a).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ :

• Ε­λατ­τώ­νει ση­μαν­τι­κά το άλ­γος και τον α­ριθ­μό των ευ­αί­σθη­των/ ε­πώ­δυ­νων και δι­ογ­κω­μέ­νων αρ­θρώ­σε­ων
• Βελ­τι­ώ­νει τον δεί­κτη α­να­πη­ρί­ας και την σφαι­ρι­κή ε­κτί­μη­ση του α­σθε­νούς και του για­τρού

Η κλι­νι­κή βελ­τί­ω­ση εμ­φα­νί­ζε­ται γε­νι­κά εν­τός 2 ε­βδο­μά­δων, κο­ρυ­φώ­νε­ται εν­τός 12 ε­βδο­μά­δων α­πό της έ­ναρ­ξης του φαρ­μά­κου και δι­α­τη­ρεί­ται με την συ­νε­χι­ζό­με­νη χο­ρή­γη­σή του.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ : Μει­ώ­νει τους δεί­κτες ο­ξεί­ας φά­σης (ΤΚΕ, CRP) εν­τός της 1^ης ε­βδο­μά­δας της θε­ρα­πεί­ας.

ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ : Το ανακίνρα α­να­στέλ­λει τις α­κτι­νο­λο­γι­κές αλ­λοι­ώ­σεις της νό­σου, συγ­κρι­τι­κά με placebo (Nuki G et al, 1997; Bresnihan B et al, 1998; Bresnihan B, 1999; Jiang Y et al, 2000; Watt L and Cobby M, 2001; Genant HK, 2001).

 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΜΕ ΑΛΛΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

ανακίνρα + με­θο­τρε­ξά­τη : Εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός και μπο­ρεί να χρη­σι­μο­ποι­η­θεί με α­σφά­λεια σε α­σθε­νείς με ε­νερ­γό ΡΑ μη αν­τα­πο­κρι­νό­με­νη στη με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της (Cohen S et al, 1999; Cohen S et al, 2001b).

Σε α­σθε­νείς με ε­πί­μο­νη, ε­νερ­γό ΡΑ εί­ναι κα­λά α­νε­κτός και πο­λύ πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός α­πό την με­θο­τρε­ξά­τη μό­νη της (Cohen S et al, 2002).

2.7.4.10   ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Η α­σφά­λεια του ανακίνρα έ­χει α­ξι­ο­λο­γη­θεί σε 2.606 α­σθε­νείς με ΡΑ, εκ των ο­ποί­ων 1.812 και 570 θε­ρα­πεύ­θη­καν με Kineret ε­πί 6 και 12 μή­νες, αν­τί­στοι­χα. Α­πό τους α­σθε­νείς αυ­τούς, 1.379 και 237 θε­ρα­πεύ­θη­καν με με­γα­λύ­τε­ρη ή ί­ση με την συ­νι­στώ­με­νη δό­ση (100 mg/η­μέ­ρα) για χρο­νι­κό δι­ά­στη­μα του­λά­χι­στον 6 και 12 μη­νών, αν­τί­στοι­χα.

Η συ­χνό­τη­τα εμ­φά­νι­σης σο­βα­ρών α­νε­πι­θύ­μη­των ε­νερ­γει­ών στη συ­νι­στώ­με­νη δό­ση του Ki­neret (100 mg/η­μέ­ρα) σε ε­θε­λον­τές εί­ναι πα­ρό­μοι­α με την πα­ρα­τη­ρού­με­νη με placebo (7,1%, σε σύγ­κρι­ση με 6,5%). Οι σο­βα­ρό­τε­ρες ε­πι­πλο­κές του ανακίνρα εί­ναι οι σο­βα­ρές λοι­μώ­ξεις και η ου­δε­τε­ρο­πε­νί­α, ι­δι­αί­τε­ρα ό­ταν χρη­σι­μο­ποι­εί­ται σε συν­δυα­σμό με α­να­στο­λείς του TNF-α.

2.7.4.10.1   Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης

Εί­ναι οι συ­χνό­τε­ρες α­νε­πι­θύ­μη­τες ε­νέρ­γει­ες του ανακίνρα. Εί­ναι συ­νή­θως ή­πι­ες έ­ως μέ­τρι­ες σε έν­τα­ση και χα­ρα­κτη­ρί­ζον­ται α­πό ε­ρύ­θη­μα, εκ­χύ­μω­ση, φλεγ­μο­νή και άλ­γος. Πα­ρα­τη­ρούν­ται στο 71% των α­σθε­νών που θε­ρα­πεύ­ε­ται με ανακίνρα σε δό­ση 100 mg η­με­ρη­σί­ως, συγ­κρι­τι­κά με 28% των α­σθε­νών που παίρ­νει placebo. Εμ­φα­νί­ζον­ται συ­νή­θως μέ­σα στις 4 πρώ­τες ε­βδο­μά­δες της θε­ρα­πεί­ας και δια­ρκούν 14-28 η­μέ­ρες, ε­νώ εί­ναι α­συ­νή­θι­στες με­τά τον πρώ­το μή­να της α­γω­γής.

2.7.4.10.2   Λοιμώξεις

Η συ­χνό­τη­τα των λοι­μώ­ξε­ων σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με ανακίνρα α­νέρ­χον­ται σε 40%, συγ­κρι­τι­κά με 35%, με placebo. Η συ­χνό­τη­τα των σο­βα­ρών λοι­μώ­ξε­ων σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με 100 mg ανακίνρα η­με­ρη­σί­ως α­νέρ­χε­ται σε 1,8%, σε σύγ­κρι­ση με 0,7% σε α­σθε­νείς που παίρ­νουν placebo. Οι λοι­μώ­ξεις αυ­τές εί­ναι συ­νή­θως βα­κτη­ρι­δια­κές (κυτ­τα­ρί­τι­δα, πνευ­μο­νί­α, λοι­μώ­ξεις ο­στών και αρ­θρώ­σε­ων) και, λι­γό­τε­ρο συ­χνά, ευ­και­ρια­κές, μυ­κη­τι­α­σι­κές ή ι­ο­γε­νείς. Οι πά­σχον­τες α­πό ά­σθμα φαί­νε­ται ό­τι έ­χουν με­γα­λύ­τε­ρη ε­πιρ­ρέ­πεια στην α­νά­πτυ­ξη σο­βα­ρών λοι­μώ­ξε­ων (5%, συγ­κρι­τι­κά με <1% με placebo). Με­τά την α­πο­δρο­μή της λοί­μω­ξης, η θε­ρα­πεί­α με ανακίνρα μπο­ρεί να συ­νε­χι­σθεί.

2.7.4.10.3   Αιματολογικές επιπλοκές

Η θε­ρα­πεί­α με ανακίνρα συν­δέ­ε­ται με μι­κρές μει­ώ­σεις των μέ­σων τι­μών του ο­λι­κού α­ριθ­μού των λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων, των αι­μο­πε­τα­λί­ων και του α­πό­λυ­του α­ριθ­μού των ου­δε­τε­ρο­φί­λων και μι­κρή αύ­ξη­ση του μέ­σου πο­σο­στού των η­ω­σι­νο­φί­λων. Η ου­δε­τε­ρο­πε­νί­α πα­ρα­τη­ρεί­ται στο 2.4% των α­σθε­νών που θε­ρα­πεύ­ε­ται με ανακίνρα, σε σύγ­κρι­ση με 0.4% στους α­σθε­νείς που παίρ­νει placebo.

2.7.4.10.4   Κακοήθη νοσήματα

Η συ­χνό­τη­τα των κα­κο­ή­θων νο­ση­μά­των σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με ανακίνρα εί­ναι η ί­δια με ε­κεί­νους που παίρ­νουν placebo και δεν δι­α­φέ­ρει α­πό την πα­ρα­τη­ρού­με­νη στο γε­νι­κό πλη­θυ­σμό. Η μα­κρο­χρό­νια θε­ρα­πεί­α με ανακίνρα δεν εί­ναι γνω­στό κα­τά πό­σον συν­δέ­ε­ται με αυ­ξη­μέ­νη συ­χνό­τη­τα α­νά­πτυ­ξης κα­κο­ή­θων νο­ση­μά­των.

2.7.4.10.5   Αλλες

• Κε­φα­λαλ­γί­ες (12%)
• Ναυ­τί­α (8%)
• Δι­άρ­ροι­α (7%)
• Κολ­πί­τι­δα (7%)
• Νό­ση­μα πα­ρό­μοι­ο με γρί­πη (6%)
• Κοι­λια­κός πό­νος (5%)

2.7.4.11   ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΣΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ

Δεν έ­χει α­να­φερ­θεί.

2.7.4.12   ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ

Δεν έ­χουν α­να­φερ­θεί πε­ρι­πτώ­σεις υ­περ­δο­σο­λο­γί­ας με Kineret σε α­σθε­νείς με ΡΑ. Σε ση­ψαι­μι­κές με­λέ­τες δεν έ­χει α­να­φερ­θεί σο­βα­ρή το­ξι­κό­τη­τα με μέ­σες δό­σεις έ­ως 35 φο­ρές με­γα­λύ­τε­ρες α­πό τις χο­ρη­γού­με­νες σε α­σθε­νείς με ΡΑ σε δι­ά­στη­μα 72 ω­ρών.

2.7.4.13   ΚΥΗΣΗ

Σε πει­ρα­μα­τό­ζω­α, το ανακίνρα δεν έ­χει ά­με­σες ή έμ­με­σες ε­πι­βλα­βείς ε­πι­δρά­σεις στην εγ­κυ­μο­σύ­νη, την α­νά­πτυ­ξη του εμ­βρύ­ου/κυ­ή­μα­τος, τον το­κε­τό ή την με­τα­γεν­νη­τι­κή α­νά­πτυ­ξη.

Σε έγ­κυ­ες γυ­ναί­κες δεν υ­πάρ­χουν ε­παρ­κή στοι­χεί­α σχε­τι­κά με την χρή­ση του ανακίνρα. Πάν­τως, ε­πει­δή οι α­να­πα­ρα­γω­γι­κές με­λέ­τες στα ζώ­α δεν προ­βλέ­πουν πάν­τα την αν­τα­πό­κρι­ση στον άν­θρω­πο, το ανακίνρα πρέ­πει να χρη­σι­μο­ποι­εί­ται στη διά­ρκεια της κύ­η­σης μό­νον εφ΄ό­σον εί­ναι α­πο­λύ­τως α­πα­ραί­τη­το.

2.7.4.14   ΓΑΛΟΥΧΙΑ

Δεν εί­ναι γνω­στό αν το ανακίνρα α­πεκ­κρί­νε­ται στο αν­θρώ­πι­νο γά­λα. Ε­πει­δή πολ­λά φάρ­μα­κα α­πεκ­κρί­νον­ται στο αν­θρώ­πι­νο γά­λα, το ανακίνρα πρέ­πει να χρη­σι­μο­ποι­εί­ται με προ­σο­χή στη διά­ρκεια της γα­λου­χί­ας.

2.7.4.15   ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ - ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ

Νε­ο­γνά : Η α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα και α­σφά­λεια του ανακίνρα στα νε­ο­γνά δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί.

Παι­διά : Η α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα και α­σφά­λεια του ανακίνρα σε α­σθε­νείς με ΝΡΑ δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί.

Η­λι­κι­ω­μέ­νοι : Η α­σφά­λεια και α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα του ανακίνρα φαί­νε­ται ό­τι εί­ναι πα­ρό­μοι­α τό­σο στους η­λι­κι­ω­μέ­νους, ό­σο και στους νε­ό­τε­ρους, αν και με­ρι­κοί η­λι­κι­ω­μέ­νοι μπο­ρεί να έ­χουν με­γα­λύ­τε­ρη ευ­αι­σθη­σί­α. Πάν­τως, οι η­λι­κι­ω­μέ­νοι, ε­πει­δή έ­χουν αυ­ξη­μέ­νη ε­πιρ­ρέ­πεια σε λοι­μώ­ξεις, πρέ­πει να θε­ρα­πεύ­ον­ται με ανακίνρα με ι­δι­αί­τε­ρη προ­σο­χή.

Κύ­η­ση : Η χρή­ση του ανακίνρα σε εγ­κύ­ους δεν συ­νι­στά­ται. Οι γυ­ναί­κες α­να­πα­ρα­γω­γι­κής η­λι­κί­ας πρέ­πει να χρη­σι­μο­ποι­ούν α­πο­τε­λε­σμα­τι­κές με­θό­δους αν­τι­σύλ­λη­ψης στη διά­ρκεια της θε­ρα­πεί­ας με ανακίνρα.

Γα­λου­χί­α : Η χρή­ση του ανακίνρα πρέ­πει να α­πο­φεύ­γε­ται στη διά­ρκεια της γα­λου­χί­ας.

Συ­νυ­πάρ­χον­τα νο­σή­μα­τα : Ε­πει­δή το ανακίνρα α­πεκ­κρί­νε­ται σε με­γά­λο βαθ­μό α­πό τους νε­φρούς, ο κίν­δυ­νος των πα­ρε­νερ­γει­ών μπο­ρεί να εί­ναι με­γα­λύ­τε­ρος σε α­σθε­νείς με ε­ξα­σθε­νη­μέ­νη νε­φρι­κή λει­τουρ­γί­α.

2.7.4.16   ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

Λοι­μώ­ξεις : Η θε­ρα­πεί­α με ανακίνρα συν­δέ­ε­ται με λοι­μώ­ξεις σε αυ­ξη­μέ­νη συ­χνό­τη­τα, γι΄αυ­τό και αν­τεν­δεί­κνυ­ται σε α­σθε­νείς με ε­νερ­γό λοί­μω­ξη. Ε­άν εμ­φα­νι­σθεί σο­βα­ρή λοί­μω­ξη, η θε­ρα­πεί­α με ανακίνρα πρέ­πει να δι­α­κό­πτε­ται.

Ου­δε­τε­ρο­πε­νί­α : Έ­χει α­να­φερ­θεί σε αυ­ξη­μέ­νη συ­χνό­τη­τα σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους με ανακίνρα, γι΄αυ­τό και ο α­ριθ­μός των ου­δε­τε­ρο­φί­λων πρέ­πει να ε­κτι­μά­ται πριν α­πό την έ­ναρ­ξη και στη διά­ρκεια (αρ­χι­κά κά­θε μή­να ε­πί 3 μή­νες και με­τά, κά­θε 4 μή­νες) της θε­ρα­πεί­ας με ανακίνρα.

Α­να­στο­λείς TNF-α : Η α­σφά­λεια του συν­δυα­σμού του ανακίνρα με α­να­στο­λείς του TNF-α δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί. Ο συν­δυα­σμός του ανακίνρα με ετανερσέπτη συν­δέ­ε­ται με αυ­ξη­μέ­νη συ­χνό­τη­τα (7%) σο­βα­ρών λοι­μώ­ξε­ων και ου­δε­τε­ρο­πε­νί­ας (3%), συγ­κρι­τι­κά με την μο­νο­θε­ρα­πεί­α με ανακίνρα. Γι΄αυ­τό και  η χρή­ση του ανακίνρα ταυ­τό­χρο­να με α­να­στο­λείς του TNF-α πρέ­πει να γί­νε­ται με ε­ξαι­ρε­τι­κή προ­σο­χή και μό­νον ό­ταν δεν υ­πάρ­χουν α­σφα­λέ­στε­ρες ε­ναλ­λα­κτι­κές θε­ρα­πεί­ες.

2.7.4.17   ΔΟΣΕΙΣ-ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

Ρευ­μα­το­ει­δής αρ­θρί­τι­δα : 100 mg ε­φά­παξ η­με­ρη­σί­ως, χο­ρη­γού­με­νη με υ­πο­δό­ρια έ­νε­ση, πε­ρί­που την ί­δια ώ­ρα κά­θε η­μέ­ρα. Με­γα­λύ­τε­ρες δό­σεις δεν συ­νο­δεύ­ον­ται και α­πό με­γα­λύ­τε­ρη βελ­τί­ω­ση. Η έ­νε­ση πρέ­πει να γί­νε­ται σε δι­α­φο­ρε­τι­κό ση­μεί­ο κά­θε φο­ρά, ώ­στε να α­πο­φεύ­γε­ται η ε­νό­χλη­ση στο ση­μεί­ο της έ­νε­σης.

Παι­διά και έ­φη­βοι : Δεν υ­πάρ­χουν ε­παρ­κή στοι­χεί­α ώ­στε να συ­στη­θεί η χρή­ση του ανακίνρα στα παι­διά και τους ε­φή­βους η­λι­κί­ας κά­τω των 18 ε­τών.

Η­λι­κι­ω­μέ­νοι (>65 ε­τών) : Δεν α­παι­τεί­ται προ­σαρ­μο­γή της δο­σο­λο­γί­ας. Η δο­σο­λο­γί­α και ο τρό­πος χο­ρή­γη­σης δεν δι­α­φέ­ρουν α­πό των ε­νη­λί­κων η­λι­κί­ας 18-64 ε­τών.

Η­πα­τι­κή βλά­βη : Δεν α­παι­τεί­ται προ­σαρ­μο­γή της δό­σης.

Νε­φρι­κή βλά­βη : Σε α­σθε­νείς με ή­πια νε­φρι­κή βλά­βη (CL_cr = 50-80 ml/min) δεν α­παι­τεί­ται προ­σαρ­μο­γή της δο­σο­λο­γί­ας.

Σε α­σθε­νείς με μέ­τρια νε­φρι­κή βλά­βη (CL_cr = 30-50 ml/min) δεν υ­πάρ­χουν ε­παρ­κή στοι­χεί­α, γι΄ αυ­τό και το ανακίνρα πρέ­πει να α­πο­φεύ­γε­ται.

Σε α­σθε­νείς με σο­βα­ρή νε­φρι­κή βλά­βη (CL_cr < 30 /min), το ανακίνρα αν­τεν­δεί­κνυ­ται.

2.7.4.18   ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ

2.7.4.19   ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ

Φι­α­λί­δια Kineret 100 mg : Το Kineret κυ­κλο­φο­ρεί σε γυ­ά­λι­νες, μιας χρή­σης, προ­γε­μι­σμέ­νες σύ­ριγ­γες 1 mL με βε­λό­να 27G σαν στεί­ρο, δια­υγές, ά­χρω­μο έ­ως λευ­κό, ε­λεύ­θε­ρο συν­τη­ρη­τι­κών, δι­ά­λυ­μα για κα­θη­με­ρι­νή υ­πο­δό­ρια χο­ρή­γη­ση.

Κά­θε mL προ­γε­μι­σμέ­νης σύ­ριγ­γας πε­ρι­έ­χει 0.67 mL (100 mg) ανακίνρα σε δι­ά­λυ­μα (pH 6.5) πε­ρι­έ­χον κι­τρι­κό νά­τριο (1.29 mg), χλω­ρι­ού­χο νά­τριο (5.48 mg), αι­θυ­λε­νο­δι­α­μι­νο­τε­τρα­ο­ξει­κό νά­τριο (0.12 mg), πο­λυ­σορ­βι­κό 80 (0.70 mg), υ­δρο­ξεί­διο του να­τρί­ου και ε­νέ­σι­μο ύ­δωρ.

Η συ­σκευ­α­σί­α του Kineret πε­ρι­έ­χει 1, 7 ή 28 προ­γε­μι­σμέ­νες σύ­ριγ­γες α­πό δι­α­φα­νές γυα­λί τό­που Ι, με βε­λό­να α­πό α­νο­ξεί­δω­το χά­λυ­βα.

2.7.4.20   ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ

• Το Kineret πρέ­πει να φυ­λάσ­σε­ται στον αρ­χι­κό πε­ρι­έ­κτη για να προ­στα­τεύ­ε­ται α­πό το φως, σε θερ­μο­κρα­σί­α 2-8°C (σε ψυ­γεί­ο) και να μην κα­τα­ψύ­χε­ται. Πάν­τως, ε­άν προ­ο­ρί­ζε­ται για πε­ρι­πα­τη­τι­κή χρή­ση, μπο­ρεί να πα­ρα­μεί­νει ε­κτός ψυ­γεί­ου για δι­ά­στη­μα το πο­λύ 12 ω­ρών σε θερ­μο­κρα­σί­ες έ­ως 25°C.
• Το Kineret δεν πρέ­πει να α­να­μι­γνύ­ε­ται με άλ­λα φαρ­μα­κευ­τι­κά προ­ϊ­όν­τα. Η διά­ρκεια της ζω­ής του α­νέρ­χε­ται σε 18 μή­νες.

2.7.4.21   ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ

To Kineret δεν πε­ρι­έ­χει συν­τη­ρη­τι­κά και προ­ο­ρί­ζε­ται για μί­α μό­νο χρή­ση. Η πο­σό­τη­τα του δι­α­λύ­μα­τος που τυ­χόν πα­ρα­μεί­νει στη σύ­ριγ­γα δεν πρέ­πει να χρη­σι­μο­ποι­εί­ται.

Η σύ­ριγ­γα δεν πρέ­πει να α­να­κι­νεί­ται. Πριν α­πό την έ­νε­ση πρέ­πει να α­φή­νε­ται να φθά­σει σε θερ­μο­κρα­σί­α δω­μα­τί­ου και να ε­πι­θε­ω­ρεί­ται ο­πτι­κά μή­πως πε­ρι­έ­χει σω­μα­τί­δια. Μό­νο τα δια­υγή, ά­χρω­μα έ­ως λευ­κά, δι­α­λύ­μα­τα πρέ­πει να ε­νί­εν­ται. Το μη χρη­σι­μο­ποι­η­θέν δι­ά­λυ­μα πρέ­πει να α­πορ­ρί­πτε­ται, σύμ­φω­να με τις κα­τά τό­πους α­παι­τή­σεις.

ΠΕΡΙΓΡΑΜΜΑ ΑΝΑΚΙΝΡΑ

Το ανακίνρα εί­ναι έ­νας α­πο­τε­λε­σμα­τι­κός βι­ο­λο­γι­κός πα­ρά­γον­τας που ει­σή­χθη πρό­σφα­τα στη θε­ρα­πεί­α της ρευ­μα­το­ει­δούς αρ­θρί­τι­δας. Μό­νο του ή σε συν­δυα­σμό με με­θο­τρε­ξά­τη, βελ­τι­ώ­νει ση­μαν­τι­κά τις κλι­νι­κές εκ­δη­λώ­σεις και κα­θυ­στε­ρεί την ε­ξέ­λι­ξη των α­κτι­νο­λο­γι­κών αλ­λοι­ώ­σε­ων σε α­σθε­νείς με προ­χω­ρη­μέ­νη νό­σο. Η α­σφά­λειά του, ό­πως έ­χει δι­α­πι­στω­θεί σε μα­κρο­χρό­νια χο­ρή­γη­ση (έ­ως 2 χρό­νια) σε πε­ρισ­σό­τε­ρους α­πό 2.000 α­σθε­νείς, εί­ναι σχε­δόν πα­ρό­μοι­α με placebo. Πάν­τως, η μα­κρο­πρό­θε­σμη α­σφά­λειά του δεν εί­ναι γνω­στή, γι΄αυ­τό και, προς το πα­ρόν, το ανακίνρα συ­νι­στά­ται σε α­σθε­νείς με ρευ­μα­το­ει­δή αρ­θρί­τι­δα μη αν­τα­πο­κρι­νό­με­νη σε άλ­λους, 2^ης γραμ­μής, πα­ρά­γον­τες (με­θο­τρε­ξά­τη, κυ­κλο­σπο­ρί­νη, κ.ά.).