Αδαλιμουμάμπη (Humira)
Η ανταλιμουμάμπη είναι ένας νεότερος βιολογικός παράγοντας που δημιουργήθηκε με την χρήση τεχνολογίας φάγων, η οποία οδήγησε σε ένα αντίσωμα με ανθρώπινες μεταβλητές περιοχές των βαρειών και ελαφρών αλύσεων και ανθρώπινες IgG1:κ σταθερές περιοχές. Αποτελείται από 1330 αμινοξέα και έχει μοριακό βάρος περίπου 148 kilodaltons. Παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA σε σύστημα έκφρασης κυττάρων θηλαστικού και καθαίρεται με διαδικασία η οποία περιλαμβάνει ειδική ιογενή αδρανοποίηση και στάδια απομάκρυνσης.
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ
Η ανταλιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο ανασυνδυασμένο IgGl μονοκλωνικό αντίσωμα προερχόμενο από το DNA με δράση ειδικά στον ανθρώπινο TNF.
ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ – ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ
- Συνδέεται ειδικά με τον TNF-α και μπλοκάρει την αλληλεπίδρασή του με τους υποδοχείς p55 και p75 του TNF της επιφάνειας των κυττάρων, αλλά δεν συνδέεται με ή δεν αδρανοποιεί την λεμφοτοξίνη (TNF-β).
- Προκαλεί λύση των επιφανειακών κυττάρων που εκφράζουν τον TNF in vitro με την παρουσία συμπληρώματος
- Τροποποιεί τις βιολογικές απαντήσεις οι οποίες επάγονται ή ρυθμίζονται από τον TNF, όπως την έκφραση των μορίων συγκόλλησης που ευθύνονται για την μετανάστευση των λευκών αιμοσφαιρίων και τις συγκεντρώσεις των μεταλλοπρωτεϊνασών της θεμέλιας ουσίας και των κυτταροκινών στον ορό
- Προλαβαίνει την πολυαρθρίτιδα σε διαγονιδιακό μοντέλο ποντικών, περισσότερο από την ετανερσέπτη και την ινφλιξιμάμπη (Kaymakcalan Z et al, ACR; 2002)
- Μειώνει τα επίπεδα των μεταλλοπρωτεϊνασών της θεμέλιας ουσίας (MMP-1 και MMP-3) στον ορό
ΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ :
- Μειώνει ταχέως τα επίπεδα των δεικτών οξείας φάσης (CRP, TKE) και τα επίπεδα της IL-6 στον ορό και αυξάνει τον αριθμό των λεμφοκυττάρων (Barrera P et al, 2001).
- Δεν επηρεάζει την φυσιολογική ανοσιακή λειτουργία σε ασθενείς θεραπευόμενους ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη (Kavanaugh AF et al, ACR; 2002)
- Mειώνει την δραστηριότητα των μεταλλοπρωτεϊνασών της θεμέλιας ουσίας του υμένα (προ-MMP-1) (Emery P et al, ACR; 2001)
- Μειώνει σημαντικά τα επίπεδα των προ-MMP-1 και προ-MMP-3 στον ορό (Furst D et al, ACR; 2001). Η μείωση αυτή παραλληλίζεται με μείωση της δραστηριότητας της νόσου και μπορεί να αντανακλά επιβράδυνση της προόδου των ακτινολογικών αλλοιώσεων.
- Μειώνει την συστηματική έκφραση της IL-1β in vivo και τα επίπεδα των κυτταροκινών που σχετίζονται με την απάντηση οξείας φάσης εντός ολίγων ημερών. Στις αρθρώσεις, η ελάττωση της ενδοθηλιακής έκφρασης των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών είναι εμφανής εντός των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας (Barrera P et al, ACR; 1999)
2.7.3.3 ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ
(ό,τι και στο 2.7.3.11)
2.7.3.4 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ
Ο Cmax και η AUC της ανταλιμουμάμπης αυξάνονται σχεδόν αναλογικά με την δόση της. Σε υγιή άτομα, ο Cmax και ο Tmax της ανταλιμουμάμπης μετά από μίαν απλή υποδόρια ένεσή της είναι 4.7 ± 1.6 μg/ml και 131 ± 56 ώρες, αντίστοιχα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από μίαν απλή ένεση 40 mg ανταλιμουμάμπης υπολογίζεται σε 64%.
Η φαρμακοκινητική της ανταλιμουμάμπης μετά από μίαν απλή ενδοφλέβια ένεση σε δόσεις κυμαινόμενες από 0.5-10.0 mg/kg, είναι γραμμική. Η ανταλιμουμάμπη έχει παρόμοια φαρμακοκινητική τόσο σε υγιείς εθελοντές, όσο και σε ασθενείς με ΡΑ.
Ο μέσος τελικός t(1/2) της ανταλιμουμάμπης ανέρχεται σε 2 περίπου εβδομάδες, κυμαινόμενος από 10-20 ημέρες, γι΄αυτό και η ανταλιμουμάμπη μπορεί να χορηγηθεί θεραπευτικά κάθε 2 εβδομάδες.
Οι μέσες ελάχιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της ανταλιμουμάμπης μετά από ενδοφλέβια ένεσή της ανέρχονται σε 5 μg/ml και 8-9 μg/ml χωρίς και με μεθοτρεξάτη, αντίστοιχα. Τα ελάχιστα επίπεδα της ανταλιμουμάμπης στον ορό σε σταθερή κατάσταση αυξάνονται σχεδόν αναλογικά με δόσεις 20, 40 και 80 mg κάθε 2η εβδομάδα και κάθε εβδομάδα μετά από υποδόρια χορήγηση του φαρμάκου.
Μετά από την χορήγηση απλών ενδοφλέβιων δόσεων 0.25-10 mg/kg, ο όγκος κατανομής της ανταλιμουμάμπης κυμαίνεται από 4.7-6.0 L. Τροποποίηση της δόσης της ανταλιμουμάμπης με βάση το σωματικό βάρος δεν είναι απαραίτητη, λόγω της μικρής συσχέτισης της κάθαρσης της κρεατινίνης με το σωματικό βάρος.
Η συστηματική κάθαρση της ανταλιμουμάμπης είναι περίπου 12 ml/hr. Η ηλικία δεν επηρεάζει την κάθαρση της κρεατινίνης ή τον όγκο κατανομής της ανταλιμουμάμπης (Velagapudi RB et al, ACR; 2002). Η κάθαρση της ανταλιμουμάμπης στους άρρενες είναι παρόμοια με των θηλέων.
Οι συγκεντρώσεις της ανταλιμουμάμπης στο αρθρικό υγρό ασθενών με ΡΑ ποικίλλει από 32-96% αυτών του ορού.
Η φαινόμενη κάθαρση της ανταλιμουμάμπης αυξάνεται με την παρουσία αντισωμάτων έναντι της ανταλιμουμάμπης και μειώνεται με την πάροδο της ηλικίας σε ασθενείς ηλικίας 40 έως > 75 ετών. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με δόσεις μικρότερες από τις συνιστώμενες, όπως και σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα RF ή CRP, η φαινόμενη κάθαρση της ανταλιμουμάμπης δεν επηρεάζεται σημαντικά.
Η ανταλιμουμάμπη δεν έχει μελετηθεί στα παιδιά.
2.7.3.5 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΜΕ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ - ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ
Σύμφωνα με μελέτες προσδιορισμού της βέλτιστης δοσολογίας, η αύξηση της δόσης πέραν των 40 mg ανταλιμουμάμπης κάθε 2 εβδομάδες δεν συνοδεύεται από ουσιαστική αύξηση της αποτελεσματικότητας.
2.7.3.6 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
Η μεθοτρεξάτη, χορηγούμενη σε απλές ή πολλαπλές δόσεις, μειώνει την φαινόμενη κάθαρση της ανταλιμουμάμπης κατά 29% και 44%, αντίστοιχα. Πάντως, σε ασθενείς θεραπευόμενους με ανταλιμουμάμπη και μεθοτρεξάτη, η δόση του ενός ή των 2 αυτών φαρμάκων δεν είναι απαραίτητο να μειωθεί.
2.7.3.7 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
- Αντιμετώπιση των σημείων και συμπτωμάτων και την αναστολή της προόδου των δομικών αλλοιώσεων σε ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα ανεπαρκώς ανταποκρινόμενη σε ένα ή περισσότερα DMARDs.
Η ανταλιμουμάμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνη της ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη ή άλλα DMARDs.
2.7.3.8 ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
- Ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην ανταλιμουμάμπη ή οποιοδήποτε από τα συστατικά της
- Ενεργείς λοιμώξεις (ακόμα και αν είναι χρόνιες ή εντοπισμένες)
2.7.3.9 ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
Κλινική βελτίωση : Η ανταλιμουμάμπη είναι αποτελεσματική, μόνη της ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, και ασφαλής σε ασθενείς ανθεκτικούς στα DMARDs (Weisman M et al, ACR; 2000, Simlaner S et al, EULAR; 2000, Breedveld FC et al, EULAR 2001, Keystone E et al, EULAR 2001, Shattenkirchner M et al, EULAR; 2001, Revicki D et al, ACR; 2002, van Riel PLC et al, ACR; 2002, Wellborne F et al, ACR; 2002, Furst DE et al, EULAR; 2002, Rau R et al, EULAR; 2002, Kavanaugh A et al, EULAR; 2002, Burmester GR et al, EULAR; 2002, van de Putte LBA et al, 2002; den Broeder A et al, 2002a; Weinblatt ME et al, 2003). Το θεραπευτικό αποτέλεσμα εμφανίζεται εντός 24 ωρών έως μιάς εβδομάδας και κορυφώνεται μετά από 1-2 εβδομάδες.
Τροποποιητική δράση : Η ανταλιμουμάμπη αναστέλλει τις ακτινολογικές αλλοιώσεις και τροποποιεί την εναλλαγή του χόνδρου και του υμένα (Rau R et al, ACR; 1999; den Broeder AA et al, 2002b)
2.7.3.10 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
Οι σοβαρές λοιμώξεις, οι νευρολογικές διαταραχές και τα κακοήθη νοσήματα είναι οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της ανταλιμουμάμπης. Το ποσοστό των ασθενών που διακόπτουν την θεραπεία λόγω επιπλοκών ανέρχεται σε 7%, συγκριτικά με 4% των ασθενών που παίρνουν placebo. Οι συχνότερες επιπλοκές που επιβάλλουν διακοπή της ανταλιμουμάμπης είναι κλινική έξαρση της νόσου (0.7%), εξάνθημα (0.3%) και πνευμονία (0.3%). Σύμφωνα με διπλή-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη, τυχαιοποιημένη μελέτη, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν μεταβάλλεται όταν η ανταλιμουμάμπη προστίθεται στην προϋπάρχουσα αντιρρευματική αγωγή (Schiff M et al, EULAR; 2002)
ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΝΤΑΛΙΜΟΥΜΑΜΠΗΣ
1. ΓΕΝΙΚΕΣ
Συχνότητα <= 5%
- Πυρετός
- Λοιμώξεις
- Πόνος στα μέλη
- Πόνος στην πύελο
- Σηψαιμία
- Θωρακικός πόνος
- Αναζωπύρωση φυματίωσης
2. ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Συχνότητα ≥ 5%
- Ναυτία
- Κοιλιακός πόνος
Συχνότητα ≤ 5%
- Χολοκυστίτιδα
- Χολολιθίαση
- Οισοφαγίτιδα
- Γαστρεντερίτιδα
- Γαστρεντερική αιμορραγία
- Ηπατική νέκρωση
- Εμετοι
3. ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Συχνότητα ≥ 5%
- Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού
- Παραρρινοκολπίτιδα
- Σύνδρομο παρόμοιο με γρίπη
Συχνότητα ≤ 5%
- Ασθμα
- Βρογχόσπασμος
- Δύσπνοια
- Εξασθένηση πνευμονικής λειτουργίας
- Πλευριτικές συλλογές
- Πνευμονία
4. ΑΠΟ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Συχνότητα ≤ 5%
- Αρρυθμία
- Κολπική μαρμαρυγή
- Θωρακικός πόνος
- Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
- Νοσήματα στεφανιαίων αγγείων
- Καρδιακή ανακοπή
- Υπερτασική εγκεφαλοπάθεια
- Μυοκαρδιακό έμφρακτο
- Παλμοί
- Περικαρδιακή συλλογή
- Περικαρδίτιδα
- Ταχυκαρδία
5. ΑΠΟ ΤΟ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Συχνότητα ≤ 5%
- Ακοκκιοκυττάρωση
- Κοκκιοκυτταροπενία
- Λευκοπενία
- Αντίδραση παρόμοια με λέμφωμα
- Παγκυτταροπενία
- Πολυκυτταραιμία
6. ΑΠΟ ΤΟ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Συχνότητα ≥ 5%
- Οσφυαλγία
Συχνότητα ≤ 5%
- Αρθρίτιδα
- Μη αυτόματα κατάγματα
- Νέκρωση οστών
- Νοσήματα οστών
- Νοσήματα αρθρώσεων
- Νοσήματα τενόντων
- Μυϊκές κράμπες
- Μυασθένεια
- Πυογενής αρθρίτιδα
- Υμενίτιδα
7. ΑΠΟ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Συχνότητα ≤ 5%
- Σύγχυση
- Πολλαπλή σκλήρυνση
- Παραισθησία
- Υποσκληρίδιο αιμάτωμα
- Τρόμος
8. ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ ΚΑΙ ΤΑ ΕΞΑΡΤΗΜΑΤΑ
Συχνότητα ≥ 5%
- Εξάνθημα
Συχνότητα ≤ 5%
- Κυτταρίτιδα
- Ερυσίπελας
- Ερπητας ζωστήρας
9. ΑΠΟ ΤΑ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ ΟΡΓΑΝΑ
Συχνότητα ≤ 5%
- Καταράκτης
10. ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΚΟΛΛΑΓΟΝΟΥ
Συχνότητα ≤ 5%
- Σύνδρομο παρόμοιο με ερυθηματώδη λύκο
11. ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ
Συχνότητα ≤ 5%
- Νοσήματα παραθυρεοειδών
12. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΚΑΙ ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Συχνότητα ≤ 5%
- Αφυδάτωση
- Ανώμαλη επούλωση
- Κέτωση
- Παραπρωτεϊναιμία
- Περιφερικό οίδημα
13. ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ
Συχνότητα ≤ 5%
- Αδένωμα
- Καρκινώματα (μαστού, γαστρεντερικού, δέρματος, ουροποιογεννητικού, λεμφώματα, μελανώματα)
14. ΑΠΟ ΤΟ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
Συχνότητα ≤ 5%
- Κυστίτιδα
- Νεφρολιθίαση
- Διαταραχές εμμηνορρυσίας
- Πυελονεφρίτιδα
15. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ
Συχνότητα ≥ 5%
- Υπερχοληστεριναιμία
- Υπερλιπιδαιμία
- Αιματουρία
- Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης
16. ΑΛΛΕΣ
Συχνότητα ≥ 5%
- Αντίδραση στο σημείο της ένεσης
- Κεφαλαλγία
- Ουρολοιμώξεις
- Υπέρταση
Συχνότητα ≤ 5%
- Θρόμβωση κνημών
2.7.3.10.1 ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΟ ΣΗΜΕΙΟ ΤΗΣ ΕΝΕΣΗΣ
Συνίστανται σε ερύθημα ή/και κνησμό, αιμορραγία, πόνο ή διόγκωση. Παρατηρούνται στο 20% περίπου των περιπτώσεων (συγκριτικά με 14%, με placebo), αλλά είναι συνήθως ήπιες και υποχωρούν μετά από μερικές ενέσεις, γι΄αυτό και σπάνια οδηγούν σε διακοπή του φαρμάκου (Wells AF et al, ACR; 2002).
2.7.3.10.2 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ
Η συχνότητα των λοιμώξεων σε ασθενείς θεραπευόμενους με ανταλιμουμάμπη ανέρχεται σε 1 λοίμωξη/έτος ασθενούς, συγκριτικά με 0.9/έτος ασθενών που παίρνουν placebo. Συχνότερες είναι οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, η βρογχίτιδα και οι ουρολοιμώξεις. Η συχνότητα των σοβαρών λοιμώξεων ανέρχεται σε 0.04/έτος ασθενούς, συγκριτικά με 0.02/έτος ασθενών που παίρνουν placebo. Μετά την αποδρομή της λοίμωξης η θεραπεία με ανταλιμουμάμπη συνήθως μπορεί να συνεχισθεί.
ΣΟΒΑΡΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΠΟΥ ΕΧΟΥΝ ΑΝΑΦΕΡΘΕΙ ΣΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΑΝΤΑΛΙΜΟΥΜΑΜΠΗ
- Πνευμονία
- Σηπτική αρθρίτιδα
- Μετεγχειρητικές λοιμώξεις
- Επιλοίμωξη προθέσεων
- Ερυσίπελας
- Κυτταρίτιδα
- Εκκολπωματίτιδα
- Πυελονεφρίτιδα
- Φυματίωση : Μέχρι τώρα έχουν αναφερθεί 13 περιπτώσεις φυματίωσης (κεγχροειδείς, λεμφικού συστήματος, περιτοναίου και πνεύμονα). Οι περισσότερες εμφανίσθηκαν στη διάρκεια των 8 πρώτων μηνών της θεραπείας και μπορεί να αντανακλούν υποτροπή όψιμης νόσου.
- Ευκαιριακές λοιμώξεις : Μέχρι τώρα έχουν αναφερθεί 6 περιπτώσεις ευκαιριακών λοιμώξεων από ιστόπλασμα, ασπέργιλλο και νοκάρδια στις κλινικές μελέτες.
Πολλές από τις λοιμώξεις αυτές έχουν αναφερθεί σε ασθενείς θεραπευόμενους ταυτόχρονα με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα τα οποία, επιπρόσθετα με την ΡΑ, μπορεί να προδιέθεσαν στην ανάπτυξη των λοιμώξεων.
2.7.3.10.3 ΚΑΚΟΗΘΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Σε 2468 ασθενείς με ΡΑ που θεραπεύθηκαν στις κλινικές μελέτες επί 24, κατά μέσον όρο, μήνες με ανταλιμουμάμπη, έχουν αναφερθεί 48 κακοήθη νοσήματα διαφόρων τύπων, όπως και 10 λεμφώματα. Η SIR (σχέση της συχνότητας με την αναμενόμενη για την ηλικία συχνότητα στον γενικό πληθυσμό) για τα κακοήθη νοσήματα ήταν 1.0 και για τα λεμφώματα, 5.4. Πάντως, οι πάσχοντες από ΡΑ έχουν 7πλάσια αύξηση της συχνότητας των λεμφωμάτων, η οποία είναι περισσότερο αυξημένη σε ασθενείς με βαριά νόσο, και ο ρόλος των αναστολέων του TNF στην ανάπτυξη κακοήθων νοσημάτων δεν έχει προσδιορισθεί.
Αλλα κακοήθη νοσήματα που έχουν αναφερθεί στη διάρκεια της θεραπείας με ανταλιμουμάμπη είναι καρκίνωμα του μαστού, ορθού-παχέος εντέρου, μήτρας-τραχήλου μήτρας, προστάτη, χοληδόχου κύστης-χοληφόρων πόρων, μελανώματα, κ.ά.
2.7.3.10.4 ΑΥΤΟΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ
Στις ελεγχόμενες μελέτες, 12% των ασθενών που θεραπεύθηκαν με ανταλιμουμάμπη και 7% των ασθενών που πήραν placebo και είχαν αρνητικά ΑΝΑ προ της θεραπείας ανέπτυξαν θετικούς τίτλους ΑΝΑ την 24η εβδομάδα. Ενας ασθενής/2334 που θεραπεύθηκαν με ανταλιμουμάμπη εμφάνισε κλινικά σημεία ενδεικτικά συνδρόμου παρόμοιου με λύκο πρόσφατης έναρξης. Ο ασθενής βελτιώθηκε μετά την διακοπή της θεραπείας.
2.7.3.10.5 ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΑΝΤΑΛΙΜΟΥΜΑΜΠΗΣ
Σύμφωνα με τις κλινικές μελέτες, περίπου 5% των ενηλίκων ασθενών με ΡΑ που θεραπεύονται με ανταλιμουμάμπη εμφανίζουν αντισώματα έναντι της ανταλιμουμάμπης σε χαμηλούς τίτλους, τα οποία εξουδετερώνονται in vitro. Οι ασθενείς που θεραπεύονται ταυτόχρονα με μεθοτρεξάτη έχουν μικρότερη συχνότητα ανάπτυξης αντισωμάτων έναντι της ανταλιμουμάμπης από τους ασθενείς που θεραπεύονται μόνο με ανταλιμουμάμπη (1%, συγκριτικά με 12%). Η εμφάνιση των αντισωμάτων αυτών δεν συνδυάζεται με τις ανεπιθύμητες ενέργειες της ανταλιμουμάμπης.
Οι ασθενείς που θεραπεύονται μόνο με ανταλιμουμάμπη κάθε 2η εβδομάδα μπορεί να αναπτύξουν συχνότερα αντισώματα από εκείνους που θεραπεύονται κάθε εβδομάδα. Σε ασθενείς θεραπευόμενους με 40 mg ανταλιμουμάμπης κάθε 2η εβδομάδα, η ACR 20 είναι μικρότερη σ΄αυτούς που έχουν θετικά αντισώματα απ΄αυτούς που έχουν αρνητικά αντισώματα
2.7.3.10.6 ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ
Η ανταλιμουμάμπη συνδέεται με σπάνιες περιπτώσεις έξαρσης των κλινικών συμπτωμάτων ή/και των ακτινολογικών ενδείξεων απομυελινωτικών νοσημάτων, γι΄αυτό και πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχοντα ή πρόσφατης έναρξης απομυελινωτικά νοσήματα του ΚΝΣ.
2.7.3.11 ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ
Η μέγιστη ανεκτή δόση της ανταλιμουμάμπης δεν έχει προσδιορισθεί στον άνθρωπο. Πάντως έχουν χορηγηθεί πολλαπλές δόσεις έως 10 mg/kg σε ασθενείς, χωρίς ενδείξεις τοξικότητας που να περιορίζει την δόση.
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται με προσοχή για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών ή δράσεων και, εάν εμφανισθούν, να εφαρμόζεται αμέσως η κατάλληλη συμπτωματική αγωγή.
2.7.3.12 ΚΥΗΣΗ
Στα ζώα : Σε πιθήκους, η ανταλιμουμάμπη, σε δόσεις έως 100 mg/kg (266 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης AUC μετά από υποδόρια χορήγηση 40 mg ανταλιμουμάμπης σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη κάθε εβδομάδα και 373 φορές της ανθρώπινης AUC μετά από υποδόρια χορήγηση, αλλά χωρίς μεθοτρεξάτη) δεν προκαλεί βλάβη του εμβρύου.
Στον άνθρωπο : Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για την ασφάλεια της ανταλιμουμάμπης σε έγκυες γυναίκες. Επειδή οι επιπτώσεις των φαρμάκων στην αναπαραγωγή και ανάπτυξη των ζώων δεν ισχύουν πάντοτε και για τον άνθρωπο, η ανταλιμουμάμπη πρέπει να αποφεύγεται στη διάρκεια της κύησης και να χρησιμοποιείται μόνον εφ΄όσον υπάρχει απόλυτη ανάγκη.
2.7.3.13 ΓΑΛΟΥΧΙΑ
Δεν είναι γνωστό κατά πόσον η ανταλιμουμάμπη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα ή απορροφάται συστηματικά μετά την λήψη της. Επειδή πολλά φάρμακα και ανοσοσφαιρίνες απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα και λόγω των δυνητικών επιπλοκών της ανταλιμουμάμπης σε γυναίκες που θηλάζουν, πρέπει να σταθμίζεται κατά πόσον να διακόπτεται η γαλουχία ή το φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη την σημασία του για την μητέρα.
2.7.3.14 ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ – ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ
Παιδιά : Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ανταλιμουμάμπης στα παιδιά δεν έχει προσδιορισθεί.
Ηλικιωμένοι : Η αποτελεσματικότητα της ανταλιμουμάμπης δεν φαίνεται να διαφέρει μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων στην ηλικία ασθενών. Η συχνότητα των σοβαρών λοιμώξεων και των κακοήθων νοσημάτων σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών θεραπευόμενους με ανταλιμουμάμπη είναι μεγαλύτερη από τους νεότερους (<65 ετών). Επειδή υπάρχει γενικά αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων και κακοήθων νοσημάτων στον ηλικιωμένο πληθυσμό, η θεραπεία των ηλικιωμένων με ανταλιμουμάμπη πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Αλλεργικές αντιδράσεις : Εχουν παρατηρηθεί περίπου στο 1% των ασθενών που θεραπεύονται με ανταλιμουμάμπη. Εάν εμφανισθει αλλεργική ή οποιαδήποτε άλλη αντίδραση, η ανταλιμουμάμπη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ακολουθείται η ενδεικνυόμενη θεραπευτική αγωγή.
Φυματίωση : Όπως και με άλλους βιολογικούς παράγοντες, η χρήση της ανταλιμουμάμπης συνδέεται με την ανάπτυξη φυματίωσης. Η συχνότητα αναζωπύρωσης της φυματίωσης είναι ιδιαίτερα αυξημένη σε ασθενείς θεραπευόμενους με ανταλιμουμάμπη σε δόσεις μεγαλύτερες από τις συνιστώμενες. Πάντως, όλοι οι ασθενείς μέχρι τώρα ανένηψαν μετά από την κατάλληλη αντιφυματική αγωγή.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με ανταλιμουμάμπη, οι ασθενείς πρέπει να διερευνώνται αν έχουν ενεργό ή ασυμπτωματική φυματιώδη λοίμωξη με δοκιμασία φυματίνης (Mantoux) και απλή ακτινογραφία θώρακα. Εάν έχουν ασυμπτωματική λοίμωξη, πρέπει να ακολουθούν την ενδεικνυόμενη χημειοπροφυλακτική αγωγή. Εάν εμφανίσουν σημεία/συμπτώματα ενδεικτικά φυματιώδους λοίμωξης (π.χ. επίμονο βήχα, απώλεια βάρους, χαμηλό πυρετό) πρέπει να συμβουλεύονται τον γιατρό τους.
Ανοσοκαταστολή : Οι αναστολείς του TNF, όπως η ανταλιμουμάμπη, μπορεί να επηρεάσουν την άμυνα του ξενιστή κατά των λοιμώξεων και κακοήθων νοσημάτων, δεδομένου ότι ο TNF επάγει την φλεγμονή και τροποποιεί την κυτταρική ανοσοαπάντηση. Οι ασθενείς με ΡΑ που έχουν θεραπευθεί με ανταλιμουμάμπη δεν έχουν εμφανίσει ενδείξεις καταστολής της επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας ή των επιπέδων των ανοσοσφαιρινών ή μεταβολής του αριθμού των δραστικών Τ- και Β-λεμφοκυττάρων και των κυττάρων-φυσικών φονέων, των μονοκυττάρων/μακροφάγων και των ουδετεροφίλων. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ανταλιμουμάμπης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς δεν έχει μελετηθεί.
Ανοσοποίηση : Δεν υπάρχουν πληροφορίες για τις επιπτώσεις των εμβολιασμών σε ασθενείς θεραπευόμενους με ανταλιμουμάμπη. Εμβολιασμοί με ζώντες μικρο-οργανισμούς πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς θεραπευόμενους με ανταλιμουμάμπη.
Αυτοανοσία : Η θεραπεία με ανταλιμουμάμπη μπορεί να οδηγήσει στον σχηματισμό αυτοαντισωμάτων και, σπάνια, στην ανάπτυξη συνδρόμου παρόμοιου με λύκο. Εάν ο ασθενής εμφανίσει συμπτώματα ενδεικτικά συνδρόμου παρόμοιου με λύκο, η ανταλιμουμάμπη πρέπει να διακόπτεται.
2.7.3.15 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ
- Το όφελος και οι κίνδυνοι της θεραπείας με ανταλιμουμάμπη πρέπει να εκτιμώνται με προσοχή πριν από την έναρξη της θεραπείας με ανταλιμουμάμπη.
- Η ανταλιμουμάμπη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργείς λοιμώξεις, ακόμα και αν αυτές είναι χρόνιες ή εντοπισμένες
- Οι ασθενείς που εμφανίζουν μία νέα λοίμωξη ενώ θεραπεύονται με ανταλιμουμάμπη πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή. Η ανταλιμουμάμπη πρέπει να διακόπτεται εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρή λοίμωξη.
- Η ανταλιμουμάμπη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό λοιμώξεων ή υποτροπιάζουσες λοιμώξεις ή υποκείμενες καταστάσεις που μπορεί να προδιαθέσουν σε λοιμώξεις, ή σε ασθενείς που διαβιούν σε περιοχές όπου ενδημεί η φυματίωση και η ιστοπλάσμωση.
- Η συγχορήγηση της ανταλιμουμάμπης με άλλους βιολογικούς παράγοντες δεν έχει μελετηθεί, γι΄αυτό και δεν συνιστάται.
- Η ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα του TNF-α με ανακίνρα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών λοιμώξεων ή/και ουδετεροπενίας, πιθανώς λόγω αθροιστικής ή συνεργικής δράσης στο ανοσοποιητικό σύστημα. Οι ασθενείς που θεραπεύονται ταυτόχρονα με ανακίνρα και ετανερσέπτη εμφανίζουν συχνότερα σοβαρές λοιμώξεις (7%) και ουδετεροπενία (3%), συγκριτικά με τους ασθενείς που θεραπεύονται μόνο με ανακίνρα (2% και 0.3%, αντίστοιχα).
Οι κατασκευαστές του ανακίνρα συνιστούν να συγχορηγείται με αναστολείς του TNF-α με εξαιρετική προσοχή και εφ΄όσον δεν υπάρχουν άλλες εναλλακτικές θεραπείες. Οι ασθενείς που θεραπεύονται με τον συνδυασμό αυτό πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή για σημεία λοίμωξης ή ουδετεροπενίας.
2.7.3.16 ΔΟΣΗ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ
ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟ ΣΧΗΜΑ : Η συνιστώμενη δόση της ανταλιμουμάμπης σε ενήλικες με ΡΑ είναι 40 mg κάθε 2η εβδομάδα υποδορίως. Μεθοτρεξάτη, κορτικοειδή, σαλικυλικά, ΜΣΑΦ, αναλγητικά ή άλλα DMARDs μπορούν να συνεχισθούν στη διάρκεια της θεραπεία με ανταλιμουμάμπη. Μερικοί ασθενείς που δεν παίρνουν ταυτόχρονα μεθοτρεξάτη μπορεί να έχουν επιπρόσθετο όφελος εάν αυξήσουν την συχνότητα των ενέσεων σε 40 mg κάθε εβδομάδα.
Η ανταλιμουμάμπη πρέπει να χορηγείται κάτω από ιατρική παρακολούθηση. Οι ασθενείς μπορούν να κάνουν μόνοι τους την ένεση της ανταλιμουμάμπης, εάν ο γιατρός τους το επιτρέψει, και με ιατρική παρακολούθηση, εάν χρειάζεται, μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική των ενέσεων.
Το διάλυμα πρέπει να επισκοπείται με προσοχή για στερεά σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από την ένεση. Εάν περιέχει σωματίδια ή έχει αποχρωματισθεί, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Το Humira δεν περιέχει συντηρητικά, γι΄αυτό και αχρησιμοποίητες ποσότητες φαρμάκου που παραμένουν στη σύριγγα πρέπει να απορρίπτονται. Προσοχή : To κάλυμμα της βελόνας, επειδή περιέχει ξηρό καουτσούκ (latex), δεν πρέπει να έρχεται σε επαφή με άτομα που έχουν ευαισθησία σ΄αυτό.
Οι ενέσεις δεν πρέπει να γίνονται στο ίδιο σημείο κάθε φορά και σε ευαίσθητες, σκληρές, ερυθρές ή εκχυμωτικές περιοχές.
2.7.3.17 ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ
Εμπορικό όνομα |
|
|
Humira |
40 mg/0.8 mL σε προγεμισμένες σύριγγες και φιαλίδια για υποδόρια χρήση |
ABBOTT |
2.7.3.18 ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ
Το Humira διατίθεται σε προγεμισμένες σύριγγες σε ελεύθερο συντηρητικών στείρο διάλυμα για υποδόρια χορήγηση.
Το Humira κυκλοφορεί σε γυάλινες προγεμισμένες σύριγγες μιας χρήσης που περιέχουν 1 ml, ελεύθερο συντηρητικών διάλυμα για υποδόρια χορήγηση. Το διάλυμα του Humira είναι διαυγές και άχρωμο, με pH περίπου 5.2 Κάθε σύριγγα παρέχει 0.8 ml (40 mg) προφαρμάκου. Κάθε 0.8 ml Humira περιέχει 40 mg ανταλιμουμάμπης, 4.93 mg χλωριούχου νατρίου, 0.69 mg μονοβασικού διϋδρικού φωσφορικού νατρίου, 1.22 mg διβασικού διϋδρικού φωσφορικού νατρίου, 0.24 mg κιτρικού νατρίου, 1.04 mg μονοϋδρικού κιτρικού νατρίου, 9.6 mg μαννιτόλης, 0.8 mg πολυσορβάτης και ενέσιμο ύδωρ. Υδροξείδιο του νατρίου μπορεί να προστεθεί εάν είναι απαραίτητο για να τροποποιηθεί το pH.
Το Humira πρέπει να ψύχεται σε θερμοκρασίες 2-8 οC και όχι να καταψύχεται. Οι προγεμισμένες σύριγγες πρέπει να προφυλάσσονται από το φώς.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
Η ανταλιμουμάμπη είναι το πρώτο εξ ολοκλήρου ανθρώπινο μονοκλωνικό αντι-TNF-α αντίσωμα που χρησιμοποιήθηκε στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Από τις μέχρι τώρα κλινικές μελέτες, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη ή άλλα DMARDs, είναι αποτελεσματική στα συμπτώματα της νόσου, αναστέλλει τις ακτινολογικές αλλοιώσεις και μειώνει τα επίπεδα των μεταλλοπρωτεϊνασών της θεμέλιας ουσίας στον ορό. Η βελτίωση που προκαλεί είναι ταχεία και η θεραπευτική της δυνητικότητα πιθανώς μεγαλύτερη των άλλων αντισωμάτων έναντι του TNF-α.