Έρευνα

Γνωρίζετε αν διατρέχετε κίνδυνο οστεοπόρωσης;:

Ενημερωτικές εκπομπές

ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Μύθοι και Αλήθειες
See video
Βότανα - Φυσικές ουσίες
See video
Τι είναι ο Ρευματολόγος
See video
Πόνοι στις αρθρώσεις
See video
Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
See video
Έχω ρευματοειδή αρθρίτιδα;
See video
Αγκυλοποιητική σπονδυλαρθροπάθεια
See video

Κορτικοειδή : Χημεία

Τα κορ­τι­κο­ει­δή (συ­νών. κορ­τι­κο­στε­ρο­ει­δή, στε­ρο­ει­δή, στε­ρι­νο­ει­δή, κορ­τι­κο­στε­ρι­νο­ει­δή) εί­ναι ορ­μό­νες α­πεκ­κρι­νό­με­νες α­πό τον φλοι­ό των ε­πι­νε­φρι­δί­ων ή συν­θε­τι­κά α­νά­λο­γά τους. Ό­λα τα σκευ­ά­σμα­τα των κορ­τι­κο­ει­δών έ­χουν έ­να κοι­νό σκε­λε­τό άν­θρα­κα. Η ε­πα­φή μιας δι­καρ­βο­νι­κής α­λύ­σου στην θέ­ση 17 ο­δη­γεί στα C-21 στε­ρι­νο­ει­δή. Τα 17-υ­δρο­ξυ­κορ­τι­κο­ει­δή εί­ναι C-21 στε­ρι­νο­ει­δή με μί­α υ­δρο­ξυ­λι­κή ο­μά­δα στη θέ­ση 17. 

Με βά­ση την κύ­ρια φαρ­μα­κο­λο­γι­κή τους δρά­ση, τα κορ­τι­κο­ει­δή δι­α­κρί­νον­ται σε α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δή και γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή, αν και η δι­ά­κρι­ση αυ­τή δεν εί­ναι α­πό­λυ­τη. Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή συν­τί­θεν­ται α­πό την χο­λη­στε­ρό­λη. Ο ό­ρος «γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή» δη­λώ­νει την ι­δι­ό­τη­τα των πα­ρα­γόν­των αυ­τών να δι­ε­γεί­ρουν την ε­να­πό­θε­ση γλυ­κο­γό­νου στο ή­παρ και την νε­ο­γλυ­κο­γέ­νε­ση.

Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή πε­ρι­έ­χουν μί­αν υ­δρο­ξυ­λο­μά­δα ή έ­ναν ε­στέ­ρα στη θέ­ση 17. Στη θέ­ση 11 πε­ρι­έ­χουν ε­πί­σης έ­να ά­το­μο ο­ξυ­γό­νου σαν υ­δρο­ξυλ-ο­μά­δα ή κε­το­νο-ο­μά­δα και υ­πο­κα­τά­στα­τα στις θέ­σεις 6, 9 και 16. Οι τρο­πο­ποι­ή­σεις του πυ­ρή­να των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών ε­πη­ρε­ά­ζουν την φαρ­μα­κο­λο­γι­κή τους δρά­ση. Η πα­ρου­σί­α ε­νός δι­πλού δε­σμού του C-1 σε C-2 αυ­ξά­νει την γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή, ό­χι ό­μως και την α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δή, δρά­ση. Αν και η υ­πο­κα­τά­στα­ση μιας α-με­θυλ-ο­μά­δας στο C-6 δεν ε­πη­ρε­ά­ζει την δρά­ση, το 6-α-φθο­ριο-υ­πο­κα­τά­στα­το αυ­ξά­νει την γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή, ό­χι ό­μως και την α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δή, δρά­ση. Η υ­πο­κα­τά­στα­ση ε­νός α­τό­μου φθο­ρί­ου στη θέ­ση 9-α αυ­ξά­νει ση­μαν­τι­κά και την γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή και την α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δή δρά­ση. Ό­ταν το C-11 ο­ξυ­γό­νο εμ­φα­νί­ζε­ται σαν κε­τό­νη, το συ­στα­τι­κό εί­ναι α­δρα­νές, μέ­χρις ό­του με­τα­τρα­πεί στο 11-β-υ­δρο­ξυ-α­νά­λο­γο. Η υ­πο­κα­τά­στα­ση στο C-16 μιας α-υ­δρο­ξυ­λο­μά­δας ή μιας α- ή β- με­θυ­λο­μά­δας μει­ώ­νει ση­μαν­τι­κά την α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δή δρά­ση. Η α-υ­δρο­ξυλ-ο­μά­δα ε­λατ­τώ­νει την γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή δρά­ση, ε­νώ η α- ή β- με­θυλ-ο­μά­δα δεν έ­χει στα­θε­ρή δρά­ση στην α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δή δρά­ση.

Μό­νο τα 11-β-υ­δρο­ξυλ-πα­ρά­γω­γα χρη­σι­μο­ποι­ούν­ται το­πι­κά ή εν­δαρ­θρι­κά. Η κορ­τι­ζό­νη και η πρεδ­νι­ζό­νη δι­α­τί­θεν­ται μό­νο για συ­στη­μα­τι­κή χο­ρή­γη­ση. Ε­άν ε­νε­θούν εν­δαρ­θρι­κά δεν έ­χουν α­πό­τέ­λε­σμα, συγ­κρι­τι­κά με την υ­δρο­κορ­τι­ζό­νη.

Η κορ­τι­ζό­λη (υ­δρο­κορ­τι­ζό­νη), το φυ­σι­ο­λο­γι­κά εκ­κρι­νό­με­νο α­πό τον φλοι­ό των ε­πι­νε­φρι­δί­ων κορ­τι­κο­ει­δές, εί­ναι πα­ρά­γω­γο των 17-υ­δρο­ξυ­κορ­τι­κο­ει­δών και, στον άν­θρω­πο, το κυ­ρι­ό­τε­ρο γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δές που υ­πάρ­χει στην κυ­κλο­φο­ρί­α. Μι­κρές τρο­πο­ποι­ή­σεις στη δο­μή της κορ­τι­ζό­λης και των συν­θε­τι­κών της α­νά­λο­γων δη­μι­ουρ­γούν ση­μαν­τι­κές δι­α­φο­ρές στην δρα­στι­κό­τη­τα και την διά­ρκεια δρά­σης τους. Π.χ. :

Η προ­σθή­κη 1, 2 δι­πλού δε­σμού στον πυ­ρή­να του στε­ρο­ει­δούς τε­τρα­πλα­σιά­ζει την αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη δρά­ση της πρεδ­νι­ζο­λό­νης. Η προ­σθή­κη 16-α-με­θυλ- και 9-α-φθο­ρί­ου προσ­δί­δει στη δε­ξα­με­θα­ζό­νη πο­λύ μι­κρό­τε­ρη ι­κα­νό­τη­τα κα­τα­κρά­τη­σης να­τρί­ου, αλ­λά με­γα­λύ­τε­ρη αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δη.

Η βη­τα­με­θα­ζό­νη κα­τα­στέλ­λει πε­ρισ­σό­τε­ρο την κορ­τι­ζό­λη του πλά­σμα­τος α­πό ι­σο­δύ­να­μη δό­ση πρεδ­νι­ζο­λό­νης (D­o­w­n­ie WW et al, 1978). Η δε­ξα­με­θα­ζό­νη εί­ναι 52 και 154 φο­ρές ι­σχυ­ρό­τε­ρη α­πό την υ­δρο­κορ­τι­ζό­νη, 8 και 14 ώ­ρες με­τά την χο­ρή­γη­σή τους, αν­τί­στοι­χα (M­e­i­k­le AW a­nd T­y­l­er FH, 1977). Η κορ­τι­ζό­νη και η πρεδ­νι­ζό­νη εί­ναι α­νε­νερ­γείς μέ­χρις ό­του με­τα­τρα­πούν in v­i­vo σε 11-β-υ­δρο­ξυλ-πα­ρά­γω­γα, την κορ­τι­ζό­λη και την πρεδ­νι­ζο­λό­νη. Η με­τα­τρο­πή αυ­τή συν­τε­λεί­ται κυ­ρί­ως στο ή­παρ α­πό η­πα­τι­κά έν­ζυ­μα.

ΓΛΥ­ΚΟ­ΚΟΡ­ΤΙ­ΚΟ­ΕΙ­ΔΗ ΠΟΥ ΕΙ­ΝΑΙ ΣΕ ΚΛΙ­ΝΙ­ΚΗ ΧΡΗ­ΣΗ

  • Βη­τα­με­θα­ζό­νη (b­e­t­a­m­e­t­h­a­s­o­ne)
  • Μπε­κλο­με­θα­ζό­νη (b­e­c­l­o­m­e­t­h­a­s­o­ne)
  • Κορ­τι­ζό­νη (c­o­r­t­i­s­o­ne)
  • Υ­δρο­κορ­τι­ζό­νη (h­y­d­r­o­c­o­r­t­i­s­o­ne)
  • Δε­ξα­με­θα­ζό­νη (d­e­x­a­m­e­t­h­a­s­o­ne)
  • Φλου­νι­σο­λί­δη (f­l­u­n­i­s­o­l­i­de)
  • Με­πρεδ­νι­ζό­νη (m­e­p­r­e­d­n­i­s­o­ne)
  • Με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νη (m­e­t­h­y­l­p­r­e­d­n­i­s­o­l­o­ne)
  • Πα­ρα­με­θα­ζό­νη (p­a­r­a­m­e­t­h­a­s­o­ne)
  • Πρεδ­νι­ζό­νη (p­r­e­d­n­i­s­o­ne)
  • Πρεδ­νι­ζο­λό­νη (p­r­e­d­n­i­s­o­l­o­ne)
  • Τρι­αμ­σι­νο­λό­νη (t­r­i­a­m­c­i­n­o­l­o­ne)
  • Φθο­ρι­ο­κορ­τι­ζό­νη (f­l­u­d­r­o­c­o­r­t­i­s­o­ne) : Εί­ναι ε­πί­σης γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δές, αλ­λά δι­α­θέ­τει και  ι­σχυ­ρές α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δείς ι­δι­ό­τη­τες

Αλ­δο­στε­ρό­νη : Εί­ναι φυ­σι­κό α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δές. Ε­πη­ρε­ά­ζει την ι­σορ­ρο­πί­α των η­λε­κτρο­λυ­τών και των υ­γρών δρών­τας στα πε­ρι­φε­ρι­κά νε­φρι­κά σω­λη­νά­ρια για να προ­ά­γει την ε­πα­ναρ­ρό­φη­ση του να­τρί­ου και την α­πέκ­κρι­ση κα­λί­ου και υ­δρο­γό­νου. Αν και η σπει­ρα­μα­τι­κή δι­ή­θη­ση, η ο­ποί­α προ­ά­γει την α­πέκ­κρι­ση να­τρί­ου, ε­πί­σης αυ­ξά­νε­ται, το α­πο­τέ­λε­σμα σχε­δόν πάν­τα εί­ναι κα­τα­κρά­τη­ση να­τρί­ου με συ­νε­πα­κό­λου­θο οί­δη­μα και υ­πέρ­τα­ση.

Υ­δρο­κορ­τι­ζό­νη (κορ­τι­ζό­λη) και κορ­τι­ζό­νη : Έ­χουν κά­ποι­α α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δή δρα­στη­ρι­ό­τη­τα, ε­πι­πρό­σθε­τα με την γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή. Τα συν­θε­τι­κά γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή έ­χουν ε­πί­σης κά­ποι­α α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δή δρα­στη­ρι­ό­τη­τα, ι­δι­αί­τε­ρα χο­ρη­γού­με­να μα­κρο­χρό­νια και σε με­γά­λες δό­σεις.

ΠΙ­ΝΑ­ΚΑΣ 14

ΣΥΓ­ΚΡΙ­ΣΗ ΤΩΝ ΣΥ­ΝΗ­ΘΕ­ΣΤΕ­ΡΑ ΧΡΗ­ΣΙ­ΜΟ­ΠΟΙ­ΟΥ­ΜΕ­ΝΩΝ ΓΛΥ­ΚΟ­ΚΟΡ­ΤΙ­ΚΟ­ΕΙ­ΔΩΝ

 Διά­ρκεια δρά­σης

      Σκεύ­α­σμα

  Δό­σεις

 (σε mg)

    Σχετική ικανότητα κα­τα­κρά­τη­σης νατρίου

       ΒΡΑ­ΧΕΙΑ

 

 

 

t\^ 8-12 ώ­ρες

Κορ­τι­ζό­νη

    25

            0.8

 

Κορ­τι­ζό­λη

    20

              1

     ΕΝ­ΔΙ­Α­ΜΕ­ΣΗ

 

 

 

n/3 12-36 ώ­ρες

Πρεδ­νι­ζό­νη

     5

             0.8

 

Πρεδ­νι­ζο­λό­νη

     5

             0.8

 

Με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νη

     4

             0.5

 

Τρι­αμ­σι­νο­λό­νη

     4

              0

        ΜΑ­ΚΡΑ

 

 

 

t\r. 36-72 ώ­ρες

Πα­ρα­με­θα­ζό­νη

     ^

              0

 

Δε­ξα­με­θα­ζό­νη

   0.75

              0

 

Βη­τα­με­θα­ζό­νη

   0.60

              0

Φθο­ρι­ο­κορ­τι­ζό­νη : Έ­χει ε­ξαι­ρε­τι­κά ι­σχυ­ρές α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δείς ι­δι­ό­τη­τες και χρη­σι­μο­ποι­εί­ται μό­νο γι΄αυ­τό τον σκο­πό.

Πρεδ­νι­ζό­νη και πρεδ­νι­ζο­λό­νη : Έ­χουν πε­ρί­που το 50% της α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δούς δρα­στη­ρι­ό­τη­τας της υ­δρο­κορ­τι­ζό­νης και της κορ­τι­ζό­νης

Βη­τα­με­θα­ζό­νη, δε­ξα­με­θα­ζό­νη, με­πρεδ­νι­ζό­νη, με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νη και τρι­αμ­σι­νο­λό­νη : Έ­χουν σχε­τι­κά μι­κρή α­λα­το­κορ­τι­κο­ει­δή δρα­στη­ρι­ό­τη­τα. 

2.   ΦΑΡ­ΜΑ­ΚΟ­ΛΟ­ΓΙΑ

Ι­ΔΙ­Ο­ΤΗ­ΤΕΣ – ΜΗ­ΧΑ­ΝΙ­ΣΜΟΙ ΔΡΑ­ΣΗΣ 

2.1   Υ­ΠΟ­ΔΟ­ΧΕΙΣ ΓΛΥ­ΚΟ­ΚΟΡ­ΤΙ­ΚΟ­ΕΙ­ΔΩΝ

  • Οι δρά­σεις των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών με­τα­βι­βά­ζον­ται μέ­σω σύν­δε­σης με ει­δι­κούς υ­πο­δο­χείς που υ­πάρ­χουν στο κυτ­τα­ρό­πλα­σμα των κυτ­τά­ρων-στό­χων.
  • Οι υ­πο­δο­χείς των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών, που υ­πάρ­χουν σε ό­λα σχε­δόν τα αν­θρώ­πι­να κύτ­τα­ρα (ό­πως λεμ­φο­κύτ­τα­ρα, μο­νο­κύτ­τα­ρα και ου­δε­τε­ρό­φι­λα) (Evans RN, 1988; Barnes PM and Adcock I, 1993) α­νή­κουν σε υ­πε­ροι­κο­γέ­νεια ρυθ­μι­στι­κών πρω­τε­ϊ­νών, η ο­ποί­α πε­ρι­λαμ­βά­νει κυ­το­σο­λι­κούς υ­πο­δο­χείς για άλ­λες στε­ρο­ει­δι­κές ορ­μό­νες, ό­πως τα οι­στρο­γό­να και η βι­τα­μί­νη D.
  • Στους υ­πο­δο­χείς των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών έ­χουν εν­το­πι­σθεί 3 του­λά­χι­στον εν­δι­α­φέ­ρου­σες πε­ρι­ο­χές : Η πε­ρι­ο­χή σύν­δε­σης με τα στε­ρο­ει­δή στο C-τε­λι­κό ά­κρο, η πε­ρι­ο­χή σύν­δε­σης με το D­NA στο κέν­τρο του μο­ρί­ου και η Ν-τε­λι­κή πε­ρι­ο­χή (E­v­a­ns RM, 1988). Οι υ­πο­δο­χείς, ό­ταν δεν έ­χουν συν­δε­θεί με τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή, συν­δέ­ον­ται με το C-τε­λι­κό ά­κρο τους με έ­να με­γά­λο πρω­τε­ϊ­νι­κό σύμ­πλεγ­μα σχη­μα­τί­ζον­τας έ­να ε­τε­ρο­ε­ξα­με­ρές α­πο­τε­λού­με­νο α­πό τον υ­πο­δο­χέ­α και έ­να σύμ­πλεγ­μα μιας πρω­τεί­νης θερ­μι­κού s­h­o­ck (Pratt WB, 1993).
  • Με­τά την σύν­δε­ση των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών με τους υ­πο­δο­χείς τους, το σύμ­πλεγ­μα δε­σμού–υ­πο­δο­χέ­α α­πο­χω­ρί­ζε­ται α­πό το σύμ­πλεγ­μα της πρω­τεί­νης του θερ­μι­κού s­h­o­ck, με­τα­φέ­ρε­ται στον πυ­ρή­να και αλ­λη­λε­πι­δρά με ει­δι­κές αλ­λη­λου­χί­ες του D­NA (G­R­Es-G­l­u­c­o­c­o­r­t­i­c­o­id R­e­s­p­o­n­se E­l­e­m­e­n­ts) (Barnes PM and Adcock I, 1993), ό­πως π.χ. σε γο­νί­δια που κω­δι­κο­ποι­ούν την πα­ρα­γω­γή κυτ­τα­ρο­κι­νών, μο­ρί­ων προ­σκόλ­λη­σης, πρω­τε­ϊ­να­σών, κ.ά.
  • Το κύτ­τα­ρο-στό­χος αν­τα­πο­κρί­νε­ται με την σύν­θε­ση ε­νός αγ­γε­λι­α­φό­ρου m­R­NA που στη συ­νέ­χεια με­τα­φέ­ρε­ται στο κυτ­τα­ρό­πλα­σμα, ό­που στα ρι­βο­σω­μά­τια γί­νε­ται η σύν­θε­ση των πρω­τε­ϊ­νών μέ­σω των ο­ποί­ων α­σκούν­ται οι αν­τί­στοι­χες ορ­μο­νι­κές δρά­σεις (B­a­x­t­er JD a­nd F­o­r­s­h­am PH, 1972).
  • Οι πε­ρισ­σό­τε­ρες κυτ­τα­ρι­κές α­παν­τή­σεις α­νι­χνεύ­ον­ται 2 ώ­ρες με­τά την έκ­θε­ση στο κορ­τι­κο­ει­δές και με­ρι­κές, με­τά α­πό 10΄(B­a­x­t­er JD a­nd F­o­r­s­h­am PH, 1972). Γε­νι­κά, η α­πάν­τη­ση στα στε­ρο­ει­δή δεν λαμ­βά­νει χώ­ρα, ε­άν η σύν­θε­ση του R­NA α­να­στέλ­λε­ται και η συγ­κέν­τρω­ση του ει­δι­κού στε­ρο­ει­δούς που α­παι­τεί­ται για την μέ­γι­στη α­πάν­τη­ση εί­ναι μι­κρό­τε­ρη ό­ταν έ­χει υ­ψη­λό­τε­ρη συγ­γέ­νεια για τον υ­πο­δο­χέ­α των κορ­τι­κο­ει­δών.
  • Αν και ο α­ριθ­μός των στε­ρο­ει­δι­κών υ­πο­δο­χέ­ων στους δι­ά­φο­ρους κυτ­τα­ρι­κούς πλη­θυ­σμούς έ­χει με­γά­λη ε­τε­ρο­γέ­νεια, η αν­τα­πο­κρι­σι­μό­τη­τα ή η ευ­αι­σθη­σί­α στα κορ­τι­κο­ει­δή δεν φαί­νε­ται να συν­δέ­ε­ται ά­με­σα με τις πα­ρα­μέ­τρους τις σχε­τι­ζό­με­νες με τους υ­πο­δο­χείς των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών (B­a­l­l­a­rd PL et al, 1974).

2.2   ΔΡΑ­ΣΕΙΣ ΓΛΥ­ΚΟ­ΚΟΡ­ΤΙ­ΚΟ­ΕΙ­ΔΩΝ ΣΤΗ ΓΟ­ΝΙ­ΔΙΑ­ΚΗ ΜΕ­ΤΑ­ΓΡΑ­ΦΗ

  • Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή α­σκούν τις δρά­σεις τους μέ­σω της σύν­δε­σης του συμ­πλέγ­μα­τος ορ­μό­νης-υ­πο­δο­χέ­α με τα G­R­Es, εί­τε δι­ε­γεί­ρον­τας, εί­τε κα­τα­στέλ­λον­τας την με­τα­γρα­φή των γο­νι­δί­ων-στό­χων (T­r­u­ss M a­nd B­e­a­to M, 1993). Α­κό­μα, αλ­λη­λε­πι­δρούν με το D­NA, με­τα­βάλ­λον­τας την ι­κα­νό­τη­τα άλ­λων ρυθ­μι­στι­κών πρω­τε­ϊ­νών να αλ­λη­λε­πι­δρούν με τα δι­κά τους G­R­Es (A­k­e­r­b­l­om IE et al, 1988).
  • Οι γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δι­κοί υ­πο­δο­χείς, με­τά την ε­νερ­γο­ποί­η­σή τους, αλ­λη­λε­πι­δρούν ά­με­σα με άλ­λους με­τα­γρα­φι­κούς πα­ρά­γον­τες, ό­πως ο c-J­un, ε­πη­ρε­ά­ζον­τας την γο­νι­δια­κή με­τα­γρα­φή μέ­σω αλ­λη­λε­πί­δρα­σης με τον πυ­ρη­νι­κό πα­ρά­γον­τα με­τα­γρα­φής AP-1 (Y­a­ng-Y­en HF et al, 1990).
  • Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή μει­ώ­νουν την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα του πυ­ρη­νι­κού πα­ρά­γον­τα-κB (NF-kB) αυ­ξά­νον­τας την με­τα­γρα­φή του α­να­στο­λέ­α της, ΙκΒ. Ο NF-kB υ­πάρ­χει στο κυτ­τα­ρό­πλα­σμα σε α­νε­νερ­γό μορ­φή, ό­που, με την ε­πί­δρα­ση δι­ε­γερ­τών (ό­πως οι πο­λυ­σακ­χα­ρί­τες, το R­NA δι­πλής έ­λι­κας, η IL-1 και ο T­NF-α), με­τα­φέ­ρε­ται στον πυ­ρή­να ό­που συν­δέ­ε­ται με το D­NA και ρυθ­μί­ζει την με­τα­γρα­φή γο­νι­δί­ων που σχε­τί­ζον­ται με τις αυ­το­ά­νο­σες και φλεγ­μο­νώ­δεις δι­α­τα­ρα­χές, ε­λέγ­χον­τας την πα­ρα­γω­γή α­νά­λο­γων κυτ­τα­ρο­κι­νών (IL-1, IL-6, Il-8, T­NF-α και T­NF-β) και μο­ρί­ων προ­σκόλ­λη­σης (E­L­AM-1, I­C­AM-1, V­C­AM-1).
  • Α­κό­μα, τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή ρυθ­μί­ζουν τις με­τα-με­τα­γρα­φι­κές δι­α­δι­κα­σί­ες, ό­πως η με­τά­φρα­ση του R­NA, η σύν­θε­ση και α­πέκ­κρι­ση των πρω­τε­ϊ­νών, και μπο­ρεί να έ­χουν άλ­λες δρά­σεις που δεν πε­ρι­λαμ­βά­νουν ά­με­ση αλ­λη­λε­πί­δρα­ση με το D­NA (C­h­r­o­u­s­os GP et al, 1993; B­u­t­t­g­e­r­e­it F et al, 1998).

2.3   ΑΝ­ΤΙ­ΦΛΕΓ­ΜΟ­ΝΩ­ΔΕΙΣ ΔΡΑ­ΣΕΙΣ

ΠΙ­ΝΑ­ΚΑΣ 15

  • ΔΡΑ­ΣΕΙΣ ΓΛΥ­ΚΟ­ΚΟΡ­ΤΙ­ΚΟ­ΕΙ­ΔΩΝ ΣΤΙΣ ΦΛΕΓ­ΜΟ­ΝΩ­ΔΕΙΣ ΚΑΙ
  • ΑΥ­ΤΟ­Α­ΝΟ­ΣΕΣ Α­ΠΑΝ­ΤΗ­ΣΕΙΣ ΣΤΟΝ ΑΝ­ΘΡΩ­ΠΟ
  • ΔΡΑ­ΣΗ ΣΤΗΝ ΚΙ­ΝΗ­ΤΙ­ΚΟ­ΤΗ­ΤΑ ΤΩΝ ΛΕΥ­ΚΩΝ ΑΙ­ΜΟ­ΣΦΑΙ­ΡΙ­ΩΝ

α)   Λεμ­φο­κύτ­τα­ρα

  • Λεμ­φο­πε­νί­α, 4-6 ώ­ρες με­τά την χο­ρή­γη­ση του κορ­τι­κο­ει­δούς, δευ­τε­ρο­πα­θώς σε α­να­κα­τα­νο­μή των κυτ­τά­ρων σε άλ­λα λεμ­φι­κά δι­α­με­ρί­σμα­τα
  • Α­πο­μά­κρυν­ση ε­πα­να­κυ­κλο­φο­ρούν­των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων α­πό τον εν­δαγ­γεια­κό χώ­ρο
  • Ε­κλε­κτι­κή μεί­ω­ση των Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, με­γα­λύ­τε­ρη των Β-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων

β)   Μο­νο­κύτ­τα­ρα - μα­κρο­φά­γα

  • Ε­λάτ­τω­ση κυ­κλο­φο­ρούν­των μο­νο­κυτ­τά­ρων 4-6 ώ­ρες με­τά την χο­ρή­γη­ση του κορ­τι­κο­ει­δούς, πι­θα­νώς δευ­τε­ρο­πα­θώς σε α­να­κα­τα­νο­μή
  • Α­να­στο­λή συγ­κέν­τρω­σης μο­νο­κυτ­τά­ρων-μα­κρο­φά­γων σε πε­ρι­ο­χές φλεγ­μο­νής

γ)   Ου­δε­τε­ρό­φι­λα

  • Αύ­ξη­ση κυ­κλο­φο­ρούν­των ου­δε­τε­ρο­φί­λων
  • Αύ­ξη­ση α­πε­λευ­θέ­ρω­σης ου­δε­τε­ρο­φί­λων α­πό τον μυ­ε­λό των ο­στών
  • Α­να­στο­λή συγ­κέν­τρω­σης των ου­δε­τε­ρο­φί­λων σε πε­ρι­ο­χές φλεγ­μο­νής

δ)   Η­ω­σι­νό­φι­λα

  • Ε­λάτ­τω­ση κυ­κλο­φο­ρούν­των η­ω­σι­νο­φί­λων, πι­θα­νώς δευ­τε­ρο­πα­θώς σε α­να­κα­τα­νο­μή τους
  • Ε­λάτ­τω­ση με­τα­νά­στευ­σης η­ω­σι­νο­φί­λων σε πε­ρι­ο­χές δερ­μα­τι­κής δο­κι­μα­σί­ας ά­με­σης υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­ας

ΔΡΑ­ΣΗ ΣΤΗΝ ΛΕΙ­ΤΟΥΡ­ΓΙΑ ΤΩΝ ΛΕΥ­ΚΩΝ ΑΙ­ΜΟ­ΣΦΑΙ­ΡΙ­ΩΝ

α)   Λεμ­φο­κύτ­τα­ρα

  • Κα­τα­στο­λή των δερ­μα­τι­κών δο­κι­μα­σι­ών υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­ας ε­πι­βρα­δυ­νό­με­νου τύ­που μέ­σω α­να­στο­λής της κι­νη­το­ποί­η­σης των μο­νο­κυτ­τά­ρων-μα­κρο­φά­γων
  • Κα­τα­στο­λή του πολ­λα­πλα­σια­σμού των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων σε αν­τι­γό­να ευ­κο­λό­τε­ρα α­π' ό,τι σε μι­το­γό­να
  • Κα­τα­στο­λή της μι­κτής αν­τί­δρα­σης πολ­λα­πλα­σια­σμού των λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων
  • Κα­τα­στο­λή της κυτ­τα­ρο­το­ξι­κό­τη­τας της με­τα­βι­βα­ζό­με­νης με Τ-λεμ­φο­κύτ­τα­ρα (σε υ­ψη­λές συγ­κεν­τρώ­σεις, in v­i­t­ro)
  • Έλ­λει­ψη δρά­σης στην αν­τι­σω­μα­το-ε­ξαρ­τώ­με­νη κυτ­τα­ρο-ε­ξαρ­τώ­με­νη κυτ­τα­ρο­το­ξι­κό­τη­τα
  • Κα­τα­στο­λή αυ­τό­μα­της (φυ­σι­κής) κυτ­τα­ρο­το­ξι­κό­τη­τας
  • Ρυθ­μι­στι­κές δρά­σεις στους πλη­θυ­σμούς των βο­η­θη­τι­κών και κα­τα­σταλ­τι­κών λεμ­φο­κυτ­τά­ρων

β)   Μο­νο­κύτ­τα­ρα-μα­κρο­φά­γα

  • Κα­τα­στο­λή δερ­μα­τι­κής υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­ας ε­πι­βρα­δυ­νό­με­νου τύ­που μέ­σω α­να­στο­λής της δρά­σης των λεμ­φο­κι­νών στα μα­κρο­φά­γα
  • Α­να­στο­λή σύν­δε­σης και λει­τουρ­γί­ας του Fc-υ­πο­δο­χέ­α των α­νο­σο­σφαι­ρι­νών
  • Κα­τα­στο­λή βα­κτη­ρι­ο­κτό­νου δρά­σης
  • Μεί­ω­ση της χη­μει­ο­τα­ξί­ας των μο­νο­κυτ­τά­ρων (πι­θα­νώς)
  • Α­να­στο­λή της πα­ρα­γω­γής IL-1

γ)   Ου­δε­τε­ρό­φι­λα

  • Πι­θα­νώς έλ­λει­ψη δρά­σης στην φα­γο­κυτ­τα­ρι­κή και βα­κτη­ρι­ο­κτό­νο ι­κα­νό­τη­τα
  • Αύ­ξη­ση αν­τι­σω­μα­το-ε­ξαρ­τώ­με­νης κυτ­τα­ρο­το­ξι­κό­τη­τας
  • Μεί­ω­ση της α­πε­λευ­θέ­ρω­σης λυ­σο­σω­μά­των (πι­θα­νώς), αλ­λά, σε φαρ­μα­κο­λο­γι­κές δό­σεις, ή­πια δρά­ση στην στα­θε­ρο­ποί­η­ση των μεμ­βρα­νών των λυ­σο­σω­μά­των
  • Α­να­στο­λή χη­μει­ο­τα­ξί­ας (μό­νο σε υ­περ­φαρ­μα­κο­λο­γι­κές δό­σεις)

ΔΡΑ­ΣΗ ΣΕ ΧΥ­ΜΙ­ΚΟΥΣ ΠΑ­ΡΑ­ΓΟΝ­ΤΕΣ

  • Μι­κρή ε­λάτ­τω­ση των ε­πι­πέ­δων των α­νο­σο­σφαι­ρι­νών, αλ­λ' ό­χι ε­λάτ­τω­ση της ει­δι­κής πα­ρα­γω­γής αν­τι­σω­μά­των
  • Ελ­λει­ψη δρά­σης στον με­τα­βο­λι­σμό του συμ­πλη­ρώ­μα­τος (πι­θα­νώς)
  • Μεί­ω­ση κά­θαρ­σης των κα­λυμ­μέ­νων με αν­τι­σώ­μα­τα κυτ­τά­ρων α­πό το ΔΕΣ
  • Μεί­ω­ση σύν­θε­σης προ­στα­γλαν­δι­νών και λευ­κο­τρι­ε­νών
  • Δρά­ση στις κι­νί­νες (αμ­φι­λε­γό­με­νη)
  • Α­να­στο­λή α­πε­λευ­θέ­ρω­σης ε­νερ­γο­ποι­η­τή του πλα­σμι­νο­γό­νου
  • Δυ­νη­τι­κο­ποί­η­ση των δρά­σε­ων των κα­τε­χο­λα­μι­νών
  • Αν­τα­γω­νι­σμός της αγ­γει­ο­δι­α­στο­λής της προ­κα­λού­με­νης α­πό την ι­στα­μί­νη

ΚΥ­ΡΙΟΙ ΜΗ­ΧΑ­ΝΙ­ΣΜΟΙ ΑΝ­ΤΙ­ΦΛΕΓ­ΜΟ­ΝΩ­ΔΟΥΣ ΔΡΑ­ΣΗΣ ΓΛΥ­ΚΟ­ΚΟΡ­ΤΙ­ΚΟ­ΕΙ­ΔΩΝ

Ε­λάτ­τω­ση συγ­κέν­τρω­σης λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων σε πε­ρι­ο­χές φλεγ­μο­νής. Εί­ναι η κύ­ρια αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δης δρά­ση των κορ­τι­κο­ει­δών, ό­πως έ­χει δει­χθεί με την τε­χνι­κή του δερ­μα­τι­κού πα­ρα­θύ­ρου του R­e­b­u­ck. Η μεί­ω­ση της κι­νη­το­ποί­η­σης, με­τα­νά­στευ­σης και συγ­κέν­τρω­σης των λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων σε πε­ρι­ο­χές φλεγ­μο­νής α­πό τα κορ­τι­κο­ει­δή εί­ναι α­πο­τέ­λε­σμα της αύ­ξη­σης του α­ριθ­μού και του t(1/2) των κυ­κλο­φο­ρούν­των ου­δε­τε­ρο­φί­λων και ο­δη­γεί σε ε­λάτ­τω­ση των ση­μεί­ων της φλεγ­μο­νής (θερ­μό­τη­τας, ε­ρυ­θρό­τη­τας, δι­όγ­κω­σης και πό­νου).

Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή προ­κα­λούν ε­λάτ­τω­ση του α­ριθ­μού των μο­νο­κυτ­τά­ρων που με­τα­να­στεύ­ουν και συγ­κεν­τρώ­νον­ται σε πε­ρι­ο­χές φλεγ­μο­νής, η ο­ποί­α έ­χει σαν α­πο­τέ­λε­σμα κα­τα­στο­λή των εκ­δη­λώ­σε­ων της ο­ξεί­ας φλεγ­μο­νής και τρο­πο­ποί­η­ση των αν­τι­δρά­σε­ων υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­ας ε­πι­βρα­δυ­νό­με­νου τύ­που (W­e­s­t­on WL et al, 1973).

Αύ­ξη­ση α­ριθ­μού κυ­κλο­φο­ρούν­των ου­δε­τε­ρο­φί­λων. Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή, με­τά α­πό χο­ρή­γη­ση μιας α­πλής δό­σης, αυ­ξά­νουν τον α­ριθ­μό των κυ­κλο­φο­ρούν­των ου­δε­τε­ρό­φι­λων λευ­κο­κυτ­τά­ρων. Η αύ­ξη­ση αυ­τή κο­ρυ­φώ­νε­ται σε 4-6 ώ­ρες και α­πο­κα­θί­στα­ται με­τά α­πό 24 ώ­ρες (D­a­le DC et al, 1975).

Η ου­δε­τε­ρο­φι­λί­α εί­ναι συ­νέ­πεια : α) της αυ­ξη­μέ­νης α­πε­λευ­θέ­ρω­σης α­νώ­ρι­μων ου­δε­τε­ρο­φί­λων α­πό τον μυ­ε­λό των ο­στών (B­i­s­h­op CR et al, 1968), β) αύ­ξη­σης του t(1/2) των κυ­κλο­φο­ρούν­των ου­δε­τε­ρο­φί­λων γ) μει­ω­μέ­νης με­τα­νά­στευ­σης των ου­δε­τε­ρο­φί­λων α­πό την κυ­κλο­φο­ρί­α στην πε­ρι­ο­χή της φλεγ­μο­νής (B­i­s­h­op CR et al, 1968) και δ) μει­ω­μέ­νης αγ­γεια­κής προ­σκόλ­λη­σης των ου­δε­τε­ρο­φί­λων, η ο­ποί­α αυ­ξά­νει τον α­ριθ­μό τους στο δείγ­μα του αί­μα­τος. Γι' αυ­τό και, πα­ρά την αύ­ξη­ση του α­ριθ­μού και του t(1/2) τους, τα ου­δε­τε­ρό­φι­λα αυ­τά δι­α­θέ­τουν πε­ρι­ο­ρι­σμέ­νη ι­κα­νό­τη­τα πε­ρι­χα­ρά­κω­σης, με­τα­νά­στευ­σης και συγ­κέν­τρω­σης σε πε­ρι­ο­χές φλεγ­μο­νής.

Αύ­ξη­ση t(1/2) ου­δε­τε­ρο­φί­λων στο πε­ρι­φε­ρι­κό αί­μα. Έ­χει πα­ρα­τη­ρη­θεί με την πρεδ­νι­ζό­νη (F­a­u­ci AS et al, 1976).

Α­να­στο­λή φα­γο­κυτ­τά­ρω­σης α­πό τα μα­κρο­φά­γα και τα μο­νο­κύτ­τα­ρα

Α­να­στο­λή συγ­κόλ­λη­σης κοκ­κι­ο­κυτ­τά­ρων. Έ­χει α­να­φερ­θεί με την πρεδ­νι­ζό­νη (M­a­c­G­r­e­g­or RR, 1976).

Α­να­στο­λή χη­μει­ο­τα­ξί­ας κοκ­κι­ο­κυτ­τά­ρων, τό­σο in ro (S­h­ea C a­nd M­o­r­se ED, 1978), ό­σο και in vo (S­t­e­v­e­n­s­on RD, 1976).

Πα­ρεμ­πό­δι­ση αύ­ξη­σης δι­α­πε­ρα­τό­τη­τας τρι­χο­ει­δών : Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή ε­λατ­τώ­νουν την δι­α­στο­λή των αγ­γεί­ων της μι­κρο­κυ­κλο­φο­ρί­ας και την αυ­ξη­μέ­νη δι­α­πε­ρα­τό­τη­τα των τρι­χο­ει­δών στην πε­ρι­ο­χή της φλεγ­μο­νής, ο­δη­γών­τας σε ε­λάτ­τω­ση της ε­ξί­δρω­σης του υ­γρού και του οι­δή­μα­τος και της με­τα­νά­στευ­σης των λευ­κο­κυτ­τά­ρων (S­c­h­r­e­i­b­er AD, 1977). Η ε­λάτ­τω­ση της συγ­κέν­τρω­σης των φλεγ­μο­νω­δών κυτ­τά­ρων μπο­ρεί να ο­φεί­λε­ται ε­πί­σης σε μει­ω­μέ­νη προ­σκόλ­λη­σή τους στο αγ­γεια­κό εν­δο­θή­λιο (M­a­c­G­r­e­g­or RR, 1976).

Ε­λάτ­τω­ση ε­πι­πέ­δων των πα­ρα­γώ­γων του συμ­πλη­ρώ­μα­τος, με­τά α­πό την χο­ρή­γη­ση με­γά­λων δό­σε­ων γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών, σε πει­ρα­μα­τό­ζω­α (A­t­k­i­n­s­on JP a­nd F­r­a­nk MM, 1973).

Ε­λάτ­τω­ση προ­σέ­λευ­σης μο­νο­κυτ­τά­ρων και η­ω­σι­νο­φί­λων σε πε­ρι­ο­χές φλεγ­μο­νής, πι­θα­νώς λό­γω α­να­κα­τα­νο­μής τους α­πό την πε­ρι­φε­ρι­κή κυ­κλο­φο­ρί­α (T­h­o­m­p­s­on J a­nd v­an F­u­r­th R, 1970).

Α­να­στο­λή πα­ρα­γω­γής προ­φλεγ­μο­νω­δών εν­ζύ­μων. Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή, α­κό­μα και σε χα­μη­λές συγ­κεν­τρώ­σεις, α­να­στέλ­λουν σε ι­στι­κές καλ­λι­έρ­γει­ες την πα­ρα­γω­γή προ­φλεγ­μο­νω­δών εν­ζύ­μων, ό­πως των πα­ρα­γό­με­νων α­πό τα μα­κρο­φά­γα (ε­λα­στά­ση, κολ­λα­γε­νά­ση, ε­νερ­γο­ποι­η­τής πλα­σμι­νο­γό­νου) (W­e­rb Z, 1978). Ο ε­νερ­γο­ποι­η­τής του πλα­σμι­νο­γό­νου με­τα­τρέ­πει το πλα­σμι­νο­γό­νο σε πλα­σμί­νη. Η δρά­ση αυ­τή μπο­ρεί να δι­ευ­κο­λύ­νει την είσ­δυ­ση των λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων σε πε­ρι­ο­χές φλεγ­μο­νής με υ­δρό­λυ­ση του ι­νώ­δους και άλ­λων πρω­τε­ϊ­νών (G­r­a­n­e­l­li-P­i­p­e­r­no A et al, 1977).

Α­να­στο­λή α­πε­λευ­θέ­ρω­σης λυ­σο­σω­μι­κών εν­ζύ­μων. Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή α­να­στέλ­λουν την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση της β-γλυ­κου­ρο­νι­δά­σης και της λυ­σο­ζύ­μης α­πό αν­θρώ­πι­να πο­λυ­μορ­φο­πύ­ρη­να λευ­κο­κύτ­τα­ρα, in v­i­t­ro (G­o­l­d­s­t­e­in IM et al, 1976). Η ση­μα­σί­α της δρά­σης αυ­τής in v­i­vo δεν έ­χει προσ­δι­ο­ρι­σθεί.

Αν­τι­πυ­ρε­τι­κή δρά­ση. Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή ε­λατ­τώ­νουν την το­πι­κή αύ­ξη­ση της θερ­μο­κρα­σί­ας που συ­νο­δεύ­ει την αρ­θρι­κή φλεγ­μο­νή, πι­θα­νώς λό­γω μεί­ω­σης της πα­ρα­γω­γής εν­δο­γε­νούς πυ­ρε­το­γό­νου (T­NF) (D­i­l­l­a­rd GM a­nd B­o­d­el P, 1970).

Κα­τα­στο­λή με­τα­βο­λι­σμού φω­σφο­λι­πά­σης Α2. Η κύ­ρια δρά­ση των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών α­σκεί­ται μέ­σω αύ­ξη­σης της σύν­θε­σης ο­ρι­σμέ­νων πρω­τε­ϊ­νών και ι­δί­ως της λι­πο­κορ­τί­νης. Η λι­πο­κορ­τί­νη εί­ναι μί­α γλυ­κο­πρω­τεί­νη, η ο­ποί­α συν­τί­θε­ται και εκ­κρί­νε­ται α­πό κύτ­τα­ρα με­τά α­πό έκ­θε­σή τους σε γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή. Η αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δης δρά­ση της με­τα­βι­βά­ζε­ται μέ­σω α­να­στο­λής της φω­σφο­λι­πά­σης Α2.

Μεί­ω­ση πα­ρα­γω­γής προ­φλεγ­μο­νω­δών ου­σι­ών α­πό τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή μέ­σω της ο­δού της κυ­κλο­ξυ­γε­νά­σης και της λι­πο­ξυ­γε­νά­σης In v­i­t­ro, πολ­λές προ­φλεγ­μο­νώ­δεις κυτ­τα­ρι­κές α­παν­τή­σεις ε­ξαρ­τών­ται α­πό την φω­σφο­λι­πά­ση Α2, η ο­ποί­α με­τα­τρέ­πει τα συν­δε­δε­μέ­να με την μεμ­βρά­νη των κυτ­τά­ρων φω­σφο­λι­πί­δια σε α­ρα­χι­δο­νι­κό ο­ξύ, ο­δη­γών­τας στην εν­δο­κυτ­τά­ρια πα­ρα­γω­γή προ­στα­γλαν­δι­νών, λευ­κο­τρι­ε­νών και ρι­ζών ο­ξυ­γό­νου (R­o­t­h­b­ut B a­nd R­u­s­so-M­a­r­ie F, 1984). Τα προ­ϊ­όν­τα αυ­τά μπο­ρούν να δι­ε­γεί­ρουν την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση φω­σφο­λι­πά­σης Α2 α­πό γει­το­νι­κά κύτ­τα­ρα. Η κα­τα­σταλ­τι­κή δρά­ση στις λευ­κο­τρι­έ­νες μπο­ρεί να ερ­μη­νεύ­σει την θε­ρα­πευ­τι­κή α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών στο ά­σθμα. Η L­T­B4 παί­ζει πι­θα­νώς ση­μαν­τι­κό ρό­λο στην φλεγ­μο­νώ­δη α­πάν­τη­ση. Δι­ευ­κο­λύ­νει την προ­σκόλ­λη­ση των λευ­κών αι­μο­σφαι­ρί­ων στα τοι­χώ­μα­τα των αγ­γεί­ων στα πρώ­τα στά­δια της φλεγ­μο­νής, την χη­μει­ο­τα­ξί­α και την συγ­κέν­τρω­ση των ου­δε­τε­ρο­φί­λων, σε πο­λύ μι­κρές συγ­κεν­τρώ­σεις, και δι­ε­γεί­ρει τους υ­πο­δο­χείς του πό­νου (G­o­e­t­zl EJ et al, 1983). Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή αυ­ξά­νουν α­κό­μα την σύν­θε­ση και α­πε­λευ­θέ­ρω­ση μιας άλ­λης πρω­τε­ΐ­νης, της μα­κρο­κορ­τί­νης ή λι­πο­μον­του­λί­νης, η ο­ποί­α α­να­στέλ­λει την φω­σφο­λι­πά­ση Α2 και την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση του α­ρα­χι­δο­νι­κού ο­ξέ­ος α­πό τα φω­σφο­λι­πί­δια των κυτ­τα­ρι­κών μεμ­βρα­νών. Με τον τρό­πο αυ­τό, μει­ώ­νε­ται η πα­ρα­γω­γή προ­φλεγ­μο­νω­δών ου­σι­ών μέ­σω της ο­δού της κυ­κλο­ξυ­γε­νά­σης και της λι­πο­ξυ­γε­νά­σης (ΕΙ­ΚΟ­ΝΑ 78).

ΠΡΟ­ΦΛΕΓ­ΜΟ­ΝΩ­ΔΕΙΣ ΚΥΤ­ΤΑ­ΡΟ­ΚΙ­ΝΕΣ ΤΩΝ Ο­ΠΟΙ­ΩΝ Η ΠΑ­ΡΑ­ΓΩ­ΓΗ Α­ΝΑ­ΣΤΕΛ­ΛΕ­ΤΑΙ Α­ΠΟ ΤΑ ΓΛΥ­ΚΟ­ΚΟΡ­ΤΙ­ΚΟ­ΕΙ­ΔΗ

  • IL-1  (D­i­n­a­r­e­l­lo CA, 1984)
  • IL-2 (G­r­a­b­s­t­e­in K et al, 1986). Η ε­ξω­γε­νής IL-2 α­πο­κα­θι­στά τον πολ­λα­πλα­σια­σμό των θε­ρα­πευ­θέν­των με γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, έν­δει­ξη ό­τι τα κορ­τι­κο­ει­δή δεν δρούν στην αρ­χι­κή ε­νερ­γο­ποί­η­ση των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, αλ­λά πα­ρεμ­πο­δί­ζουν την δι­έ­λευ­ση των κυτ­τά­ρων μέ­σω των πρώ­ι­μων φά­σε­ων του κυτ­τα­ρι­κού κύ­κλου (B­e­t­t­e­ns F et al, 1984).
  • Υ­πο­δο­χείς IL-2 (G­r­a­b­s­t­e­in K et al, 1986)
  • IL-3 (πι­θα­νώς) (G­r­a­b­s­t­e­in K et al, 1986)
  • I­FN-α (G­r­a­b­s­t­e­in K et al, 1986)
  • T­NF (B­e­u­t­l­er B et al, 1986)
  • Πα­ρά­γον­τας ε­νερ­γο­ποί­η­σης των αι­μο­πε­τα­λί­ων

Δρά­ση στην c­A­MP. Τα κορ­τι­κο­ει­δή, in v­i­t­ro και σε φαρ­μα­κο­λο­γι­κές δό­σεις, αυ­ξά­νουν με­τά α­πό λί­γα λε­πτά τις συγ­κεν­τρώ­σεις του c­A­MP στα αν­θρώ­πι­να λεμ­φο­κύτ­τα­ρα, αυ­ξά­νον­τας την ευ­αι­σθη­σί­α στις κα­τε­χο­λα­μί­νες (P­a­r­k­er CW et al, 1973).

Α­να­στο­λή α­πε­λευ­θέ­ρω­σης ι­στα­μί­νης α­πό τα βα­σε­ό­φι­λα.

2.4   Α­ΝΟ­ΣΟ­ΚΑ­ΤΑ­ΣΤΑΛ­ΤΙ­ΚΕΣ ΔΡΑ­ΣΕΙΣ

2.4.1   ΔΡΑ­ΣΗ ΓΛΥ­ΚΟ­ΚΟΡ­ΤΙ­ΚΟ­ΕΙ­ΔΩΝ ΣΤΙΣ Α­ΝΟ­ΣΟ­ΣΦΑΙ­ΡΙ­ΝΕΣ

  • Πα­ρεμ­βαί­νουν στην δι­έ­λευ­ση των α­νο­σο­συμ­πλεγ­μά­των κα­τά μή­κος των βα­σι­κών μεμ­βρα­νών (F­a­u­ci AS et al, 1976)
  • Α­να­στέλ­λουν την αυ­το­ά­νο­ση κά­θαρ­ση των ευ­αι­σθη­το­ποι­η­μέ­νων ε­ρυ­θρών αι­μο­σφαι­ρί­ων (S­c­h­r­e­i­b­er AD, 1977)
  • Μει­ώ­νουν την πα­ρα­γω­γή α­νο­σο­σφαι­ρι­νών α­πό κύτ­τα­ρα α­σθε­νών θε­ρα­πευ­ό­με­νων με με­γά­λες δό­σεις κορ­τι­κο­ει­δών (M­c­M­i­l­l­an R et al, 1976). Π.χ. Η με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νη, χο­ρη­γού­με­νη σε με­γά­λες δό­σεις ε­πί 3-5 η­μέ­ρες, μει­ώ­νει έν­το­να και πα­ρα­τε­τα­μέ­να τα ε­πί­πε­δα των I­gG α­νο­σο­σφαι­ρι­νών, πι­θα­νώς λό­γω ε­λάτ­τω­σης της πα­ρα­γω­γής και αύ­ξη­σης του κα­τα­βο­λι­σμού, ό­πως και, λι­γό­τε­ρο συ­χνά, των I­gA και I­gM στον ο­ρό (B­u­t­l­er WT a­nd R­o­s­s­en RD, 1973).Η πτώ­ση των ε­πι­πέ­δων των α­νο­σο­σφαι­ρι­νών κο­ρυ­φώ­νε­ται 2-4 ε­βδο­μά­δες με­τά την χο­ρή­γη­ση των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών. Πα­ρό­μοι­α ευ­ρή­μα­τα έ­χουν πα­ρα­τη­ρη­θεί και σε πει­ρα­μα­τό­ζω­α (L­e­vy AL a­nd W­a­l­d­m­a­nn TA, 1970). Σε φυ­σι­ο­λο­γι­κά ά­το­μα, η με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νη, 4 ώ­ρες με­τά την εν­δο­φλέ­βια χο­ρή­γη­σή της, μει­ώ­νει τις α­νο­σο­σφαι­ρί­νες και την σύν­θε­ση των ο­λι­κών πρω­τε­ϊ­νών, λό­γω μει­ω­μέ­νης ι­κα­νό­τη­τας των θε­ρα­πευ­θέν­των με κορ­τι­κο­ει­δή Β-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων να αν­τα­πο­κρι­θούν στα Τ-βο­η­θη­τι­κά λεμ­φο­κύτ­τα­ρα (M­c­M­i­l­l­an R et al, 1976).Πάν­τως, σε α­σθε­νείς μα­κρο­χρό­νια θε­ρα­πευ­ό­με­νους με κορ­τι­κο­ει­δή, η ει­δι­κή πα­ρα­γω­γή αν­τι­σω­μά­των δεν μει­ώ­νε­ται (T­u­c­h­i­n­da M et al, 1972) και Β-λεμ­φο­κύτ­τα­ρα προ­ερ­χό­με­να α­πό φυ­σι­ο­λο­γι­κά ά­το­μα, με­τά α­πό ώ­σεις κορ­τι­κο­ει­δών, αυ­ξά­νουν την πα­ρα­γω­γή α­νο­σο­σφαι­ρι­νών (C­u­p­ps TR et al, 1984) και, ό­ταν ε­κτε­θούν σε στε­ρο­ει­δή in v­i­t­ro, την σύν­θε­ση I­gE (R­ay A et al, 1987).Σε α­σθε­νείς με συν­δυ­α­σμέ­νη α­νο­σο­α­νε­πάρ­κεια, τα κορ­τι­κο­ει­δή μπο­ρεί να αυ­ξή­σουν τα ε­πί­πε­δα των α­νο­σο­σφαι­ρι­νών, in v­i­vo, α­να­στέλ­λον­τας την λει­τουρ­γί­α των κα­τα­σταλ­τι­κών λεμ­φο­κυτ­τά­ρων (W­a­l­d­m­a­nn TA et al, 1978). Η δρά­ση τους στην in v­i­t­ro πα­ρα­γω­γή α­νο­σο­σφαι­ρι­νών μπο­ρεί να ο­φεί­λε­ται σε α­να­στο­λή των λευ­κο­τρι­ε­νών (G­o­o­d­w­in JS a­nd A­t­l­u­ru D, 1986).
  • Μει­ώ­νουν την σύν­θε­ση της συ­νο­λι­κής I­gG σε καλ­λι­έρ­γεια μυ­ε­λού των ο­στών α­σθε­νών με αυ­το­ά­νο­ση θρομ­βο­πε­νί­α, χο­ρη­γού­με­να μα­κρο­χρό­νια και σε με­γά­λες δό­σεις (M­c­M­i­l­l­an R et al, 1976).

2.4.2   ΛΕΜ­ΦΟ­ΚΥΤ­ΤΑ­ΡΑ, ΜΑ­ΚΡΟ­ΦΑ­ΓΑ ΚΑΙ ΑΛ­ΛΗ­ΛΕ­ΠΙ­ΔΡΑ­ΣΕΙΣ

Λεμ­φο­πε­νί­α. Η ευ­αι­σθη­σί­α στα κορ­τι­κο­ει­δή δι­α­φέ­ρει ση­μαν­τι­κά στα δι­ά­φο­ρα εί­δη. Στους πον­τι­κούς, τους α­ρου­ραί­ους και τα κου­νέ­λια, τα κορ­τι­κο­ει­δή προ­κα­λούν ρί­κνω­ση του θύ­μου, του σπλή­να και των πε­ρι­φε­ρι­κών λεμ­φα­δέ­νων και λύ­ση των πε­ρι­φε­ρι­κών λεμ­φο­κυτ­τά­ρων. Αν­τί­θε­τα, στον άν­θρω­πο, τον πί­θη­κο και το ιν­δι­κό χοι­ρί­διο, τα λεμ­φο­κύτ­τα­ρα αν­θί­σταν­ται στην λυ­τι­κή δρά­ση των κορ­τι­κο­ει­δών (S­c­h­r­e­i­b­er AD, 1977). Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή, χο­ρη­γού­με­να σε μί­αν ε­φά­παξ δό­ση σε φυ­σι­ο­λο­γι­κά ά­το­μα, προ­κα­λούν ση­μαν­τι­κή, αλ­λά πα­ρο­δι­κή, ε­λάτ­τω­ση του α­ριθ­μού των κυ­κλο­φο­ρούν­των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων κα­τά 70%, η ο­ποί­α κο­ρυ­φώ­νε­ται με­τά α­πό 4-6 ώ­ρες και ε­πι­στρέ­φει σε φυ­σι­ο­λο­γι­κά ε­πί­πε­δα με­τά α­πό 24 ώ­ρες (C­o­o­p­er DA et al, 1977; C­o­ok JD et al, 1978). Πα­ρό­μοι­ο φαι­νό­με­νο πα­ρα­τη­ρεί­ται κα­θη­με­ρι­νά σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους μα­κρο­χρό­νια με κορ­τι­κο­ει­δή. Η ε­λάτ­τω­ση α­φο­ρά ό­λους τους λεμ­φο­κυτ­τα­ρι­κούς υ­πο­πλη­θυ­σμούς και, σε με­γα­λύ­τε­ρο βαθ­μό, τα λεμ­φο­κύ­τα­ρα τα προ­ερ­χό­με­να α­πό τον θύ­μο α­δέ­να και λι­γό­τε­ρο α­πό τον μυ­ε­λό των ο­στών (C­o­ok JD et al, 1978), ε­νώ ο­ρι­σμέ­νες υ­πο­ο­μά­δες ε­λατ­τώ­νον­ται πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πό άλ­λες (C­u­p­ps TR a­nd F­a­u­ci AS, 1982). Τα Τ-λεμ­φο­κύτ­τα­ρα, ι­δι­αί­τε­ρα τα Τ-βο­η­θη­τι­κά, μει­ώ­νον­ται πε­ρισ­σό­τε­ρο α­πό τα Β- λεμ­φο­κύτ­τα­ρα.

ΜΗ­ΧΑ­ΝΙ­ΣΜΟΣ ΛΕΜ­ΦΟ­ΠΕ­ΝΙΑΣ : Η λεμ­φο­πε­νί­α ο­φεί­λε­ται σε α­να­κα­τα­νο­μή των κυ­κλο­φο­ρούν­των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων σε άλ­λα λεμ­φι­κά δι­α­με­ρί­σμα­τα (P­a­r­r­i­l­lo JE a­nd F­a­u­ci AS, 1979), ι­δι­αί­τε­ρα τον μυ­ε­λό των ο­στών, και ό­χι σε λύ­ση ή θά­να­το των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων. Ο σπλή­νας δεν φαί­νε­ται να παί­ζει ρό­λο στο φαι­νό­με­νο αυ­τό (B­e­a­r­d­s­l­ey GP a­nd C­o­h­en HJ, 1978). Η με­τα­νά­στευ­ση των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων α­πό την πε­ρι­φε­ρι­κή κυ­κλο­φο­ρί­α σε δευ­τε­ρο­πα­θείς λεμ­φι­κούς ι­στούς και α­νά­στρο­φα γί­νε­ται φυ­σι­ο­λο­γι­κά πε­ρί­που 12 φο­ρές την η­μέ­ρα. Η α­να­κα­τα­νο­μή των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων μπο­ρεί να ο­φεί­λε­ται σε πα­ρεμ­πό­δι­ση της ει­σό­δου των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων στην κυ­κλο­φο­ρί­α (Yu DT et al, 1977). Η τα­χεί­α ε­πά­νο­δος του α­ριθ­μού των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων σε φυ­σι­ο­λο­γι­κά ε­πί­πε­δα α­πο­δί­δε­ται σε α­να­κα­τα­νο­μή των μη-δι­αι­ρού­με­νων Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων (F­a­u­ci AS et al, 1976), πα­ρά σε τα­χεί­α α­να­πα­ρα­γω­γή των ε­πα­να­κυ­κλο­φο­ρούν­των κυτ­τά­ρων που έ­χουν μα­κρό t(1/2). Τα αν­θρώ­πι­να Β-λεμ­φο­κύτ­τα­ρα αν­θί­σταν­ται στην in v­i­vo α­νο­σο­κα­τα­σταλ­τι­κή δρά­ση των κορ­τι­κο­ει­δών. Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή δεν ε­πη­ρε­ά­ζουν την ει­δι­κή σύν­θε­ση των αν­τι­σω­μά­των που α­κο­λου­θεί τον ε­νο­φθαλ­μι­σμό με πο­λυ­σακ­χα­ρί­τη του ε­λύ­τρου πνευ­μο­νι­ο­κόκ­κων, εμ­βό­λιο έ­ναν­τι του κοκ­κύ­τη, το­ξο­ει­δές δι­φθε­ρί­τι­δας και στρε­πτο­κοκ­κι­κά-Ο-αν­τι­γό­να (D­a­v­id DS et al, 1970).

Μο­νο­κυτ­τα­ρο­πε­νί­α-η­ω­σι­νο­πε­νί­α : Τα κορ­τι­κο­ει­δή μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σουν ση­μαν­τι­κή, αλ­λά πα­ρο­δι­κή, ε­λάτ­τω­ση των πε­ρι­φε­ρι­κών μο­νο­κυτ­τά­ρων και η­ω­σι­νο­φί­λων (R­i­n­e­h­a­rt JJ et al, 1975). Ο μη­χα­νι­σμός φαί­νε­ται ό­τι εί­ναι ο ί­διος με της λεμ­φο­πε­νί­ας, αν και τα στε­ρο­ει­δή α­να­στέλ­λουν την α­νά­πτυ­ξη των προ­δρό­μων η­ω­σι­νο­φί­λων.

Δρά­ση στην κυτ­τα­ρο­ε­ξαρ­τώ­με­νη α­νο­σί­α-α­νερ­γί­α

  • Ε­πη­ρε­ά­ζουν την κυτ­τα­ρι­κή α­νο­σί­α και μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σουν α­νερ­γί­α. Οι α­σθε­νείς που παίρ­νουν κορ­τι­κο­ει­δή εί­ναι συ­χνά α­νερ­γι­κοί, με α­δυ­να­μί­α έκ­φρα­σης της δερ­μα­τι­κής υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­ας ε­πι­βρα­δυ­νό­με­νου τύ­που, πα­ρά την προ­η­γη­θεί­σα ευ­αι­σθη­το­ποί­η­ση. Π.χ. Η πρεδ­νι­ζό­νη, χο­ρη­γού­με­νη σε δό­ση 40 mg η­με­ρη­σί­ως, με­τά α­πό 2 ε­βδο­μά­δες αρ­νη­τι­κο­ποι­εί την φυ­μα­τι­νο­αν­τί­δρα­ση, η ο­ποί­α ε­πα­να­θε­τι­κο­ποι­εί­ται 6 η­μέ­ρες με­τά την δι­α­κο­πή του φαρ­μά­κου.
  • Με­τα­βάλ­λουν την φυ­σι­ο­λο­γι­κή κυ­κλο­φο­ρί­α των μο­νο­πυ­ρή­νων κυτ­τά­ρων, μει­ώ­νον­τας έ­τσι την εί­σο­δό τους στα αν­τι­γό­να, δεν ε­πη­ρε­ά­ζουν ό­μως την αυ­το­ά­νο­ση ε­νερ­γο­ποί­η­ση, αλ­λά μει­ώ­νουν τον πολ­λα­πλα­σια­σμό των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων σε α­πάν­τη­ση στην ε­νερ­γο­ποί­η­ση αυ­τή.
  • Μει­ώ­νουν την μι­το­γο­νι­κή βλα­στο­γέ­νε­ση, in v­i­t­ro (M­e­n­d­e­l­s­o­hn J et al, 1977). Η υ­δρο­κορ­τι­ζό­νη μει­ώ­νει τό­σο την μι­το­γο­νι­κή, ό­σο και την αν­τι­γο­νι­κή βλα­στο­γέ­νε­ση, in v­i­vo (F­a­u­ci AS a­nd D­a­le DC, 1974).
  • Κα­τα­στέλ­λουν την α­πο­βο­λή του μο­σχεύ­μα­τος, α­να­στέλ­λον­τας τον πολ­λα­πλα­σια­σμό των αλ­λο­αν­τι­δρών­των Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων και την πα­ρα­γω­γή των κυτ­τα­ρο­το­ξι­κών Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, σε λή­πτες μο­σχευ­μά­των (K­e­o­wn PA a­nd S­t­i­l­l­er CR, 1986).
  • Α­να­στέλ­λουν την πα­ρα­γω­γή Il-1 και Il-2 : Η δε­ξα­με­θα­ζό­νη, σε φαρ­μα­κο­λο­γι­κές συγ­κεν­τρώ­σεις, α­να­στέλ­λει την πα­ρα­γω­γή IL-2 (G­i­l­l­is S et al, 1979) και η υ­δρο­κορ­τι­ζό­νη, της IL-1 (K­r­a­ne SM a­nd A­m­e­n­to EP, 1984), in v­i­t­ro. Η IL-2, προ­στι­θέ­με­νη στις καλ­λι­έρ­γει­ες, ε­πι­τρέ­πει τον πολ­λα­πλα­σια­σμό των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων.
  • Α­να­στέλ­λουν την πα­ρα­γω­γή I­FN-γ α­πό τα Τ-λεμ­φο­κύτ­τα­ρα στο ε­πί­πε­δο της με­τα­γρα­φής του D­NA (A­r­ya SK et al, 1984), με α­πο­τέ­λε­σμα μεί­ω­ση της κά­θαρ­σης των Fc-υ­πο­δο­χέ­ων α­πό το ΔΕΣ.
  • Προ­κα­λούν ά­με­ση και με­γά­λη μεί­ω­ση της αυ­τό­λο­γης μι­κτής λεμ­φο­κυτ­τα­ρι­κής αν­τί­δρα­σης. Η δρά­ση αυ­τή έ­χει πα­ρα­τη­ρη­θεί με την με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νη, με­τά α­πό εν­δο­φλέ­βια χο­ρή­γη­σή της σε φυ­σι­ο­λο­γι­κά ά­το­μα (C­h­e­i­gh JS et al, 1975), και με την υ­δρο­κορ­τι­ζό­νη, σε φυ­σι­ο­λο­γι­κές συγ­κεν­τρώ­σεις, in v­i­t­ro (I­l­f­e­ld DN et al, 1977),
  • Μει­ώ­νουν την αν­τι­σω­μα­το-ε­ξαρ­τώ­με­νη κυτ­τα­ρο­το­ξι­κό­τη­τα (B­a­l­ow JE et al, 1977). Η με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νη κα­τα­στέλ­λει την πα­ρα­γω­γή κυτ­τα­ρο­το­ξι­κών λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, in v­i­t­ro (R­o­s­e­n­b­e­rg JC a­nd L­y­sz K, 1978), αν και η φο­νι­κή ι­κα­νό­τη­τα των πα­ρα­γό­με­νων κυτ­τα­ρο­το­ξι­κών λεμ­φο­κυτ­τά­ρων δεν ε­πη­ρε­ά­ζε­ται πα­ρά την προ­σθή­κη κορ­τι­κο­ει­δών στην καλ­λι­έρ­γεια (B­a­l­ow JE et al, 1977). Η δε­ξα­με­θα­ζό­νη, σε δό­ση 12 mg, κα­τα­στέλ­λει την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα των φυ­σι­κών κυτ­τά­ρων-φο­νέ­ων με­τά α­πό 24 και 48 ώ­ρες, η ο­ποί­α α­πο­κα­θί­στα­ται στο φυ­σι­ο­λο­γι­κό με­τά α­πό 96 ώ­ρες (P­a­r­r­i­l­lo JE a­nd F­a­u­ci AS, 1979).
  • Α­να­στέλ­λουν τον πολ­λα­πλα­σια­σμό των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, π.χ. την in v­i­vo έκ­φρα­ση των αν­τι­δρά­σε­ων υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­ας ε­πι­βρα­δυ­νό­με­νου τύ­που. Η πρεδ­νι­ζο­λό­νη, σε δό­ση 4 mg η­με­ρη­σί­ως, κα­τα­στέλ­λει την δο­κι­μα­σί­α φυ­μα­τί­νης με­τά α­πό 13.6, κα­τά μέ­σον ό­ρο, η­μέ­ρες. Ο πολ­λα­πλα­σια­σμός των κυτ­τά­ρων ο προ­κα­λού­με­νος α­πό φυ­το­αι­μο­συγ­κολ­λη­τί­νη ε­πί­σης κα­τα­στέλ­λε­ται in v­i­t­ro. Οι δρά­σεις αυ­τές μπο­ρεί να ο­φεί­λον­ται κυ­ρί­ως στην α­να­στο­λή της πα­ρα­γω­γής IL-1.

2.4.3   ΔΡΑ­ΣΗ ΣΤΗΝ ΕΚ­ΦΡΑ­ΣΗ ΤΩΝ Fc Υ­ΠΟ­ΔΟ­ΧΕ­ΩΝ

  •  Α­να­στέλ­λουν την έκ­φρα­ση του Fc υ­πο­δο­χέ­α των α­νο­σο­σφαι­ρι­νών σε πολ­λά κύτ­τα­ρα, πε­ρι­λαμ­βα­νο­μέ­νων των ε­ρυ­θρών αι­μο­σφαι­ρί­ων (C­r­a­b­t­r­ee GR et al, 1979). Η δρά­ση αυ­τή μπο­ρεί να ε­ξη­γή­σει την ά­με­ση βελ­τί­ω­ση των κορ­τι­κο­ει­δών στην αυ­το­ά­νο­ση αι­μο­λυ­τι­κή α­ναι­μί­α ή θρομ­βο­πε­νί­α. Συ­νέ­πεια της α­να­στο­λής των Fc υ­πο­δο­χέ­ων και των υ­πο­δο­χέ­ων του C3 στο ΔΕΣ εί­ναι η ε­λάτ­τω­ση της κά­θαρ­σης των κα­λυμ­μέ­νων με αν­τί­σω­μα ε­ρυ­θρών αι­μο­σφαι­ρί­ων και των αι­μο­πε­τα­λί­ων.

2.4.4   ΔΡΑ­ΣΗ ΣΤΙΣ ΛΟΙ­ΜΩ­ΞΕΙΣ

  • Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή μει­ώ­νουν την βα­κτη­ρι­ο­κτό­νο και μυ­κη­το­κτό­νο δρά­ση των μο­νο­κυτ­τά­ρων, in v­i­t­ro (R­i­n­e­h­a­rt JJ et al, 1975), το νι­τρο­κυα­νούν το τε­τρα­ζο­λί­ου (F­a­u­ci AS et al, 1976) και την συγ­κόλ­λη­ση των κοκ­κι­ο­κυτ­τά­ρων (M­a­c­G­r­e­g­or RR, 1976) και δε­σμεύ­ουν την κά­θαρ­ση των ο­ψω­νι­νο­ποι­η­μέ­νων και μη υ­λι­κών α­πό το ΔΕΣ, in v­i­vo (S­c­h­r­e­i­b­er AD, 1977). Α­πο­τέ­λε­σμα των δρά­σε­ων αυ­τών εί­ναι η α­δυ­να­μί­α προ­σέ­λευ­σης των ου­δε­τε­ρό­φι­λων στην πε­ρι­ο­χή της φλεγ­μο­νής.
  • Σε α­σθε­νείς με ΣΕΛ (H­a­l­l­g­r­en R et al, 1978) η πρεδ­νι­ζο­λό­νη, σε δό­ση 70-80 mg η­με­ρη­σί­ως, και η με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νη, σε δό­ση 0.5-1 gr κά­θε 2η η­μέ­ρα, μει­ώ­νουν την φα­γο­κυτ­τά­ρω­ση των κα­λυμ­μέ­νων με I­gG L­a­t­ex σω­μα­τι­δί­ων με­τά α­πό 1-2 ώ­ρες.
  • Τα κορ­τι­κο­ει­δή ε­λατ­τώ­νουν την πα­ρα­γω­γή πυ­ρε­το­γό­νου α­πό τα λευ­κά αι­μο­σφαί­ρια, in v­i­t­ro. Με τον μη­χα­νι­σμό αυ­τό πι­θα­νώς κα­τα­στέλ­λουν τον πυ­ρε­τό. 

2.4.5    ΔΡΑ­ΣΗ ΣΤΗ ΛΕΙ­ΤΟΥΡ­ΓΙΑ ΤΩΝ Τ- ΚΑΙ Β - ΛΕΜ­ΦΟ­ΚΥΤ­ΤΑ­ΡΩΝ

  • Α­να­στέλ­λουν την έκ­φρα­ση των m­u­r­i­ne αν­τι­γό­νων M­HC τά­ξης Ι­Ι (S­n­y­d­er DS et al, 1982).
  • Α­να­στέλ­λουν την πα­ρου­σί­α­ση του αν­τι­γό­νου α­πό αν­θρώ­πι­να μο­νο­κύτ­τα­ρα, αλ­λά δεν φαί­νε­ται να υ­πάρ­χει σχέ­ση με­τα­ξύ της μεί­ω­σης στην έκ­φρα­ση της τά­ξης Ι­Ι και της κα­τα­στο­λής της πα­ρου­σί­α­σης του αν­τι­γό­νου, αν και πει­ρα­μα­τι­κά αυ­ξά­νουν την έκ­φρα­ση τά­ξης Ι­Ι σε αν­θρώ­πι­να μο­νο­κύτ­τα­ρα (G­e­r­r­a­rd TL et al, 1985).
  • Η υ­δρο­κορ­τι­ζό­νη α­να­στέλ­λει την δρα­στη­ρι­ό­τη­τα των καλ­λι­ερ­γη­μέ­νων πε­ρι­φε­ρι­κών αν­θρώ­πι­νων Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων του αί­μα­τος (L­i­p­s­ky TP et al, 1978).
  • Α­να­στέλ­λουν την κυτ­τα­ρο­το­ξι­κή λει­τουρ­γί­α των Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, in v­i­t­ro, με­τά α­πό ε­πώ­α­ση των κυτ­τα­ρο­το­ξι­κών Τ-λεμ­φο­κυτ­τά­ρων, στους πον­τι­κούς (S­c­h­l­e­i­m­er RP et al, 1984).

2.4.6   ΔΡΑ­ΣΗ ΣΤΗΝ ΛΕΙ­ΤΟΥΡ­ΓΙΑ ΤΩΝ ΛΕΥ­ΚΩΝ ΑΙ­ΜΟ­ΣΦΑΙ­ΡΙ­ΩΝ

  • Κα­τα­στο­λή δερ­μα­τι­κής υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­ας ε­πι­βρα­δυ­νό­με­νου τύ­που. Πα­ρα­τη­ρεί­ται πε­ρί­που 14 η­μέ­ρες με­τά την έ­ναρ­ξη και υ­πο­χω­ρεί 6 η­μέ­ρες με­τά την δι­α­κο­πή, των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών. Ο­φεί­λε­ται σε μεί­ω­ση της κι­νη­το­ποί­η­σης των μα­κρο­φά­γων των α­πα­ραί­τη­των για την έκ­φρα­ση της υ­πε­ρευ­αι­σθη­σί­ας, και ό­χι σε κα­τα­στο­λή των ευ­αι­σθη­το­ποι­η­μέ­νων λεμ­φο­κυτ­τά­ρων (W­e­s­t­on WL et al, 1973b).
  • Αν­τα­γω­νι­σμός στη δρά­ση του πα­ρά­γον­τα α­να­στο­λής της με­τα­νά­στευ­σης των μα­κρο­φά­γων (B­a­l­ow JE a­nd R­o­s­e­n­t­h­al AS, 1973). Αν και ο λεμ­φι­κός ι­στός του αν­θρώ­που γε­νι­κά αν­θί­στα­ται στην λυ­τι­κή δρά­ση των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών, ο­ρι­σμέ­νες ε­νερ­γο­ποι­η­μέ­νες υ­πο­ο­μά­δες λεμ­φο­κυτ­τά­ρων μπο­ρεί να εί­ναι ευ­ά­λω­τες σ' αυ­τήν.
  • Κα­τα­στο­λή βα­κτη­ρι­ο­κτό­νου δρά­σης μο­νο­κυτ­τά­ρων-μα­κρο­φά­γων. Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή, χο­ρη­γού­με­να κα­θη­με­ρι­νά σε δι­η­ρη­μέ­νες δό­σεις, κα­τα­στέλ­λουν την βα­κτη­ρι­ο­κτό­νο δρά­ση των μο­νο­κυτ­τά­ρων (R­i­n­e­h­a­rt JJ et al, 1975). Η ευ­αι­σθη­σί­α των μο­νο­κυτ­τά­ρων στα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή μπο­ρεί να ερ­μη­νεύ­σει την α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τά τους σε πολ­λά κοκ­κι­ω­μα­τώ­δη νο­σή­μα­τα (P­a­r­r­i­l­lo JE a­nd F­a­u­ci AS, 1979).

2.5   ΒΙ­Ο­ΧΗ­ΜΙ­ΚΕΣ, ΜΕ­ΤΑ­ΒΟ­ΛΙ­ΚΕΣ ΚΑΙ ΕΝ­ΔΟ­ΚΡΙ­ΝΙ­ΚΕΣ ΔΡΑ­ΣΕΙΣ

2.5.1   Α­ΝΑ­ΣΤΟ­ΛΗ ΣΥΝ­ΘΕ­ΣΗΣ ΚΟΛ­ΛΑ­ΓΟ­ΝΟΥ

  • Τα γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δή α­να­στέλ­λουν την α­νά­πτυ­ξη των ι­νο­βλα­στών και την πα­ρα­γω­γή κολ­λα­γό­νου και βλεν­νο­πο­λυ­σακ­χα­ρι­τών, in v­i­vo (P­r­a­tt WB, 1978) και υ­δρο­ξυ­προ­λί­νης, in v­i­t­ro (S­a­a­r­ni H, 1977).
  • Σε πον­τι­κούς α­να­στέλ­λουν τον πολ­λα­πλα­σια­σμό, αλ­λά και δι­ε­γεί­ρουν την πα­ρα­γω­γή, των ι­νο­βλα­στών του αρ­θρι­κού υ­μέ­να. Η δρά­ση στους ι­νο­βλά­στες ο­φεί­λε­ται πι­θα­νώς σε α­να­στο­λή ή δι­έ­γερ­ση της σύν­θε­σης των πρω­τε­ϊ­νών. 

 2.5.2  Υ­ΠΕΡ­ΓΛΥ­ΚΑΙ­ΜΙΑ ΚΑΙ ΑΥ­ΞΗ­ΣΗ ΝΕ­Ο­ΓΛΥ­ΚΟ­ΓΕ­ΝΕ­ΣΗΣ ΚΑΙ Ε­ΝΑ­ΠΟ­ΘΕ­ΣΗΣ ΓΛΥ­ΚΟ­ΓΟ­ΝΟΥ ΣΤΟ Η­ΠΑΡ

  • Αν­τι-ιν­σου­λι­νι­κή δρά­ση και προ­α­γω­γή κα­τα­βο­λι­σμού πρω­τε­ϊ­νών σε περιφερικούς ιστούς : Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την κατακράτηση της γλυκόζης και αυξάνουν την αποδόμηση των πρω­τεϊνών στον λιπώδη, συνδετικό και λεμφικό ιστό και τους μυς, το δέρμα και τα οστά.  Τα αμινοξέα που αποδεσμεύονται από τους περιφερικούς ιστούς χρησιμοποιού­νται στην ηπατική νεογλυκογένεση.
  • Ελάττωση λιπογένεσης και αύξηση λιπόλυσης σε λιπώδεις ιστούς : Εχει σαν αποτέλε­σμα την απελευθέρωση γλυκερόλης (υποκατάστατου για την ηπατική νεογλυ­κογέ­νεση) και ελεύθε­ρων λιπαρών οξέων, που αναστέλλουν την κατακράτηση της γλυκόζης και την χρησι­μοποίησή της από τους περιφερικούς ιστούς. Σε γυναίκες με ΡΑ, η πρεδνιζόνη, σε δόση 22 mg ημερησίως, μπορεί να προκαλέσει υπερχοληστεριναιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία και αύξηση της εναλλαγής των προ-β-λιποπρωτεϊνών (Stern MP et al, 1973).

2.5.3   ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΑΥΞΗΤΙΚΗΣ ΟΡΜΟΝΗΣ

Η συστηματική παραγωγή της αυξητικής ορμόνης ελέγχεται μερικά από τα γλυκοκορτικοειδή. Σε φυσιο­λογικούς άνδρες, η πρεδνιζόνη αναστέλλει την έκκριση αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση, σε απάντηση στην ορμόνη απελευθέρωσης της αυξητικής ορμόνης (Kaufmann S et al, 1988). Πάντως, οι συγκεντρώσεις της αυξητικής ορμόνης και της IGF-1 στον ορό είναι φυσιολογικές σε ασθε­νείς που παίρνουν γλυκοκορτικοειδή (Kaufmann S et al, 1988). Παρά τα φυσιολογικά επίπεδα, η δρα­στηριότητα της IGF-1 μειώνεται στον ορό ασθενών με περίσσεια γλυκοκορτικοει­δών, πιθανώς λόγω ύπαρξης ενός αναστολέα της IGF-1 που έχει ανευρεθεί στον ορό παιδιών θεραπευόμενων με γλυκοκορ­τικοειδή (Unterman TG et al, 1985).

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ : Η αναστολή της σωματικής αύξησης από τα κορτικοειδή δεν παρεμποδίζεται από την εξωγενή χορήγηση αυξητικής ορμόνης (Baxter JD, 1978).Η δράση της αυξητικής ορμόνης πιστεύεται ότι μεταβιβάζεται, τουλάχιστον εν μέρει, μέσω των σωματο­μεδινών. Οι σωματομεδίνες θεωρούνται απαραίτητες για την φυσιολογική ανάπτυξη του σκελετού και την δραστηριότητα του κυτταρικού μεταβολισμού του αρθρικού χόνδρου. Η μεθυλπρεδνιζολόνη, χορη­γούμενη ενδοφλέβια, ελαττώνει την δράση της σωματομεδίνης (Elders MJ et al, 1975). Το αποτέλεσμα των κορτικοειδών στην σωματική ανάπτυξη μπορεί να οφείλεται στην άμεση δράση τους στους περιφερικούς πολλαπλασιαζόμενους ιστούς (Loeb JN, 1976).

2.5.4   ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΑΠΟ ΤΟ ΕΝΤΕΡΟ

  • Η βραχυχρόνια ή μακροχρόνια χορήγηση των κορτικοειδών οδηγεί σε μείωση της απορρόφη­σης του ασβεστίου από το έντερο και υπασβεστιαιμία. Η εντερική απορρόφηση του ασβεστίου είναι σημαντικά μικρότερη σε ασθενείς με σπονδυλικά κατάγματα θεραπευόμενους με κορτικοειδή, συγκριτικά με ασθε­νείς θεραπευόμενους με κορτικοειδή, αλλά χωρίς κατάγματα.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ :

α)   Μεταβολές των επιπέδων των μεταβολιτών της βιταμίνης D στον ορό λόγω παρέμ­βασης των κορτι­κοειδών στην μεταβολική ενεργοποίηση της βιταμίνης D. Εναντίον του μηχανισμού αυτού είναι ότι :

  • Οι ασθενείς που παίρνουν 20 mg πρεδνιζόνης ημερησίως έχουν φυσιολογικά επίπεδα 25 OHD (Hahn T, 1978)
  • Τα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να μειώσουν την απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο χω­ρίς να επηρεάσουν τα επίπεδα των μεταβολιτών της βιταμίνης D (Caniggia A et al, 1984)
  • Η 1,25(ΟΗ)2D αυξάνει την μεταφορά του ασβεστίου, αλλά δεν την αποκαθιστά στο φυσιολο­γικό (Colette C et al, 1987). Παρ' όλ' αυτά η καλσιδιόλη και η καλσιτριόλη, σε φαρμακολο­γικές δόσεις, αποτρέπουν την οστική απώλεια από τα κορτικοειδή.

β)  Άμεση δράση των γλυκοκορτικοειδών στην μεταφορά του ασβεστίου στον εντερικό βλεννογόνο ή εξω-εντερική ανασταλτική δράση (Lukert BP et al, 1973). Οι ποντικοί που θεραπεύονται με πρεδνιζο­λόνη έχουν φυσιολογικά επίπεδα 1,25-(ΟΗ)2D3 στον εντερικό βλεννο­γόνο και υψηλό­τερα στον ορό, παρά τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου.

  • Η μεταφορά του ασβεστίου δυσχεραίνεται από την αυξημένη πρόσληψη νατρίου και την μειω­μένη ασβεστίου και βελτιώνεται με την μειωμένη πρόσληψη νατρίου (Adams JS et al, 1981) και την συμπληρωματική χορήγηση ασβεστίου.

γ)   Αναστολή της σύνθεσης μιας μεταφερόμενης πρωτεΐνης.

2.5.5   ΑΥΞΗΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΟΥ

Η υπερασβεστιουρία είναι συχνή σε ασθενείς θεραπευόμενους με κορτικοειδή και πιθανώς παίζει σημα­ντικό ρόλο στη γένεση δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού (Brandli DW et al, 1991). Η νεφρική αποβολή του ασβεστίου νήστεος και τα επίπεδα της παραθορμόνης αυξάνονται σε φυσιολο­γικά άτομα που παίρνουν κορτικοειδή επί 5 ημέρες (Nielsen HK et al, 1988b), λόγω αυξημένης σκελετι­κής κινητοποίησης και μειωμένης νεφρικής σωληναριακής επαναρρόφησης (Reid IR and Ibbertson HK, 1987), παρά την αύξηση των επιπέδων της παραθορμόνης στον ορό. Η νεφρική απώλεια του ασβε­στίου επιταχύνεται με την αυξημένη διαιτητική πρόσληψη νατρίου και μειώνεται με τον περιορισμό του νατρίου και από τα θειαζιδικά διουρητικά (Adams JS et al, 1981). Τα γλυκοκορτικοειδή ελαττώνουν την σωληναριακή επαναρρόφηση του φωσφόρου (Frieberg JM et al, 1982), λόγω μείωσης κατακράτησης του φωσφόρου της εξαρτώμενης από την διαβάθμιση της πυκνότητας του Να+ στα εγγύς ουροφόρα σωληνάρια (Frieberg JM et al, 1982) ή πιθανώς λόγω του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού (Lukert BP and Adams JS, 1976).

2.5.6  ΔΡΑΣΗ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΣΤΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ, ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ, ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝ­ΔΙΝΕΣ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΑΥ­ΞΗΤΙΚΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟ ΟΣΤΟΥΝ ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΕΠΙ­ΠΕΔΟ

Γλυκοκορτικοειδή και παραθορμόνη. Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την ευαισθησία των οστεοβλαστών στην παραθορμόνη και δυνητικοποιούν την αναστολή της δραστηριότητας της αλκαλικής φωσφατάσης της μεταβιβαζό­μενης με την παραθορμόνη, την σύνθεση κολλαγόνου και την αποκαρβοξυλίωση των αλάτων του κιτρικού οξέος (Wong GL, 1979). Οι δράσεις αυτές συμμετέχουν στην απορρόφηση και τον σχηματισμό του οστού, δεδομένου ότι μπορεί να μεταβάλλουν τον έλεγχο των οστεοβλαστών στην έναρξη της οστικής απορρόφη­σης. Τα γλυκο­κορτικοειδή επίσης αυξάνουν την ευαισθησία των νεφρικών σωληναρίων στις δράσεις της παραθορμόνης.

Γλυκοκορτικοειδή και 1,25(OH)2D. Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν πολύπλοκη δράση στους υποδοχείς της καλσιτριόλης, με αποκλί­σεις εξαρ­τώμενες από τα είδη και την φάση ανάπτυξης των κυτταρικών λειτουργιών. Στους οστεοβλάστες ποντι­κών απορρυθμίζουν, ενώ σε αρουραί­ους, ρυθμίζουν τους υποδοχείς της 1,25(OH)2D (Chen TL et al, 1983). Η έκφραση της οστεο­καλσί­νης από τους οστεοβλάστες διεγείρεται από την 1,25(ΟΗ)2D και ανα­στέλλεται από τα γλυκοκορ­τικοειδή.

Γλυκοκορτικοειδή και προσταγλανδίνες. Οι προσταγλανδίνες, ιδιαίτερα η PGE2, παράγο­νται από τα οστά και επηρεάζουν τον οστικό μεταβολισμό (Raisz LG et al, 1993). Αναστέλλουν παροδικά την λειτουργία των οστεοβλαστών σε φυσιολογικά οστά, αλλά, σε μακροχρόνια χρήση, διεγείρουν κυρίως την οστική απορρόφηση αυξάνοντας την διαίρεση και διαφοροποί­ηση των νέων οστεοκλαστών σε οργανικές καλλιέργειες. Η PGE2, σε συγκεντρώσεις 10-8 έως 10-7 Μ, διεγείρει την σύνθεση των κολλαγενικών και μη πρωτεϊνών (Chyun YS and Raisz LG, 1984). Σε οργανικές καλλιέργειες οστών, η παραγωγή της αναστέλλεται από τα γλυκοκορτικοειδή (Raisz LG and Simmons HA, 1985). Εάν προστε­θεί σε οστά θεραπευθέντα με γλυ­κοκορτικοειδή, αποκαθιστά εν μέρει την μειωμένη σύνθεση κολλαγό­νου και την αναπαραγωγή των κυτ­τάρων την προκαλούμενη από τα γλυκοκορτικοειδή (Hsueh AJ and Erickson GF, 1978). Η αναστροφή αυτή είναι ένδειξη ότι η ανασταλτική δράση των γλυκοκορτικοειδών μεταβιβάζε­ται εν μέρει μέσω αναστολής της παραγωγής προσταγλανδινών, αν και δεν μπορεί να αναπα­ραχθεί μετά από αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών από ΜΣΑΦ, όπως η ινδομεθακίνη.

Γλυκοκορτικοειδή και κυτταροκίνες. Οι IL-1 και IL-6 προκαλούν οστική απορρόφηση και αναστέλλουν τον σχηματισμό οστού. Οι κυτταροκί­νες δεν φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της οστεοπόρωσης της προκαλούμενης από γλυκοκορτικοειδή, δεδομένου ότι α) η παραγωγή των κυτταροκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλε­ται από τα γλυκοκορτικο­ειδή σε συγκεντρώσεις 10-8 έως 10-6 Μ, in vitro (Kelso A and Munck A, 1984), β) η δραστηριό­τητα της οστικής απορρόφησης από την IL-1 αναστέλλεται μερικά από την κορτιζόλη (Sato K et al, 1986) και γ) η κορτιζόλη αναστρέφει την ανασταλτική δράση της IL-1 στη σύνθεση κολλαγόνου στο κρανίο νεογέννητων ποντικών (Maru­sic A and Raisz LGl, 1991).

Γλυκοκοκορτικοειδή και αυξητικοί παράγοντες. Οι αυξητικοί παράγοντες έχουν δυνητι­κές αναβολικές δράσεις στα οστά. Η IGF-1 συντίθεται από οστεοκύτταρα και διεγείρει την αναπαραγωγή τους και την σύν­θεση κολλαγόνου (Hock JM et al, 1988). Η παρα­θορμόνη και η αυξητική ορμόνη διεγείρουν την παρα­γωγή IGF-1 από τα οστεοκύτταρα (Ernst M and Froesch ER, 1988).

Η κορτιζόλη, σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις : α) αυξάνει την σύνδεση των υποδοχέων της IGF-1 με κύτταρα παρόμοια με οστεοβλάστες σε καλλιέργειες ιστών αρουραίων (Bennett A et al, 1984), β) αυξά­νει την αναβολική δράση της IGF-1 στη σύνθεση του κολλαγόνου και στα επί­πεδα του μεταβιβαστή του προκολλαγόνου του ριβοπυρηνικού οξέος, σε αρουραίους (Kream BE et al, 1990) και γ) σε φαρμακολογικά επίπεδα αναστέλλει την σύνθεση της IGF-1, σε αρουραίους.

Τα γλυκοκορτικοειδή ελαττώνουν την αύξηση της αναπαραγωγής των οστεοβλαστών και την σύνθεση της οστικής θεμέλιας πρωτεΐνης από την TGF-β (Centrella M et al, 1991).

Ειδικές δράσεις στον σχηματισμό του οστού. Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν σημαντικά τον αριθμό των στρωμάτων του οστεοειδούς, την μετάλλωση και το πάχος του τοιχώματος των οστικών δοκίδων (Chavassieux P et al, 1993). Η συνολική ποσότητα του οστού που αντικα­θίσταται σε κάθε κύκλο ανακατασκευής μειώνεται κατά 30% (Dempster DW et al, 1983). Η μείωση του πάχους του τοιχώματος των οστικών δοκίδων οφείλεται πιθανώς σε βράχυνση της διάρ­κειας ζωής των ενεργών οστεοβλαστών στις βασικές πολυκυτταρικές μονάδες (Dempster DW et al, 1983).

Δράσεις στην οστεοβλαστική δραστηριότητα :

  • Αυξάνουν την λειτουργία των διαφοροποιημένων οστεοβλαστών, σε φυσιολογικές συγκε­ντρώσεις, ενώ σε υπερφυσιολογικές και μετά από πα­ρατεταμένη έκθεση αναστέλ­λουν τις συν­θετικές διαδικασίες. Η σύνθεση του κολλαγόνου αυξάνεται στην διάρκεια των 24 πρώ­των ωρών έκθεσης στην κορτιζόλη, ενώ αναστέλλεται σημαντικά μετά από 48 και 96 ώρες (Canalis EM, 1983).
  • Αναστέλλουν την σύνθεση οστικού κολλαγόνου από προϋπάρχοντες οστεοβλάστες και την μετα­τροπή των προδρόμων κυττάρων σε λειτουργικούς οστεοβλάστες. Η λειτουργία των οστεο­βλαστών εξασθενεί ακόμα και με 5 mg πρεδνιζόνης ημερησίως. Η δράση αυτή στα οστικά κύτταρα φαίνεται ότι είναι άμεση, δεδομένου ότι η καλλιέργεια των οστεοκυττάρων με κορτι­ζόνη μειώνει σημαντικά την σύνθεση των πρωτεϊνών.
  • Διεγείρουν την σύνθεση κολλαγόνου στο κεντρικό τμήμα του οστού, αλλ' όχι στο περιόστεο. Μετά από 48 ώρες, η κορτιζόλη μειώνει την σύνθεση του DNA και τις μιτώσεις (Canalis EM, 1983). Η όψιμη ανασταλτική δράση των κορτικοειδών στη σύνθεση του κολλαγόνου στο κε­ντρικό οστούν μπορεί να είναι αποτέλεσμα ελάττωσης του πολλαπλασιασμού των προδρόμων κυττάρων του περιόστεου (Chyun YS et al, 1984).
  • Η κορτιζόλη πιθανώς αναστέλλει την διαφοροποίηση των οστεοβλαστών, δεδομένου ότι : α)  η σύν­θεση κολλαγόνου αναστέλλεται βραδέως από τα γλυκοκορτικοειδή, ακόμα και με την παρουσία ανα­στολέων της αναπαραγωγής των κυττάρων (Lukert B et al, 1991), β) αυξάνει την παραγωγή κολ­λαγενάσης σε κρανία ποντικών (Uphill PF and Daniel  MR, 1981) και γ) μειώνει την παραγωγή βλεννοπολυσακχαριτών και γλυκοζαμινογλυκανών σε οστικές καλ­λιέργειες και ινοβλάστες δέρματος ποντικών (Verbruggen LA et al, 1981).
  • Αναστέλλουν την σύνθεση της οστεοκαλσίνης, γι' αυτό και τα επίπεδά της στον ορό μειώνο­νται σε ασθενείς θεραπευόμενους με γλυκοκορτικοειδή per os (Ekenstam E et al, 1988) ή εισπνεόμενα στεροειδή (Puolijoki H et al, 1992).
  • Τροποποιούν τις απαντήσεις των οστεοβλαστών στην παραθορμόνη, τις προσταγλανδίνες, τους πα­ράγοντες ανάπτυξης και την 1,25-διϋδροξυβιταμίνη D.

Δράσεις στην οστική απορρόφηση :

  • Αυ­ξά­νουν την ο­στι­κή α­πορ­ρό­φη­ση (Dempster DW, 1989).
  • Α­να­στέλ­λουν την α­πορ­ρό­φη­ση σε μη δι­ε­γερ­μέ­νες ορ­γα­νι­κές καλ­λι­έρ­γει­ες ο­στών και σε καλ­λι­έρ­γει­ες δι­ε­γερ­μέ­νες α­πό πα­ρά­γον­τες ε­νερ­γο­ποί­η­σης των ο­στε­ο­κλα­στών, ό­πως η IL-1 και ο TNF. Αν­τί­θε­τα, σε πον­τι­κούς, αυ­ξά­νουν πα­ρο­δι­κά την α­πε­λευ­θέ­ρω­ση του εν­σω­μα­τω­θέν­τος 45Ca και της β-γλυ­κου­ρο­νι­δά­σης των λυ­σο­σω­μά­των (δεί­κτης ο­στι­κής α­πορ­ρό­φη­σης) (Gro-nowicz G et al, 1990).
  • Η δράση των γλυκοκορτικοειδών στις οστεοκλάστες μπορεί να είναι διφασική. Για τα όψιμα στάδια της διαφοροποίησης και λειτουργίας των οστεοκλαστών απαιτούνται φυσιολογικές συγκεντρώσεις γλυκο­κορτικοειδών, ενώ η παραγωγή νέων οστεοκλαστών αναστέλλεται από υψηλές δόσεις και παρατεταμένη έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή (Wong GL, 1979). Τα γλυκο­κορ­τικοειδή μπορούν ακόμα να αυξήσουν την προσκόλληση των μακροφάγων στα οστά, τροπο­ποιώντας τις ολιγοσακχαρίδες της επιφάνειας των κυτ­τάρων (Bar-Shavit Z et al, 1984).

Δράσεις στις γεννητικές ορμόνες : 

  • Ελαττώνουν τα κυκλοφορούντα επίπεδα της οιστραδιόλης, της οιστρόνης, της θειϊκής διϋδροε­πιανδροστερόνης, της ανδροστενεδιόνης και της προγεστερόνης, σε άνδρες και γυναίκες (Mo-ntecucco C et al, 1992).
  • Καταστέλλουν την παραγωγή οιστρόνης, θειϊκής διϋδροεπιανδροστερόνης και ανδροστενεδιό­νης από τα επινεφρίδια, λόγω καταστολής της ACTH και της συνεπακόλουθης ατροφίας των επινεφριδίων.
  • Ελαττώνουν την έκκριση της ωχρινοτρόπου ορμόνης, σε απάντηση στην εκλυτική ορμόνη της γο­ναδοτροπίνης, σε άνδρες και γυναίκες.
  • Αναστέλλουν την παραγωγή οιστρογόνων από τις ωοθήκες και τεστοστερόνης, από τους όρχεις  (Hsueh AJ and Erickson GF, 1978).

2.6   ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΚΑΙ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟ-ΥΠΟΦΥΣΙΟ-ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΟΣ ΑΞΟΝΑΣ

  • Η κορτιζόλη αποτελεί το 90% του ορμονικού εκκρίματος του φλοιού των επινεφριδίων. Σε φυσιολογικά άτομα, η καθημερινά εκκρινόμενη ποσότητά της κυμαίνεται σε 5-25 mg. Τα μέσα επίπεδά της στο πλά­σμα ανέρχονται σε 86 ng/ml στις γυναίκες και τα 116 ng/ml, στους άνδρες.
  • Η παραγωγή της κορτιζόλης ρυθμίζεται από τον υποθαλαμο-υποφυσιο-επινεφριδιακό άξονα. Ο υποθά­λαμος απεκκρίνει ένα πεπτίδιο, τον παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης, ο οποίος διεγείρει τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης για έκκριση αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH). Η ACTH, στη συνέ­χεια, διεγείρει τον φλοιό των επινεφριδίων για έκκριση κορτιζόλης και άλλων στερινοειδών.
  • Η έκκριση παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης, ACTH και κορτιζόλης γίνεται κατά ώσεις ιδίως αργά το απόγευμα και τις πρώτες πρωινές ώρες, οδηγώντας τα επίπεδα της κορτιζό­λης του πλάσματος σε κιρκαδικό ρυθμό. Η μεγαλύτερη ποσότητα της ενδογενούς κορτιζόλης εκκρίνεται κατά την διάρκεια των 4 πρώτων ωρών του ύπνου και τις πρώτες 5 ώρες μετά την αφύπνιση, ενώ φθάνει σε πολύ χαμηλά επίπεδα αργά το απόγευμα.

Η έκκριση της κορτιζόλης επηρεάζεται από την συναισθηματική κατάσταση του ατόμου και άλλους νευ­ρικούς ή ορμονικούς παράγοντες, κυρίως όμως ελέγχεται με αμφίδρομη αναστολή της έκκρισης του παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης και ACTH από τα φυσικά και συνθετικά γλυκοκορτικοειδή. Η αμφίδρομη αυτή αναστολή είναι ταχεία και, κάτω από φυσιο­λογικές συνθήκες, ρυθμίζει τα επίπεδα της κορτιζόλης σε φυσιολογικό ύψος. 

2.6.1   ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟ-ΥΠΟΦΥΣΙΟ-ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΟΥ ΑΞΟΝΑ

Πότε καταστέλλεται ισχυρότερα ο άξονας ;

  • Όταν τα κορτικοειδή χορηγούνται το απόγευμα, επειδή αναστέλλουν την πρώιμη πρωινή αύ­ξηση της ACTH, γι' αυτό και είναι προτιμότερο να χορηγούνται τις πρωινές ώρες. Π.χ. Η δεξαμεθαζόνη, σε δόση 0.5 mg/24ωρο, καταστέλλει πλήρως την έκκριση της ACTH εάν χο­ρηγηθεί τα μεσάνυχτα. Εάν όμως χορηγηθεί τις πρωινές ώρες δεν καταστέλλει τον άξονα.
  • Από τα μακράς δράσης (δεξαμεθαζόνη), συγκριτικά με τα βραχείας δράσης (κορτιζόλη, πρεδ­νιζόνη και πρεδνιζολόνη) σκευάσματα (Meikle AW and Tyler FH, 1977).

Πότε καταστέλλεται χρονικά ο άξονας σε άτομα που παίρνουν κορτικοειδή ;

  • Οι δόσεις των κορτικοειδών και το χρονικό διάστημα που απαιτείται για την έναρξη της κατα­στολής του άξονα ποικίλλουν από ασθενή σε ασθενή και από μελέτη σε μελέτη. Μερικοί ασθε­νείς αναπτύσσουν ατροφία του φλοιού των επινεφριδίων, ενώ άλλοι, διαταραχές της απάντησης στην ACTH και την μετυραπόνη, 5 και 3 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με γλυκοκορ­τι­κοειδή (Axelrod L, 1976), αντίστοιχα.
  • Η πρεδνιζόνη, χορηγούμενη σε υγιείς εθελοντές σε δόση 25 mg/12ωρο επί 5 ημέρες, μειώνει την αντα­ποκρισιμότητα της κορτιζόλης στην ACTH και στην ινσουλινο-προκαλούμενη υπογλυ­καιμία 2 ημέρες μετά την διακοπή της. Μετά από 5 ημέρες, οι απαντήσεις επιστρέφουν σε φυσιολογικά επίπεδα (Streck WF and Lockwood DH, 1979). Στα παιδιά, σε ανάλογες δόσεις, προκαλεί επίσης διαταραχές της απάντησης στην ινσουλινο-προκαλούμενη υπογλυκαιμία και για παρόμοιο χρονικό διάστημα (Zora JA et al, 1986).
  • Η πρεδνιζόνη, χορηγούμενη σε ασθενείς σε δόσεις 20-30 mg ημερησίως επί 5-13 ημέρες, μειώνει την απάντηση των 17-ΟΗ στο πλάσμα μετά την έγχυση ACTH. Πάντως, χορηγούμενη σε δόσεις ≤ 5 mg έως και 5 χρόνια, δεν καταστέλλει τον άξονα (Melby JC, 1974).
  • Η κορτιζόλη, χορηγούμενη σε ασθενείς σε δόση 100 mg ημερησίως επί 3 ημέρες, μειώνει την ανταπο­κρισιμότητα της υπόφυσης στην ACTH μετά από την δοκιμασία μετυραπόνης. Το βραχύτερο χρονικό διάστημα και η μικρότερη δόση του κορτικοειδούς που απαιτούνται για την κα­ταστολή του άξονα μερικές φορές είναι δύσκολο να προσδιορισθούν. Γι' αυτό και ο άξονας θεωρείται ότι έχει κατασταλεί σε κάθε ασθενή που έχει πάρει 20-30 mg πρεδνιζόνης πάνω από 5 ημέρες. Αν η δόση του κορτικοειδούς προσεγγίζει ή υπερβαίνει τα φυσιολογικά όρια, ο άξονας καταστέλλεται πιθανώς σε διάστημα ενός μηνός (Axelrod L, 1976).
  • Εάν υπάρχει ένδειξη καταστολής του άξονα, ο ασθενής μπορεί να υποβληθεί σε δοκιμασία ACTH ή να αντιμετωπισθεί σαν να πάσχει από φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια.

2.6.2   ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ

Η διά­ρκεια της αν­τι­φλεγ­μο­νώ­δους δρά­σης των γλυ­κο­κορ­τι­κο­ει­δών ι­σο­δυ­να­μεί σχε­δόν με την διά­ρκεια της κα­τα­στο­λής του ά­ξο­να. Με­τά α­πό την ε­φά­παξ εν­δο­μυ­ϊ­κή έ­νε­ση 40-80 mg α­κε­το­νι­κής τρι­αμ­σι­νο­λό­νης, 50 mg δι­ο­ξει­κής τρι­αμ­σι­νο­λό­νης, 9 mg να­τρι­ού­χου φω­σφο­ρι­κής βη­τα­με­θα­ζό­νης και ε­ναι­ω­ρή­μα­τος ο­ξει­κής βη­τα­με­θα­ζό­νης ή 40-80 mg με­θυλ­πρεδ­νι­ζο­λό­νης,  η δι-ά­ρκεια της κα­τα­στο­λής του ά­ξο­να κυ­μαί­νε­ται σε 14-28, 7, 7 και 4-8 η­μέ­ρες, αν­τί­στοι­χα. Σε α­σθε­νείς θε­ρα­πευ­ό­με­νους κα­θη­με­ρι­νά με ει­σπνο­ές μπε­κλο­με­θα­ζό­νης per os σε δό­ση 1.6-2 mg, ο ά­ξο­νας κα­τα­στέλ­λε­ται εν­τός μιάς ε­βδο­μά­δας. Πάν­τως, στους ε­νή­λι­κες που κά­νουν ει­σπνο­ές 400 mg δι­προ­πι­ο­νι­κής μπε­κλο­με­θα­ζό­νης κα­θη­με­ρι­νά ε­πί 6 μή­νες ο ά­ξο­νας δεν κα­τα­στέλ­λε­ται. 

ΠΙΝΑΚΑΣ : ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΑΠΟ ΤΑ ΣΥΝΗΘΕΣΤΕΡΑ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

            Σκεύασμα

     Δόση (σε mg)

  Διάρκεια καταστολής     άξονα (σε ημέρες)

Υδροκορτιζόνη

          250

            1.25-1.5

Κορτιζόνη

          250

            1.25-1.5

Μεθυλπρεδνιζολόνη

          40

            1.25-1.5

Πρεδνιζόνη

          50

            1.25-1.5

Πρεδνιζολόνη

          50

            1.25-1.5

Παραμεθαζόνη

          20

                 2

Τριαμσινολόνη

          40

               2.25

Δεξαμεθαζόνη

           5

               2.75

Βηταμεθαζόνη

           6

               3.25

2.6.3   ΜΕΘΟΔΟΙ ΔΙΑΠΙΣΤΩΣΗΣ ΤΗΣ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ 

α)  Απάντηση φλοιού επινεφριδίων σε δοκιμασία ACTH : Είναι η πρακτικότερη κλινική μέθοδος διαπίστωσης της καταστολής του άξονα σε ασθενείς θεραπευόμενους με κορτικοειδή. Η μέγιστη απάντηση των επιπέδων της κορτιζόλης του ορού στην ACTH αντιστοιχεί στις μέγιστες συγκεντρώσεις της κορτιζόλης του πλάσματος που παρατη­ρούνται κατά την διάρκεια γενικής αναισθησίας και χειρουργικών επεμβάσεων σε ασθενείς που έχουν πάρει γλυκοκορτι­κοειδή (Kehlet H and Binder C, 1973a). Εάν οι ασθενείς που παίρνουν κορτικοειδή έχουν φυσιολογική απάντηση στην ACTH προεγχει­ρητικά, είναι απίθανο να εμφανίσουν μεγάλη μείωση της έκκρισης κορτιζόλης στη διάρκεια της αναισθησίας και των χειρουργικών επεμβάσεων.

β)  Μέτρηση κορτιζόλης ορού : Μόνη της έχει μικρή αξία στην εκτίμηση της λειτουργίας του άξονα. Φυσιολογικά επίπεδα δεν αποκλεί­ουν, ενώ αυξημένα, δεν υποδηλώνουν πάντα κατα­στολή του άξονα.

Μέθοδος : 

  • Διακοπή χορήγησης εξωγενούς κορτικοειδούς επί 12-24 ώρες
  • Μέτρηση κορτιζόλης πλάσματος (φυσιολογικές τιμές 7-12 μg/dl) στις 8 το πρωί
  • Αμέσως μετά ενδοφλέβια ώση ή ενδομυϊκή ένεση 250 μg κοσυντροπίνης (συνθε-

Η ικανότητα απάντησης του άξονα σε stress, σύμφωνα με την δοκιμασία πυρετογόνου, μπορεί να απο­κατασταθεί πολύ πριν από 12 μήνες. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση καθαρού πολυσακ­χαρίτη σε υγιή άτομα και σε ασθενείς θεραπευόμενους με κορτικοειδή επί 1 μήνα-8 χρόνια, η λειτουργία του άξονα αποκαταστάθηκε μετά από 5 μήνες σ' αυτούς που έπαιρναν ≥50 mg κορτιζόλης ημερησίως (δόση ισο­δύναμη με 12.5 mg πρεδνιζόνης), ενώ οι ασθενείς που έπαιρναν 20 mg ή λιγότερο κορτιζόλης (δόση ισοδύναμη με 5 mg πρεδνιζόνης) είχαν φυσιολο­γικές δοκιμασίες σε stress πυρετογόνου 24 ώρες μετά την διακοπή του κορτικοειδούς (Melby JC, 1977).

3.   ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ

  • Μπορεί να προκαλέσουν μείωση του βάρους των επινεφριδίων, ηπατικές αλλοιώσεις, συμπύ­κνωση του πνεύμονα και γαστρεντερικές διαταραχές, σε ποντικούς και αρουραίους
  • Μπορεί να προκαλέσουν σχισμή του χείλους και της υπερώας, στα ζώα και τον άνθρωπο
  • Δεν φαίνεται να έχουν καρκινογόνο δράση στον άνθρωπο, αν και συνδέονται με κακοήθη νο­σήματα σε ασθενείς ευρισκόμενους μακροχρόνια υπό γενική ανοσοκαταστολή.
  • Δεν έχουν μεταλλαξιογόνο δράση.

4.   ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

4.1   ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

Τα περισσότερα γλυκοκορτικοειδή, μετά την χορήγησή τους per os, φαίνεται ότι απορροφώ­νται αμέσως σαν ελεύθερες αλκοόλες, κετόνες, κυπιονικά ή οξεικά άλατα από το ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου. Τα υδατοδιαλυτά νατριούχα φωσφορικά και σουκκινικά άλατα, μετά από την ενδομυϊκή χορήγησή τους, απορροφώνται ταχέως, ενώ οι λιποδιαλυτοί οξεικοί και ακετονικοί εστέρες, πολύ βραδύτερα. Οι υδατοδιαλυτοί εστέρες των γλυκοκορτικοειδών δρουν ταχύτερα, εάν χορηγηθούν ενδοφλέβια. Τα περισσότερα γλυκοκορτικοειδή απορροφώ­νται βραδέως εάν χορηγηθούν ενδομυϊκά, ενδοθυλακικά, ενδαρθρικά ή μέσα σε μαλακά μόρια.

Τα εισπνεόμενα per os γλυκοκορτικοειδή απορροφώνται από τον γαστρεντερικό και αναπνευ­στικό σωλήνα. Π.χ. η διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη και η νατριούχος φωσφορική δεξαμεθα­ζόνη, εισπνεόμενες per os, συγκεντρώνονται σε ποσοστό 10-25% στο αναπνευστικό σύστημα, ενώ το υπόλοιπο της δόσης στο στόμα και τον λαιμό και καταπίνεται. Δώδεκα καθημερινές εισπνοές νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης (1.200 mg φωσφορικής δεξαμεθαζόνης) οδηγούν σε συστηματική απορρόφηση 400-600 μg δεξαμεθαζόνης. Πάντως, οι συνήθεις θερα­πευτικές δόσεις της εισπνεόμενης per os διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης δεν προκαλούν συστηματικές γλυκοκορτικοειδικές δράσεις, πιθανώς γιατί το φάρμακο μεταβολίζεται ταχέως.

Τα γλυκοκορτικοειδή, μετά την per os χορήγησή τους, φθάνουν σε μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό μετά από 30-120’, ανάλογα με το χρονικό διάστημα που απαιτείται για την κένωση του στομάχου, την διαλυτότητα του φαρμάκου και την ικανότητα του στεροειδούς να διαπερνά την γαστρεντερική μεμβράνη.

Οι συγκεντρώσεις των γλυκοκορτικοειδών στο πλάσμα δεν επηρεάζονται από τα περισσότερα ενδογενή γαστρεντερικά νοσήματα και η απορρόφησή τους δεν μεταβάλλεται από τις τροφές. Τα επικαλυμμένα δισκία παρατείνουν την απορρόφηση της πρεδνιζολόνης επί ώρες και φθάνουν σε πολύ υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις από τα κοινά δισκία.                                                  

Σε φυσιολογικά άτομα, τα επίπεδα της κορτιζόλης στο πλάσμα μετά από την per os χορήγηση κορτιζόνης, είναι πολύ χαμηλότερα παρά μετά από την χορήγηση ισοδύναμων δόσεων κορτιζό­νης (Jenkins JS and Sampson PA, 1967). Αντίθετα, μετά από την χορήγηση ισοδύναμων δόσεων πρεδνιζόνης και πρεδνιζολόνης per os επιτυγχάνονται ισοδύναμα επίπεδα πρεδνιζολό­νης στο πλάσμα (Pickup ME, 1979). Η ενδομυϊκή ένεση οξεικής κορτιζόνης ακολουθείται από μικρή, ενώ η ενδομυϊκή ένεση υδροκορτιζόνης, από μεγάλη αύξηση των επιπέδων της κορτιζό­λης στο πλάσμα.

Οι σχετικές δυνητικότητες των γλυκοκορτικοειδών συνδέονται με την συγγένειά τους με τους κυτταροπλασματικούς υποδοχείς τους (Morris HG, 1980). Πάντως, η δυνητικότητα ενός γλυκο­κορτικοειδούς σχετίζεται επίσης και με την διάρκεια της δράσης του (Meikle AW and Tyler FH, 1977).

Οι διακυμάνσεις του t(1/2) των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι συνέπεια μερικά των φαρμακοκινητικών τους χαρακτηριστικών, εξαρτώμενες από τις δόσεις του φαρμάκου. Π.χ. Η αύξηση της δόσης της ενδοφλέβια χορηγούμενης πρεδνιζολόνης ακολουθείται από αύξηση του όγκου κατανομής και της κάθαρσής της (Frey BM and Frey FJ, 1990). Η δοσοεξαρτώμενη κι­νητική συμπεριφορά της πρεδνιζολόνης μπορεί να οφείλεται στην μη γραμμική σύνδεσή της με τις πρωτείνες του πλάσματος. Με την αύξηση της δόσης, το ποσοστό του ελεύθερου στεροει­δούς αυξάνεται (Frey BM and Frey FJ, 1990).

Η πρεδνιζόνη και η δεξαμεθαζόνη έχουν παρόμοιο t(1/2) στην κυκλοφορία, αλλά η δεξαμεθα­ζόνη είναι ισχυρότερη. Οι δράσεις των γλυκοκορτικοειδών δεν έχουν ισοδύναμη διάρκεια και η διάρκεια της δράσης τους μπορεί να σχετίζεται με την δόση του φαρμάκου (Ellul-Micallef R et al, 1974).

Η διάρκεια της καταστολής της ACTH από τα γλυκοκορτικοειδή είναι πιθανώς δοσοεξαρτώ­μενη. Τα μακράς δράσης ενδομυϊκά σκευάσματα των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να απελευ­θερώνο­νται βραδέως και να ασκούν την δράση τους για πολύ μεγαλύτερα διαστήματα, συχνά αρκετών εβδομάδων.

4.2   ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ

Η βιοδιαθεσιμότητα των κορτικοειδών επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες (ΠΙΝΑΚΑΣ 21).

4.2.1   ΦΑΡΜΑΚΑ

Φάρμακα ενεργοποιούντα τα ηπατικά μικρο­σω­μικά ένζυμα. Η φαινυτοίνη (Bartoszek M et al, 1987), τα βαρβιτου­ρικά (Bartoszek M et al, 1987), η καρβαμαζεπίνη (Bartoszek M et al, 1987), η ριφαμπι­κίνη (Bergrem H and Fefvem OK, 1983) και η ισονια­ζίδη επιταχύνουν τον μεταβολισμό των γλυκοκορτικο­ειδών. Τα φάρ­μακα αυτά μπορούν να αυξήσουν τις απαιτήσεις σε κορτικοειδή σε ασθενείς με ανεπάρκεια των επινεφρι­δίων (Edwards OM et al, 1974) ή να απορρυθμίσουν νοσήματα καλά ελεγχόμενα με κορτι­κοειδή (Hendrickse W et al, 1979). Π.χ. Η φαινοβαρβιτάλη, σε ασθενείς με ΡΑ που παίρ­νουν πρεδνιζολόνη, σε θεραπευτικές δόσεις ελαττώνει τον t(1/2) της πρεδνιζολόνης κατά 25% και μπορεί να οδηγήσει σε κλινική έξαρση της νόσου (Brooks PM et al, 1976). Γι’ αυτό και, σε ασθενείς που παίρνουν φαινυτοίνη, μπορεί να χρειασθούν διπλάσιες δόσεις γλυκοκορτικοειδών για να κατασταλεί η παραγωγή της κορτιζόλης.Οι παράγοντες αυτοί πρέπει να αποφεύγονται, εάν είναι δυνατόν, σε ασθενείς που παίρνουν γλυκοκορτι­κοειδή. Εάν όμως χορηγούνται ταυτόχρονα με γλυκοκορτικοειδή, μπορεί να χρεια­σθεί αύξηση της δόσης του κορτικοειδούς. Η διαζεπάμη δεν επηρεάζει τον μεταβολισμό των γλυκοκορτικοει­δών, γι’ αυτό και είναι προτιμότερη από τα βαρβιτουρικά (Stjernholm MR and Katz FH, 1975). Η κετοκοναζόλη αυξάνει την βιοδιαθεσιμότητα μεγάλων δόσεων πρεδνιζολόνης (0.8 mg/kg) αναστέλλοντας την δραστηριότητα των ηπατικών μικροσωμικών ενζύμων (Zurcher RM et al, 1989). Σε μικρότερες δόσεις πρεδνιζολόνης δεν έχει την δράση αυτή (Yamashita SK et al, 1991).

Αντιόξινα - Η2-αναστολείς. Η βιοδιαθεσιμότητα της πρεδνιζόνης μειώνεται από τα αντιόξινα (Uribe M et al, 1981), αλλά δεν μεταβάλλεται από την σουκραλφάτη (Gambertoglio JG et al, 1987), τους Η2 αναστολείς (Sirgo MA et al, 1985) ή την χολεστυραμίνη (Audetat V and Birher J, 1976). Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων δεν επηρεάζει σημαντικά τα επίπεδα της πρεδνι­ζολόνης στον ορό (Tanner AR et al, 1979).

Σαλικυλικά. Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την νεφρική κάθαρση των σαλικυλικών και ελαττώνουν τα επίπεδά τους στον ορό (Klinenberg JR and Miller F, 1965). Ακόμα και τα ενδαρθρικά χορη­γούμενα κορτικοειδή μπορεί να προκαλέσουν παροδική μείωση των επιπέ­δων των σαλικυλικών στον ορό. Αντίστροφα, μείωση ή διακοπή των γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς που παίρνουν σταθερές δόσεις σαλικυλικών μπορεί να προκαλέσει απότομη αύξηση των επιπέδων των σαλικυλικών στον ορό, πιθανώς σε τοξικά επίπεδα (Bardare M et al, 1978). Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αντανακλά την ενεργοποίηση του μεταβολισμού των σαλικυλικών από τα γλυκοκορτικοειδή (Graham GG et al, 1977).

4.2.2   ΒΙΤΑΜΙΝΕΣ

  • Τα γλυκοκορτικοειδή επηρεάζουν την δράση των βιταμινών Α, C και D. Σε μεγάλες δόσεις μπορεί να προκαλέσουν καρωτιναιμία. Ασθενείς που παίρνουν συμπληρωματικά βιταμίνη Α μπορεί να χρειασθούν αυξημένες δόσεις γλυκοκορτικοειδών για να τεθούν υπό έλεγχο οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις.
  • Μερικοί ασθενείς που παίρνουν κορτικοειδή έχουν μειωμένη υδροξυλίωση και δραστηριότητα της βιταμίνης D. Η μακροχρόνια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών μερικές φορές συνοδεύεται από σκορβούτο, που όμως ανταποκρίνεται στην συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης C.

4.2.3   ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Ηπατικά νοσήματα : Σε ασθενείς με ηπατικά νοσήματα, τα επίπεδα της κορτιζόλης στο πλάσμα είναι φυσιολογικά. Σε κιρρωτικούς ασθενείς, η κάθαρση της κορτιζόλης μειώνεται, αν και ο υποθαλαμο-υποφυσιο-επινεφριδιακός ομοιοστατικός μηχανισμός δεν επηρεάζεται, γι’ αυτό και η ελάττωση του μετα­βολισμού συνοδεύεται από μειωμένη σύνθεση κορτιζόλης (Peterson RE, 1960).

ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΕΝΕΡΓΟ ΗΠΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟ :

  • Ελάττωση της μετατροπής της πρεδνιζόνης σε πρεδνιζολόνη (Davis M et al, 1978). Επειδή η με­ταβολή αυτή είναι ποσοτικά μικρή και αντισταθμίζεται από την μειωμένη κάθαρση της πρεδνιζολόνης και τις μεγάλες διακυμάνσεις των επιπέδων της στο πλάσμα μετά από την χορήγηση των φαρμάκων αυτών, δεν έχει προσδιορισθεί κατά πόσον είναι προτιμότερη η χορήγηση της πρεδνιζολόνης, παρά της πρεδνιζόνης, σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή κίρρωση (Frey BM and Frey FJ, 1990). Πάντως, οποιοσδήποτε από τους παράγοντες αυτούς χρησιμοποιηθεί, πρέπει να χορηγείται σε μικρότερη δόση απ’ ό, τι σε περιπτώσεις υποπρω­τεϊναιμίας.
  • Μείωση της κάθαρσης της πρεδνιζολόνης από το πλάσμα (Renner E et al, 1986).
  • Διακυμάνσεις στη διαθεσιμότητα της πρεδνιζολόνης στο πλάσμα μετά από την χορήγηση πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης per os (Davis M et al, 1978). Η μετατροπή της κορτιζόνης σε κορτιζόλη είναι φυσιολογική.
  • Μείωση της σύνδεσης της πρεδνιζολόνης με τις πρωτείνες, σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα (Schalm SW et al, 1977). Το ελεύθερο τμήμα σχετίζεται ανάστροφα με τις συγκε­ντρώσεις της λευκωματίνης στον ορό.
  • Αύξηση της συχνότητας των επιπλοκών των κορτικοειδών,  σε ασθενείς με υποπρωτεϊναιμία (Lewis GP et al, 1971).

Νεφρικά νοσήματα : Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ο t(1/2) της πρεδνιζολόνης και η νεφρική κάθαρση της δε­ξαμεθαζόνης αυξάνονται. Γενικά όμως, τροποποίηση της δόσης των κορτικοειδών σε νεφρικά νοσήματα δεν είναι απαραίτητη. Σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο και υποπρωτεϊναιμία, το τμήμα της πρεδνιζολόνης το συνδεδεμένο με τις πρωτείνες μειώνεται, ενώ το ελεύθερο σχετίζεται ανάστροφα με τις συγκε­ντρώσεις της λευκωματίνης στον ορό, αν και οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης πρεδνιζολόνης διατηρούνται σε φυσιολογικά επίπεδα (Gatti G et al, 1984). Επειδή οι ελεύθερες συγκεντρώσεις καθορίζουν την φαρμακολογική δράση των φαρμάκων, η τροποποιημένη κινητική της πρεδνιζολόνης σε ασθενείς με υποπρωτεϊναιμία δεν ερμηνεύει την αυξημένη συχνότητα των επιπλοκών των σχετιζόμενων με την πρεδνιζολόνη. 

Υπερθυρεοειδισμός : Σε ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της πρεδνιζολόνης μετά από την χορήγηση μιας δόσης πρεδνιζόνης per os μειώνεται, πιθανώς λόγω μειωμένης απορρό­φησης της πρεδνιζόνης και αυξημένης ηπατικής κάθαρσης της πρεδνιζολό­νης (Frey FJ et al, 1988).

4.2.4   ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ

  • Κατά την διάρκειά της, ο βαθμός της κάθαρσης της κορτιζόλης μειώνεται, πιθανώς λόγω αύξη­σης των επιπέδων της τρανσκορτίνης.

4.3   ΚΑΤΑΝΟΜΗ

Στα πειραματόζωα, τα περισσότερα γλυκοκορτικοειδή απομακρύνονται ταχέως από το αίμα και συγκεντρώνονται στους μυς, το ήπαρ, το δέρμα, το έντερο και τους νεφρούς. Ακόμα, τα γλυκο­κορτικοειδή διέρχονται τον πλακούντα και απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα.

  • Η κορτιζόλη, σε ποσοστό 80% και, σε μικρότερο βαθμό, τα συνθετικά της παράγωγα, συνδέο­νται ισχυρά στο πλάσμα κυρίως με μίαν α-σφαιρίνη, την τρανσκορτίνη. Το μη συνδεδεμένο με την τρανσκορτίνη γλυκοκορτικοειδές, κατά το μεγαλύτερο μέρος του, συνδέεται με την λευκω­μα­τίνη, ενώ το υπόλοιπο παραμένει ελεύθερο και σε ισορροπία με την συνδεδεμένη κορτιζόλη (Baxter JD and Forsham PH, 1972). Το συνδεδεμένο με την τρανσκορτίνη κορτικοειδές είναι ανενεργό, ενώ μόνο το ελεύθερο τμήμα του είναι ενεργό.
  • Σε φυσιολογικά άτομα, η ικανότητα σύνδεσης της τρανσκορτίνης με την κορτιζόλη και την πρεδνιζολόνη έχει κιρκαδικές διακυμάνσεις, ενώ σε ασθενείς που παίρνουν μακροχρόνια πρεδνιζόνη δεν αυξομειώνεται στην διάρκεια της ημέρας και είναι μειωμένη σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα (Angeli A et al, 1978). Γι’ αυτό και, η μακροχρόνια χορήγηση γλυκοκορτι­κοειδών τροποποιεί όχι μόνο την ενδογενή έκκριση των στεροειδών, αλλά και την μεταφορά μερικών γλυκοκορτικοειδών στην κυκλοφορία. Έτσι ερμηνεύεται η ταχύτερη αποβολή της πρεδνιζολόνης σε άτομα θεραπευόμενα, συγκριτικά με μη θεραπευόμενα, με γλυκοκορτικο­ειδή (Schalm SW et al, 1977).
  • Η δεσμευμένη με την λευκωματίνη κορτιζόλη διαλύεται ταχύτερα και διαχέεται στα κύτταρα των ιστών του εξωκυττάριου χώρου. Τα συνθετικά ανάλογα δεν ανταγωνίζονται στα σημεία σύνδεσής τους με την τρανσκορτίνη και συνδέονται μ’ αυτήν σε μικρότερο βαθμό από την κορτιζόλη, γι’ αυτό και διαχέονται στους ιστούς περισσότερο απ΄αυτήν (Melby JC, 1974). Τα περισσότερα συνθετικά στερινοειδή, εκτός της πρεδνιζολόνης, έχουν μικρή συγγένεια με την τρανσκορτίνη και δεσμεύονται κυρίως με την λευκωματίνη.

Η πρεδνιζολόνη (σε αντίθεση με άλλα συνθετικά γλυκοκορτικοειδή, όπως η βηταμεθαζόνη, η δε­ξαμεθαζόνη και η τριαμσινολόνη), έχει μεγάλη συγγένεια για την τρανσκορτίνη και ανταγω­νίζε­ται την κορτιζόλη στην πρωτεϊνική της σύνδεση. Επειδή μόνο το ελεύθερο φάρμακο είναι φαρμακολογικά ενεργό, οι ασθενείς με χαμηλές συγκεντρώσεις λευκωματίνης στον ορό μπορεί να είναι περισσότερο επιρρεπείς στις δράσεις των γλυκοκορτικοειδών, παρά οι ασθενείς με φυσιολογικές συγκεντρώσεις λευκωματίνης στον ορό.

4.4   ΑΠΟΒΟΛΗ

Τα γλυκοκορτικοειδή που διαθέτουν μίαν ομάδα κετόνης στο C-11 (π.χ. κορτιζόνη, πρεδνιζόνη και μεπρεδνιζόνη) αποκτούν φαρμακολογική δραστηριότητα μετά από αναγωγή (κυρίως στο ήπαρ) στο αντίστοιχο 1-υδροξυ-ανάλογό τους (υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη και μεπρεδνι­ζόνη).

Η πρεδνιζόνη μετατρέπεται ταχέως σε πρεδνιζολόνη, αλλά μεγάλο μέρος της κορτιζόνης αδρα­νοποιείται πριν μετατραπεί σε υδροκορτιζόνη. Η μεταβολική κάθαρση της υδροκορτιζόνης μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό και να αυξηθεί σε πάσχοντες από υπερθυ­ρεοειδισμό.

Τα φαρμακολογικά ενεργά γλυκοκορτικοειδή μεταβολίζονται στους περισσότερους ιστούς, αλλά κυρίως στο ήπαρ, σε βιολογικά ανενεργά συστατικά. Οι ανενεργοί μεταβολίτες απεκκρί­νονται από τους νεφρούς, κυρίως σαν γλυκουρονίδια και θειικά άλατα, αλλά και σαν ελεύθερα παρά­γωγα. Μικρά ποσά μη μεταβολισμένου φαρμάκου απεκκρίνονται επίσης από τα ούρα. Αμελη­τέα ποσά των περισσότερων από τα γλυκοκορτικοειδή απεκκρίνονται στη χολή. Τα γλυκοκορτι­κοειδή δεν συμμετέχουν στον εντεροηπατικό κύκλο. 

4.5   ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ

Τα γλυκοκορτικοειδή υφίστανται υδροξυλίωση του 4,5 διπλού δεσμού και των κετονικών ομάδων στο ήπαρ και στη συνέχεια συνδέονται με γλυκουρονικές ή θειικές ομάδες. Η ενζυμα­τική αυτή διαδικασία αδρανοποιεί τα κορτικοειδή και τα κάνει υδατοδιαλυτά.

Το 95% των συνδεδεμένων μεταβολιτών αποβάλλεται από τους νεφρούς και το υπόλοιπο 5%, από το έντερο. Ο βαθμός της μεταβολικής αποδόμησης και της κάθαρσης των κορτικοειδών από την κυκλοφορία καθορίζει κυρίως την δραστικότητά τους. Ο κυριότερος δείκτης του βαθμού της κάθαρσης των γλυκοκορτικοειδών είναι ο t(1/2). Σε φυσιολογικά όμως άτομα, η κατανομή και η κάθαρση των γλυκοκορτικοειδών διαφέρουν σημαντικά, γι’ αυτό και ο t(1/2) συχνά δεν αντανακλά τον πραγματικό χρόνο κάθαρσης.

Η πρεδνιζολόνη και η δεξαμεθαζόνη καθαίρονται λιγότερο από την κορτιζόλη, γι’ αυτό και μάλλον έχουν μεγαλύτερη δραστικότητα. Οποιαδήποτε μετατροπή του στεροειδικού μορίου γύρω από τον δακτύλιο Α ελαττώνει τον βαθμό του μεταβολισμού των κορτικοειδών από το ήπαρ και καθυστερεί την κάθαρσή τους. Η ημίσεια ζωή των συνθετικών κορτικοειδών εξατο­μι­κεύεται, γι’ αυτό και ασθενείς με παρατεταμένη κάθαρση πρεδνιζολόνης ή δεξαμεθαζόνης μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών.

Μολονότι τα κορτικοειδή φυσιολογικά εξαφανίζονται γρήγορα από το αίμα, η βιολογική τους δράση στους ιστούς διαρκεί πολύ περισσότερο.



Who is who

Θέματα

Συλλογή Φωτογραφιών

Τι είναι ο ρευματολόγος

Βότανα-Φυσικές ουσίες