Κορτικοειδή : Χημεία
Τα κορτικοειδή (συνών. κορτικοστεροειδή, στεροειδή, στερινοειδή, κορτικοστερινοειδή) είναι ορμόνες απεκκρινόμενες από τον φλοιό των επινεφριδίων ή συνθετικά ανάλογά τους. Όλα τα σκευάσματα των κορτικοειδών έχουν ένα κοινό σκελετό άνθρακα. Η επαφή μιας δικαρβονικής αλύσου στην θέση 17 οδηγεί στα C-21 στερινοειδή. Τα 17-υδροξυκορτικοειδή είναι C-21 στερινοειδή με μία υδροξυλική ομάδα στη θέση 17.
Με βάση την κύρια φαρμακολογική τους δράση, τα κορτικοειδή διακρίνονται σε αλατοκορτικοειδή και γλυκοκορτικοειδή, αν και η διάκριση αυτή δεν είναι απόλυτη. Τα γλυκοκορτικοειδή συντίθενται από την χοληστερόλη. Ο όρος «γλυκοκορτικοειδή» δηλώνει την ιδιότητα των παραγόντων αυτών να διεγείρουν την εναπόθεση γλυκογόνου στο ήπαρ και την νεογλυκογένεση.
Τα γλυκοκορτικοειδή περιέχουν μίαν υδροξυλομάδα ή έναν εστέρα στη θέση 17. Στη θέση 11 περιέχουν επίσης ένα άτομο οξυγόνου σαν υδροξυλ-ομάδα ή κετονο-ομάδα και υποκατάστατα στις θέσεις 6, 9 και 16. Οι τροποποιήσεις του πυρήνα των γλυκοκορτικοειδών επηρεάζουν την φαρμακολογική τους δράση. Η παρουσία ενός διπλού δεσμού του C-1 σε C-2 αυξάνει την γλυκοκορτικοειδή, όχι όμως και την αλατοκορτικοειδή, δράση. Αν και η υποκατάσταση μιας α-μεθυλ-ομάδας στο C-6 δεν επηρεάζει την δράση, το 6-α-φθοριο-υποκατάστατο αυξάνει την γλυκοκορτικοειδή, όχι όμως και την αλατοκορτικοειδή, δράση. Η υποκατάσταση ενός ατόμου φθορίου στη θέση 9-α αυξάνει σημαντικά και την γλυκοκορτικοειδή και την αλατοκορτικοειδή δράση. Όταν το C-11 οξυγόνο εμφανίζεται σαν κετόνη, το συστατικό είναι αδρανές, μέχρις ότου μετατραπεί στο 11-β-υδροξυ-ανάλογο. Η υποκατάσταση στο C-16 μιας α-υδροξυλομάδας ή μιας α- ή β- μεθυλομάδας μειώνει σημαντικά την αλατοκορτικοειδή δράση. Η α-υδροξυλ-ομάδα ελαττώνει την γλυκοκορτικοειδή δράση, ενώ η α- ή β- μεθυλ-ομάδα δεν έχει σταθερή δράση στην αλατοκορτικοειδή δράση.
Μόνο τα 11-β-υδροξυλ-παράγωγα χρησιμοποιούνται τοπικά ή ενδαρθρικά. Η κορτιζόνη και η πρεδνιζόνη διατίθενται μόνο για συστηματική χορήγηση. Εάν ενεθούν ενδαρθρικά δεν έχουν απότέλεσμα, συγκριτικά με την υδροκορτιζόνη.
Η κορτιζόλη (υδροκορτιζόνη), το φυσιολογικά εκκρινόμενο από τον φλοιό των επινεφριδίων κορτικοειδές, είναι παράγωγο των 17-υδροξυκορτικοειδών και, στον άνθρωπο, το κυριότερο γλυκοκορτικοειδές που υπάρχει στην κυκλοφορία. Μικρές τροποποιήσεις στη δομή της κορτιζόλης και των συνθετικών της ανάλογων δημιουργούν σημαντικές διαφορές στην δραστικότητα και την διάρκεια δράσης τους. Π.χ. :
Η προσθήκη 1, 2 διπλού δεσμού στον πυρήνα του στεροειδούς τετραπλασιάζει την αντιφλεγμονώδη δράση της πρεδνιζολόνης. Η προσθήκη 16-α-μεθυλ- και 9-α-φθορίου προσδίδει στη δεξαμεθαζόνη πολύ μικρότερη ικανότητα κατακράτησης νατρίου, αλλά μεγαλύτερη αντιφλεγμονώδη.
Η βηταμεθαζόνη καταστέλλει περισσότερο την κορτιζόλη του πλάσματος από ισοδύναμη δόση πρεδνιζολόνης (Downie WW et al, 1978). Η δεξαμεθαζόνη είναι 52 και 154 φορές ισχυρότερη από την υδροκορτιζόνη, 8 και 14 ώρες μετά την χορήγησή τους, αντίστοιχα (Meikle AW and Tyler FH, 1977). Η κορτιζόνη και η πρεδνιζόνη είναι ανενεργείς μέχρις ότου μετατραπούν in vivo σε 11-β-υδροξυλ-παράγωγα, την κορτιζόλη και την πρεδνιζολόνη. Η μετατροπή αυτή συντελείται κυρίως στο ήπαρ από ηπατικά ένζυμα.
ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ ΠΟΥ ΕΙΝΑΙ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΗ
- Βηταμεθαζόνη (betamethasone)
- Μπεκλομεθαζόνη (beclomethasone)
- Κορτιζόνη (cortisone)
- Υδροκορτιζόνη (hydrocortisone)
- Δεξαμεθαζόνη (dexamethasone)
- Φλουνισολίδη (flunisolide)
- Μεπρεδνιζόνη (meprednisone)
- Μεθυλπρεδνιζολόνη (methylprednisolone)
- Παραμεθαζόνη (paramethasone)
- Πρεδνιζόνη (prednisone)
- Πρεδνιζολόνη (prednisolone)
- Τριαμσινολόνη (triamcinolone)
- Φθοριοκορτιζόνη (fludrocortisone) : Είναι επίσης γλυκοκορτικοειδές, αλλά διαθέτει και ισχυρές αλατοκορτικοειδείς ιδιότητες
Αλδοστερόνη : Είναι φυσικό αλατοκορτικοειδές. Επηρεάζει την ισορροπία των ηλεκτρολυτών και των υγρών δρώντας στα περιφερικά νεφρικά σωληνάρια για να προάγει την επαναρρόφηση του νατρίου και την απέκκριση καλίου και υδρογόνου. Αν και η σπειραματική διήθηση, η οποία προάγει την απέκκριση νατρίου, επίσης αυξάνεται, το αποτέλεσμα σχεδόν πάντα είναι κατακράτηση νατρίου με συνεπακόλουθο οίδημα και υπέρταση.
Υδροκορτιζόνη (κορτιζόλη) και κορτιζόνη : Έχουν κάποια αλατοκορτικοειδή δραστηριότητα, επιπρόσθετα με την γλυκοκορτικοειδή. Τα συνθετικά γλυκοκορτικοειδή έχουν επίσης κάποια αλατοκορτικοειδή δραστηριότητα, ιδιαίτερα χορηγούμενα μακροχρόνια και σε μεγάλες δόσεις.
ΠΙΝΑΚΑΣ 14
ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΣΥΝΗΘΕΣΤΕΡΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΩΝ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ
Διάρκεια δράσης |
Σκεύασμα |
Δόσεις (σε mg) |
Σχετική ικανότητα κατακράτησης νατρίου |
ΒΡΑΧΕΙΑ |
|
|
|
t\^ 8-12 ώρες |
Κορτιζόνη |
25 |
0.8 |
|
Κορτιζόλη |
20 |
1 |
ΕΝΔΙΑΜΕΣΗ |
|
|
|
n/3 12-36 ώρες |
Πρεδνιζόνη |
5 |
0.8 |
|
Πρεδνιζολόνη |
5 |
0.8 |
|
Μεθυλπρεδνιζολόνη |
4 |
0.5 |
|
Τριαμσινολόνη |
4 |
0 |
ΜΑΚΡΑ |
|
|
|
t\r. 36-72 ώρες |
Παραμεθαζόνη |
^ |
0 |
|
Δεξαμεθαζόνη |
0.75 |
0 |
|
Βηταμεθαζόνη |
0.60 |
0 |
Φθοριοκορτιζόνη : Έχει εξαιρετικά ισχυρές αλατοκορτικοειδείς ιδιότητες και χρησιμοποιείται μόνο γι΄αυτό τον σκοπό.
Πρεδνιζόνη και πρεδνιζολόνη : Έχουν περίπου το 50% της αλατοκορτικοειδούς δραστηριότητας της υδροκορτιζόνης και της κορτιζόνης
Βηταμεθαζόνη, δεξαμεθαζόνη, μεπρεδνιζόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη και τριαμσινολόνη : Έχουν σχετικά μικρή αλατοκορτικοειδή δραστηριότητα.
2. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ
ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ – ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ
2.1 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ
- Οι δράσεις των γλυκοκορτικοειδών μεταβιβάζονται μέσω σύνδεσης με ειδικούς υποδοχείς που υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων-στόχων.
- Οι υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών, που υπάρχουν σε όλα σχεδόν τα ανθρώπινα κύτταρα (όπως λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα και ουδετερόφιλα) (Evans RN, 1988; Barnes PM and Adcock I, 1993) ανήκουν σε υπεροικογένεια ρυθμιστικών πρωτεϊνών, η οποία περιλαμβάνει κυτοσολικούς υποδοχείς για άλλες στεροειδικές ορμόνες, όπως τα οιστρογόνα και η βιταμίνη D.
- Στους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών έχουν εντοπισθεί 3 τουλάχιστον ενδιαφέρουσες περιοχές : Η περιοχή σύνδεσης με τα στεροειδή στο C-τελικό άκρο, η περιοχή σύνδεσης με το DNA στο κέντρο του μορίου και η Ν-τελική περιοχή (Evans RM, 1988). Οι υποδοχείς, όταν δεν έχουν συνδεθεί με τα γλυκοκορτικοειδή, συνδέονται με το C-τελικό άκρο τους με ένα μεγάλο πρωτεϊνικό σύμπλεγμα σχηματίζοντας ένα ετεροεξαμερές αποτελούμενο από τον υποδοχέα και ένα σύμπλεγμα μιας πρωτείνης θερμικού shock (Pratt WB, 1993).
- Μετά την σύνδεση των γλυκοκορτικοειδών με τους υποδοχείς τους, το σύμπλεγμα δεσμού–υποδοχέα αποχωρίζεται από το σύμπλεγμα της πρωτείνης του θερμικού shock, μεταφέρεται στον πυρήνα και αλληλεπιδρά με ειδικές αλληλουχίες του DNA (GREs-Glucocorticoid Response Elements) (Barnes PM and Adcock I, 1993), όπως π.χ. σε γονίδια που κωδικοποιούν την παραγωγή κυτταροκινών, μορίων προσκόλλησης, πρωτεϊνασών, κ.ά.
- Το κύτταρο-στόχος ανταποκρίνεται με την σύνθεση ενός αγγελιαφόρου mRNA που στη συνέχεια μεταφέρεται στο κυτταρόπλασμα, όπου στα ριβοσωμάτια γίνεται η σύνθεση των πρωτεϊνών μέσω των οποίων ασκούνται οι αντίστοιχες ορμονικές δράσεις (Baxter JD and Forsham PH, 1972).
- Οι περισσότερες κυτταρικές απαντήσεις ανιχνεύονται 2 ώρες μετά την έκθεση στο κορτικοειδές και μερικές, μετά από 10΄(Baxter JD and Forsham PH, 1972). Γενικά, η απάντηση στα στεροειδή δεν λαμβάνει χώρα, εάν η σύνθεση του RNA αναστέλλεται και η συγκέντρωση του ειδικού στεροειδούς που απαιτείται για την μέγιστη απάντηση είναι μικρότερη όταν έχει υψηλότερη συγγένεια για τον υποδοχέα των κορτικοειδών.
- Αν και ο αριθμός των στεροειδικών υποδοχέων στους διάφορους κυτταρικούς πληθυσμούς έχει μεγάλη ετερογένεια, η ανταποκρισιμότητα ή η ευαισθησία στα κορτικοειδή δεν φαίνεται να συνδέεται άμεσα με τις παραμέτρους τις σχετιζόμενες με τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών (Ballard PL et al, 1974).
2.2 ΔΡΑΣΕΙΣ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΣΤΗ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΜΕΤΑΓΡΑΦΗ
- Τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν τις δράσεις τους μέσω της σύνδεσης του συμπλέγματος ορμόνης-υποδοχέα με τα GREs, είτε διεγείροντας, είτε καταστέλλοντας την μεταγραφή των γονιδίων-στόχων (Truss M and Beato M, 1993). Ακόμα, αλληλεπιδρούν με το DNA, μεταβάλλοντας την ικανότητα άλλων ρυθμιστικών πρωτεϊνών να αλληλεπιδρούν με τα δικά τους GREs (Akerblom IE et al, 1988).
- Οι γλυκοκορτικοειδικοί υποδοχείς, μετά την ενεργοποίησή τους, αλληλεπιδρούν άμεσα με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες, όπως ο c-Jun, επηρεάζοντας την γονιδιακή μεταγραφή μέσω αλληλεπίδρασης με τον πυρηνικό παράγοντα μεταγραφής AP-1 (Yang-Yen HF et al, 1990).
- Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την δραστηριότητα του πυρηνικού παράγοντα-κB (NF-kB) αυξάνοντας την μεταγραφή του αναστολέα της, ΙκΒ. Ο NF-kB υπάρχει στο κυτταρόπλασμα σε ανενεργό μορφή, όπου, με την επίδραση διεγερτών (όπως οι πολυσακχαρίτες, το RNA διπλής έλικας, η IL-1 και ο TNF-α), μεταφέρεται στον πυρήνα όπου συνδέεται με το DNA και ρυθμίζει την μεταγραφή γονιδίων που σχετίζονται με τις αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις διαταραχές, ελέγχοντας την παραγωγή ανάλογων κυτταροκινών (IL-1, IL-6, Il-8, TNF-α και TNF-β) και μορίων προσκόλλησης (ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1).
- Ακόμα, τα γλυκοκορτικοειδή ρυθμίζουν τις μετα-μεταγραφικές διαδικασίες, όπως η μετάφραση του RNA, η σύνθεση και απέκκριση των πρωτεϊνών, και μπορεί να έχουν άλλες δράσεις που δεν περιλαμβάνουν άμεση αλληλεπίδραση με το DNA (Chrousos GP et al, 1993; Buttgereit F et al, 1998).
2.3 ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΔΡΑΣΕΙΣ
ΠΙΝΑΚΑΣ 15
- ΔΡΑΣΕΙΣ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΣΤΙΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΑΙ
- ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ
- ΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΚΙΝΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΛΕΥΚΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ
α) Λεμφοκύτταρα
- Λεμφοπενία, 4-6 ώρες μετά την χορήγηση του κορτικοειδούς, δευτεροπαθώς σε ανακατανομή των κυττάρων σε άλλα λεμφικά διαμερίσματα
- Απομάκρυνση επανακυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων από τον ενδαγγειακό χώρο
- Εκλεκτική μείωση των Τ-λεμφοκυττάρων, μεγαλύτερη των Β-λεμφοκυττάρων
β) Μονοκύτταρα - μακροφάγα
- Ελάττωση κυκλοφορούντων μονοκυττάρων 4-6 ώρες μετά την χορήγηση του κορτικοειδούς, πιθανώς δευτεροπαθώς σε ανακατανομή
- Αναστολή συγκέντρωσης μονοκυττάρων-μακροφάγων σε περιοχές φλεγμονής
γ) Ουδετερόφιλα
- Αύξηση κυκλοφορούντων ουδετεροφίλων
- Αύξηση απελευθέρωσης ουδετεροφίλων από τον μυελό των οστών
- Αναστολή συγκέντρωσης των ουδετεροφίλων σε περιοχές φλεγμονής
δ) Ηωσινόφιλα
- Ελάττωση κυκλοφορούντων ηωσινοφίλων, πιθανώς δευτεροπαθώς σε ανακατανομή τους
- Ελάττωση μετανάστευσης ηωσινοφίλων σε περιοχές δερματικής δοκιμασίας άμεσης υπερευαισθησίας
ΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΛΕΥΚΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ
α) Λεμφοκύτταρα
- Καταστολή των δερματικών δοκιμασιών υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου μέσω αναστολής της κινητοποίησης των μονοκυττάρων-μακροφάγων
- Καταστολή του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων σε αντιγόνα ευκολότερα απ' ό,τι σε μιτογόνα
- Καταστολή της μικτής αντίδρασης πολλαπλασιασμού των λευκών αιμοσφαιρίων
- Καταστολή της κυτταροτοξικότητας της μεταβιβαζόμενης με Τ-λεμφοκύτταρα (σε υψηλές συγκεντρώσεις, in vitro)
- Έλλειψη δράσης στην αντισωματο-εξαρτώμενη κυτταρο-εξαρτώμενη κυτταροτοξικότητα
- Καταστολή αυτόματης (φυσικής) κυτταροτοξικότητας
- Ρυθμιστικές δράσεις στους πληθυσμούς των βοηθητικών και κατασταλτικών λεμφοκυττάρων
β) Μονοκύτταρα-μακροφάγα
- Καταστολή δερματικής υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου μέσω αναστολής της δράσης των λεμφοκινών στα μακροφάγα
- Αναστολή σύνδεσης και λειτουργίας του Fc-υποδοχέα των ανοσοσφαιρινών
- Καταστολή βακτηριοκτόνου δράσης
- Μείωση της χημειοταξίας των μονοκυττάρων (πιθανώς)
- Αναστολή της παραγωγής IL-1
γ) Ουδετερόφιλα
- Πιθανώς έλλειψη δράσης στην φαγοκυτταρική και βακτηριοκτόνο ικανότητα
- Αύξηση αντισωματο-εξαρτώμενης κυτταροτοξικότητας
- Μείωση της απελευθέρωσης λυσοσωμάτων (πιθανώς), αλλά, σε φαρμακολογικές δόσεις, ήπια δράση στην σταθεροποίηση των μεμβρανών των λυσοσωμάτων
- Αναστολή χημειοταξίας (μόνο σε υπερφαρμακολογικές δόσεις)
ΔΡΑΣΗ ΣΕ ΧΥΜΙΚΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
- Μικρή ελάττωση των επιπέδων των ανοσοσφαιρινών, αλλ' όχι ελάττωση της ειδικής παραγωγής αντισωμάτων
- Ελλειψη δράσης στον μεταβολισμό του συμπληρώματος (πιθανώς)
- Μείωση κάθαρσης των καλυμμένων με αντισώματα κυττάρων από το ΔΕΣ
- Μείωση σύνθεσης προσταγλανδινών και λευκοτριενών
- Δράση στις κινίνες (αμφιλεγόμενη)
- Αναστολή απελευθέρωσης ενεργοποιητή του πλασμινογόνου
- Δυνητικοποίηση των δράσεων των κατεχολαμινών
- Ανταγωνισμός της αγγειοδιαστολής της προκαλούμενης από την ισταμίνη
ΚΥΡΙΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΟΥΣ ΔΡΑΣΗΣ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ
Ελάττωση συγκέντρωσης λευκών αιμοσφαιρίων σε περιοχές φλεγμονής. Είναι η κύρια αντιφλεγμονώδης δράση των κορτικοειδών, όπως έχει δειχθεί με την τεχνική του δερματικού παραθύρου του Rebuck. Η μείωση της κινητοποίησης, μετανάστευσης και συγκέντρωσης των λευκών αιμοσφαιρίων σε περιοχές φλεγμονής από τα κορτικοειδή είναι αποτέλεσμα της αύξησης του αριθμού και του t(1/2) των κυκλοφορούντων ουδετεροφίλων και οδηγεί σε ελάττωση των σημείων της φλεγμονής (θερμότητας, ερυθρότητας, διόγκωσης και πόνου).
Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν ελάττωση του αριθμού των μονοκυττάρων που μεταναστεύουν και συγκεντρώνονται σε περιοχές φλεγμονής, η οποία έχει σαν αποτέλεσμα καταστολή των εκδηλώσεων της οξείας φλεγμονής και τροποποίηση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου (Weston WL et al, 1973).
Αύξηση αριθμού κυκλοφορούντων ουδετεροφίλων. Τα γλυκοκορτικοειδή, μετά από χορήγηση μιας απλής δόσης, αυξάνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων ουδετερόφιλων λευκοκυττάρων. Η αύξηση αυτή κορυφώνεται σε 4-6 ώρες και αποκαθίσταται μετά από 24 ώρες (Dale DC et al, 1975).
Η ουδετεροφιλία είναι συνέπεια : α) της αυξημένης απελευθέρωσης ανώριμων ουδετεροφίλων από τον μυελό των οστών (Bishop CR et al, 1968), β) αύξησης του t(1/2) των κυκλοφορούντων ουδετεροφίλων γ) μειωμένης μετανάστευσης των ουδετεροφίλων από την κυκλοφορία στην περιοχή της φλεγμονής (Bishop CR et al, 1968) και δ) μειωμένης αγγειακής προσκόλλησης των ουδετεροφίλων, η οποία αυξάνει τον αριθμό τους στο δείγμα του αίματος. Γι' αυτό και, παρά την αύξηση του αριθμού και του t(1/2) τους, τα ουδετερόφιλα αυτά διαθέτουν περιορισμένη ικανότητα περιχαράκωσης, μετανάστευσης και συγκέντρωσης σε περιοχές φλεγμονής.
Αύξηση t(1/2) ουδετεροφίλων στο περιφερικό αίμα. Έχει παρατηρηθεί με την πρεδνιζόνη (Fauci AS et al, 1976).
Αναστολή φαγοκυττάρωσης από τα μακροφάγα και τα μονοκύτταρα
Αναστολή συγκόλλησης κοκκιοκυττάρων. Έχει αναφερθεί με την πρεδνιζόνη (MacGregor RR, 1976).
Αναστολή χημειοταξίας κοκκιοκυττάρων, τόσο in vitro (Shea C and Morse ED, 1978), όσο και in vivo (Stevenson RD, 1976).
Παρεμπόδιση αύξησης διαπερατότητας τριχοειδών : Τα γλυκοκορτικοειδή ελαττώνουν την διαστολή των αγγείων της μικροκυκλοφορίας και την αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών στην περιοχή της φλεγμονής, οδηγώντας σε ελάττωση της εξίδρωσης του υγρού και του οιδήματος και της μετανάστευσης των λευκοκυττάρων (Schreiber AD, 1977). Η ελάττωση της συγκέντρωσης των φλεγμονωδών κυττάρων μπορεί να οφείλεται επίσης σε μειωμένη προσκόλλησή τους στο αγγειακό ενδοθήλιο (MacGregor RR, 1976).
Ελάττωση επιπέδων των παραγώγων του συμπληρώματος, μετά από την χορήγηση μεγάλων δόσεων γλυκοκορτικοειδών, σε πειραματόζωα (Atkinson JP and Frank MM, 1973).
Ελάττωση προσέλευσης μονοκυττάρων και ηωσινοφίλων σε περιοχές φλεγμονής, πιθανώς λόγω ανακατανομής τους από την περιφερική κυκλοφορία (Thompson J and van Furth R, 1970).
Αναστολή παραγωγής προφλεγμονωδών ενζύμων. Τα γλυκοκορτικοειδή, ακόμα και σε χαμηλές συγκεντρώσεις, αναστέλλουν σε ιστικές καλλιέργειες την παραγωγή προφλεγμονωδών ενζύμων, όπως των παραγόμενων από τα μακροφάγα (ελαστάση, κολλαγενάση, ενεργοποιητής πλασμινογόνου) (Werb Z, 1978). Ο ενεργοποιητής του πλασμινογόνου μετατρέπει το πλασμινογόνο σε πλασμίνη. Η δράση αυτή μπορεί να διευκολύνει την είσδυση των λευκών αιμοσφαιρίων σε περιοχές φλεγμονής με υδρόλυση του ινώδους και άλλων πρωτεϊνών (Granelli-Piperno A et al, 1977).
Αναστολή απελευθέρωσης λυσοσωμικών ενζύμων. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την απελευθέρωση της β-γλυκουρονιδάσης και της λυσοζύμης από ανθρώπινα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα, in vitro (Goldstein IM et al, 1976). Η σημασία της δράσης αυτής in vivo δεν έχει προσδιορισθεί.
Αντιπυρετική δράση. Τα γλυκοκορτικοειδή ελαττώνουν την τοπική αύξηση της θερμοκρασίας που συνοδεύει την αρθρική φλεγμονή, πιθανώς λόγω μείωσης της παραγωγής ενδογενούς πυρετογόνου (TNF) (Dillard GM and Bodel P, 1970).
Καταστολή μεταβολισμού φωσφολιπάσης Α2. Η κύρια δράση των γλυκοκορτικοειδών ασκείται μέσω αύξησης της σύνθεσης ορισμένων πρωτεϊνών και ιδίως της λιποκορτίνης. Η λιποκορτίνη είναι μία γλυκοπρωτείνη, η οποία συντίθεται και εκκρίνεται από κύτταρα μετά από έκθεσή τους σε γλυκοκορτικοειδή. Η αντιφλεγμονώδης δράση της μεταβιβάζεται μέσω αναστολής της φωσφολιπάσης Α2.
Μείωση παραγωγής προφλεγμονωδών ουσιών από τα γλυκοκορτικοειδή μέσω της οδού της κυκλοξυγενάσης και της λιποξυγενάσης In vitro, πολλές προφλεγμονώδεις κυτταρικές απαντήσεις εξαρτώνται από την φωσφολιπάση Α2, η οποία μετατρέπει τα συνδεδεμένα με την μεμβράνη των κυττάρων φωσφολιπίδια σε αραχιδονικό οξύ, οδηγώντας στην ενδοκυττάρια παραγωγή προσταγλανδινών, λευκοτριενών και ριζών οξυγόνου (Rothbut B and Russo-Marie F, 1984). Τα προϊόντα αυτά μπορούν να διεγείρουν την απελευθέρωση φωσφολιπάσης Α2 από γειτονικά κύτταρα. Η κατασταλτική δράση στις λευκοτριένες μπορεί να ερμηνεύσει την θεραπευτική αποτελεσματικότητα των γλυκοκορτικοειδών στο άσθμα. Η LTB4 παίζει πιθανώς σημαντικό ρόλο στην φλεγμονώδη απάντηση. Διευκολύνει την προσκόλληση των λευκών αιμοσφαιρίων στα τοιχώματα των αγγείων στα πρώτα στάδια της φλεγμονής, την χημειοταξία και την συγκέντρωση των ουδετεροφίλων, σε πολύ μικρές συγκεντρώσεις, και διεγείρει τους υποδοχείς του πόνου (Goetzl EJ et al, 1983). Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν ακόμα την σύνθεση και απελευθέρωση μιας άλλης πρωτεΐνης, της μακροκορτίνης ή λιπομοντουλίνης, η οποία αναστέλλει την φωσφολιπάση Α2 και την απελευθέρωση του αραχιδονικού οξέος από τα φωσφολιπίδια των κυτταρικών μεμβρανών. Με τον τρόπο αυτό, μειώνεται η παραγωγή προφλεγμονωδών ουσιών μέσω της οδού της κυκλοξυγενάσης και της λιποξυγενάσης (ΕΙΚΟΝΑ 78).
ΠΡΟΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ ΤΩΝ ΟΠΟΙΩΝ Η ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΑΝΑΣΤΕΛΛΕΤΑΙ ΑΠΟ ΤΑ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ
- IL-1 (Dinarello CA, 1984)
- IL-2 (Grabstein K et al, 1986). Η εξωγενής IL-2 αποκαθιστά τον πολλαπλασιασμό των θεραπευθέντων με γλυκοκορτικοειδή λεμφοκυττάρων, ένδειξη ότι τα κορτικοειδή δεν δρούν στην αρχική ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων, αλλά παρεμποδίζουν την διέλευση των κυττάρων μέσω των πρώιμων φάσεων του κυτταρικού κύκλου (Bettens F et al, 1984).
- Υποδοχείς IL-2 (Grabstein K et al, 1986)
- IL-3 (πιθανώς) (Grabstein K et al, 1986)
- IFN-α (Grabstein K et al, 1986)
- TNF (Beutler B et al, 1986)
- Παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων
Δράση στην cAMP. Τα κορτικοειδή, in vitro και σε φαρμακολογικές δόσεις, αυξάνουν μετά από λίγα λεπτά τις συγκεντρώσεις του cAMP στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα, αυξάνοντας την ευαισθησία στις κατεχολαμίνες (Parker CW et al, 1973).
Αναστολή απελευθέρωσης ισταμίνης από τα βασεόφιλα.
2.4 ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ
2.4.1 ΔΡΑΣΗ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΣΤΙΣ ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡΙΝΕΣ
- Παρεμβαίνουν στην διέλευση των ανοσοσυμπλεγμάτων κατά μήκος των βασικών μεμβρανών (Fauci AS et al, 1976)
- Αναστέλλουν την αυτοάνοση κάθαρση των ευαισθητοποιημένων ερυθρών αιμοσφαιρίων (Schreiber AD, 1977)
- Μειώνουν την παραγωγή ανοσοσφαιρινών από κύτταρα ασθενών θεραπευόμενων με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών (McMillan R et al, 1976). Π.χ. Η μεθυλπρεδνιζολόνη, χορηγούμενη σε μεγάλες δόσεις επί 3-5 ημέρες, μειώνει έντονα και παρατεταμένα τα επίπεδα των IgG ανοσοσφαιρινών, πιθανώς λόγω ελάττωσης της παραγωγής και αύξησης του καταβολισμού, όπως και, λιγότερο συχνά, των IgA και IgM στον ορό (Butler WT and Rossen RD, 1973).Η πτώση των επιπέδων των ανοσοσφαιρινών κορυφώνεται 2-4 εβδομάδες μετά την χορήγηση των γλυκοκορτικοειδών. Παρόμοια ευρήματα έχουν παρατηρηθεί και σε πειραματόζωα (Levy AL and Waldmann TA, 1970). Σε φυσιολογικά άτομα, η μεθυλπρεδνιζολόνη, 4 ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγησή της, μειώνει τις ανοσοσφαιρίνες και την σύνθεση των ολικών πρωτεϊνών, λόγω μειωμένης ικανότητας των θεραπευθέντων με κορτικοειδή Β-λεμφοκυττάρων να ανταποκριθούν στα Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα (McMillan R et al, 1976).Πάντως, σε ασθενείς μακροχρόνια θεραπευόμενους με κορτικοειδή, η ειδική παραγωγή αντισωμάτων δεν μειώνεται (Tuchinda M et al, 1972) και Β-λεμφοκύτταρα προερχόμενα από φυσιολογικά άτομα, μετά από ώσεις κορτικοειδών, αυξάνουν την παραγωγή ανοσοσφαιρινών (Cupps TR et al, 1984) και, όταν εκτεθούν σε στεροειδή in vitro, την σύνθεση IgE (Ray A et al, 1987).Σε ασθενείς με συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, τα κορτικοειδή μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών, in vivo, αναστέλλοντας την λειτουργία των κατασταλτικών λεμφοκυττάρων (Waldmann TA et al, 1978). Η δράση τους στην in vitro παραγωγή ανοσοσφαιρινών μπορεί να οφείλεται σε αναστολή των λευκοτριενών (Goodwin JS and Atluru D, 1986).
- Μειώνουν την σύνθεση της συνολικής IgG σε καλλιέργεια μυελού των οστών ασθενών με αυτοάνοση θρομβοπενία, χορηγούμενα μακροχρόνια και σε μεγάλες δόσεις (McMillan R et al, 1976).
2.4.2 ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ, ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΚΑΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ
Λεμφοπενία. Η ευαισθησία στα κορτικοειδή διαφέρει σημαντικά στα διάφορα είδη. Στους ποντικούς, τους αρουραίους και τα κουνέλια, τα κορτικοειδή προκαλούν ρίκνωση του θύμου, του σπλήνα και των περιφερικών λεμφαδένων και λύση των περιφερικών λεμφοκυττάρων. Αντίθετα, στον άνθρωπο, τον πίθηκο και το ινδικό χοιρίδιο, τα λεμφοκύτταρα ανθίστανται στην λυτική δράση των κορτικοειδών (Schreiber AD, 1977). Τα γλυκοκορτικοειδή, χορηγούμενα σε μίαν εφάπαξ δόση σε φυσιολογικά άτομα, προκαλούν σημαντική, αλλά παροδική, ελάττωση του αριθμού των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων κατά 70%, η οποία κορυφώνεται μετά από 4-6 ώρες και επιστρέφει σε φυσιολογικά επίπεδα μετά από 24 ώρες (Cooper DA et al, 1977; Cook JD et al, 1978). Παρόμοιο φαινόμενο παρατηρείται καθημερινά σε ασθενείς θεραπευόμενους μακροχρόνια με κορτικοειδή. Η ελάττωση αφορά όλους τους λεμφοκυτταρικούς υποπληθυσμούς και, σε μεγαλύτερο βαθμό, τα λεμφοκύταρα τα προερχόμενα από τον θύμο αδένα και λιγότερο από τον μυελό των οστών (Cook JD et al, 1978), ενώ ορισμένες υποομάδες ελαττώνονται περισσότερο από άλλες (Cupps TR and Fauci AS, 1982). Τα Τ-λεμφοκύτταρα, ιδιαίτερα τα Τ-βοηθητικά, μειώνονται περισσότερο από τα Β- λεμφοκύτταρα.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΛΕΜΦΟΠΕΝΙΑΣ : Η λεμφοπενία οφείλεται σε ανακατανομή των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων σε άλλα λεμφικά διαμερίσματα (Parrillo JE and Fauci AS, 1979), ιδιαίτερα τον μυελό των οστών, και όχι σε λύση ή θάνατο των λεμφοκυττάρων. Ο σπλήνας δεν φαίνεται να παίζει ρόλο στο φαινόμενο αυτό (Beardsley GP and Cohen HJ, 1978). Η μετανάστευση των λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία σε δευτεροπαθείς λεμφικούς ιστούς και ανάστροφα γίνεται φυσιολογικά περίπου 12 φορές την ημέρα. Η ανακατανομή των λεμφοκυττάρων μπορεί να οφείλεται σε παρεμπόδιση της εισόδου των λεμφοκυττάρων στην κυκλοφορία (Yu DT et al, 1977). Η ταχεία επάνοδος του αριθμού των λεμφοκυττάρων σε φυσιολογικά επίπεδα αποδίδεται σε ανακατανομή των μη-διαιρούμενων Τ-λεμφοκυττάρων (Fauci AS et al, 1976), παρά σε ταχεία αναπαραγωγή των επανακυκλοφορούντων κυττάρων που έχουν μακρό t(1/2). Τα ανθρώπινα Β-λεμφοκύτταρα ανθίστανται στην in vivo ανοσοκατασταλτική δράση των κορτικοειδών. Τα γλυκοκορτικοειδή δεν επηρεάζουν την ειδική σύνθεση των αντισωμάτων που ακολουθεί τον ενοφθαλμισμό με πολυσακχαρίτη του ελύτρου πνευμονιοκόκκων, εμβόλιο έναντι του κοκκύτη, τοξοειδές διφθερίτιδας και στρεπτοκοκκικά-Ο-αντιγόνα (David DS et al, 1970).
Μονοκυτταροπενία-ηωσινοπενία : Τα κορτικοειδή μπορεί να προκαλέσουν σημαντική, αλλά παροδική, ελάττωση των περιφερικών μονοκυττάρων και ηωσινοφίλων (Rinehart JJ et al, 1975). Ο μηχανισμός φαίνεται ότι είναι ο ίδιος με της λεμφοπενίας, αν και τα στεροειδή αναστέλλουν την ανάπτυξη των προδρόμων ηωσινοφίλων.
Δράση στην κυτταροεξαρτώμενη ανοσία-ανεργία
- Επηρεάζουν την κυτταρική ανοσία και μπορεί να προκαλέσουν ανεργία. Οι ασθενείς που παίρνουν κορτικοειδή είναι συχνά ανεργικοί, με αδυναμία έκφρασης της δερματικής υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου, παρά την προηγηθείσα ευαισθητοποίηση. Π.χ. Η πρεδνιζόνη, χορηγούμενη σε δόση 40 mg ημερησίως, μετά από 2 εβδομάδες αρνητικοποιεί την φυματινοαντίδραση, η οποία επαναθετικοποιείται 6 ημέρες μετά την διακοπή του φαρμάκου.
- Μεταβάλλουν την φυσιολογική κυκλοφορία των μονοπυρήνων κυττάρων, μειώνοντας έτσι την είσοδό τους στα αντιγόνα, δεν επηρεάζουν όμως την αυτοάνοση ενεργοποίηση, αλλά μειώνουν τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων σε απάντηση στην ενεργοποίηση αυτή.
- Μειώνουν την μιτογονική βλαστογένεση, in vitro (Mendelsohn J et al, 1977). Η υδροκορτιζόνη μειώνει τόσο την μιτογονική, όσο και την αντιγονική βλαστογένεση, in vivo (Fauci AS and Dale DC, 1974).
- Καταστέλλουν την αποβολή του μοσχεύματος, αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των αλλοαντιδρώντων Τ-λεμφοκυττάρων και την παραγωγή των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων, σε λήπτες μοσχευμάτων (Keown PA and Stiller CR, 1986).
- Αναστέλλουν την παραγωγή Il-1 και Il-2 : Η δεξαμεθαζόνη, σε φαρμακολογικές συγκεντρώσεις, αναστέλλει την παραγωγή IL-2 (Gillis S et al, 1979) και η υδροκορτιζόνη, της IL-1 (Krane SM and Amento EP, 1984), in vitro. Η IL-2, προστιθέμενη στις καλλιέργειες, επιτρέπει τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων.
- Αναστέλλουν την παραγωγή IFN-γ από τα Τ-λεμφοκύτταρα στο επίπεδο της μεταγραφής του DNA (Arya SK et al, 1984), με αποτέλεσμα μείωση της κάθαρσης των Fc-υποδοχέων από το ΔΕΣ.
- Προκαλούν άμεση και μεγάλη μείωση της αυτόλογης μικτής λεμφοκυτταρικής αντίδρασης. Η δράση αυτή έχει παρατηρηθεί με την μεθυλπρεδνιζολόνη, μετά από ενδοφλέβια χορήγησή της σε φυσιολογικά άτομα (Cheigh JS et al, 1975), και με την υδροκορτιζόνη, σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις, in vitro (Ilfeld DN et al, 1977),
- Μειώνουν την αντισωματο-εξαρτώμενη κυτταροτοξικότητα (Balow JE et al, 1977). Η μεθυλπρεδνιζολόνη καταστέλλει την παραγωγή κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων, in vitro (Rosenberg JC and Lysz K, 1978), αν και η φονική ικανότητα των παραγόμενων κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων δεν επηρεάζεται παρά την προσθήκη κορτικοειδών στην καλλιέργεια (Balow JE et al, 1977). Η δεξαμεθαζόνη, σε δόση 12 mg, καταστέλλει την δραστηριότητα των φυσικών κυττάρων-φονέων μετά από 24 και 48 ώρες, η οποία αποκαθίσταται στο φυσιολογικό μετά από 96 ώρες (Parrillo JE and Fauci AS, 1979).
- Αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων, π.χ. την in vivo έκφραση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου. Η πρεδνιζολόνη, σε δόση 4 mg ημερησίως, καταστέλλει την δοκιμασία φυματίνης μετά από 13.6, κατά μέσον όρο, ημέρες. Ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων ο προκαλούμενος από φυτοαιμοσυγκολλητίνη επίσης καταστέλλεται in vitro. Οι δράσεις αυτές μπορεί να οφείλονται κυρίως στην αναστολή της παραγωγής IL-1.
2.4.3 ΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ Fc ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ
- Αναστέλλουν την έκφραση του Fc υποδοχέα των ανοσοσφαιρινών σε πολλά κύτταρα, περιλαμβανομένων των ερυθρών αιμοσφαιρίων (Crabtree GR et al, 1979). Η δράση αυτή μπορεί να εξηγήσει την άμεση βελτίωση των κορτικοειδών στην αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία ή θρομβοπενία. Συνέπεια της αναστολής των Fc υποδοχέων και των υποδοχέων του C3 στο ΔΕΣ είναι η ελάττωση της κάθαρσης των καλυμμένων με αντίσωμα ερυθρών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων.
2.4.4 ΔΡΑΣΗ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ
- Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την βακτηριοκτόνο και μυκητοκτόνο δράση των μονοκυττάρων, in vitro (Rinehart JJ et al, 1975), το νιτροκυανούν το τετραζολίου (Fauci AS et al, 1976) και την συγκόλληση των κοκκιοκυττάρων (MacGregor RR, 1976) και δεσμεύουν την κάθαρση των οψωνινοποιημένων και μη υλικών από το ΔΕΣ, in vivo (Schreiber AD, 1977). Αποτέλεσμα των δράσεων αυτών είναι η αδυναμία προσέλευσης των ουδετερόφιλων στην περιοχή της φλεγμονής.
- Σε ασθενείς με ΣΕΛ (Hallgren R et al, 1978) η πρεδνιζολόνη, σε δόση 70-80 mg ημερησίως, και η μεθυλπρεδνιζολόνη, σε δόση 0.5-1 gr κάθε 2η ημέρα, μειώνουν την φαγοκυττάρωση των καλυμμένων με IgG Latex σωματιδίων μετά από 1-2 ώρες.
- Τα κορτικοειδή ελαττώνουν την παραγωγή πυρετογόνου από τα λευκά αιμοσφαίρια, in vitro. Με τον μηχανισμό αυτό πιθανώς καταστέλλουν τον πυρετό.
2.4.5 ΔΡΑΣΗ ΣΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ Τ- ΚΑΙ Β - ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ
- Αναστέλλουν την έκφραση των murine αντιγόνων MHC τάξης ΙΙ (Snyder DS et al, 1982).
- Αναστέλλουν την παρουσίαση του αντιγόνου από ανθρώπινα μονοκύτταρα, αλλά δεν φαίνεται να υπάρχει σχέση μεταξύ της μείωσης στην έκφραση της τάξης ΙΙ και της καταστολής της παρουσίασης του αντιγόνου, αν και πειραματικά αυξάνουν την έκφραση τάξης ΙΙ σε ανθρώπινα μονοκύτταρα (Gerrard TL et al, 1985).
- Η υδροκορτιζόνη αναστέλλει την δραστηριότητα των καλλιεργημένων περιφερικών ανθρώπινων Τ-λεμφοκυττάρων του αίματος (Lipsky TP et al, 1978).
- Αναστέλλουν την κυτταροτοξική λειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων, in vitro, μετά από επώαση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων, στους ποντικούς (Schleimer RP et al, 1984).
2.4.6 ΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΛΕΥΚΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ
- Καταστολή δερματικής υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου. Παρατηρείται περίπου 14 ημέρες μετά την έναρξη και υποχωρεί 6 ημέρες μετά την διακοπή, των γλυκοκορτικοειδών. Οφείλεται σε μείωση της κινητοποίησης των μακροφάγων των απαραίτητων για την έκφραση της υπερευαισθησίας, και όχι σε καταστολή των ευαισθητοποιημένων λεμφοκυττάρων (Weston WL et al, 1973b).
- Ανταγωνισμός στη δράση του παράγοντα αναστολής της μετανάστευσης των μακροφάγων (Balow JE and Rosenthal AS, 1973). Αν και ο λεμφικός ιστός του ανθρώπου γενικά ανθίσταται στην λυτική δράση των γλυκοκορτικοειδών, ορισμένες ενεργοποιημένες υποομάδες λεμφοκυττάρων μπορεί να είναι ευάλωτες σ' αυτήν.
- Καταστολή βακτηριοκτόνου δράσης μονοκυττάρων-μακροφάγων. Τα γλυκοκορτικοειδή, χορηγούμενα καθημερινά σε διηρημένες δόσεις, καταστέλλουν την βακτηριοκτόνο δράση των μονοκυττάρων (Rinehart JJ et al, 1975). Η ευαισθησία των μονοκυττάρων στα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να ερμηνεύσει την αποτελεσματικότητά τους σε πολλά κοκκιωματώδη νοσήματα (Parrillo JE and Fauci AS, 1979).
2.5 ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ, ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΚΑΙ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ
2.5.1 ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΚΟΛΛΑΓΟΝΟΥ
- Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την ανάπτυξη των ινοβλαστών και την παραγωγή κολλαγόνου και βλεννοπολυσακχαριτών, in vivo (Pratt WB, 1978) και υδροξυπρολίνης, in vitro (Saarni H, 1977).
- Σε ποντικούς αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό, αλλά και διεγείρουν την παραγωγή, των ινοβλαστών του αρθρικού υμένα. Η δράση στους ινοβλάστες οφείλεται πιθανώς σε αναστολή ή διέγερση της σύνθεσης των πρωτεϊνών.
2.5.2 ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΑΥΞΗΣΗ ΝΕΟΓΛΥΚΟΓΕΝΕΣΗΣ ΚΑΙ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗΣ ΓΛΥΚΟΓΟΝΟΥ ΣΤΟ ΗΠΑΡ
- Αντι-ινσουλινική δράση και προαγωγή καταβολισμού πρωτεϊνών σε περιφερικούς ιστούς : Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την κατακράτηση της γλυκόζης και αυξάνουν την αποδόμηση των πρωτεϊνών στον λιπώδη, συνδετικό και λεμφικό ιστό και τους μυς, το δέρμα και τα οστά. Τα αμινοξέα που αποδεσμεύονται από τους περιφερικούς ιστούς χρησιμοποιούνται στην ηπατική νεογλυκογένεση.
- Ελάττωση λιπογένεσης και αύξηση λιπόλυσης σε λιπώδεις ιστούς : Εχει σαν αποτέλεσμα την απελευθέρωση γλυκερόλης (υποκατάστατου για την ηπατική νεογλυκογένεση) και ελεύθερων λιπαρών οξέων, που αναστέλλουν την κατακράτηση της γλυκόζης και την χρησιμοποίησή της από τους περιφερικούς ιστούς. Σε γυναίκες με ΡΑ, η πρεδνιζόνη, σε δόση 22 mg ημερησίως, μπορεί να προκαλέσει υπερχοληστεριναιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία και αύξηση της εναλλαγής των προ-β-λιποπρωτεϊνών (Stern MP et al, 1973).
2.5.3 ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΑΥΞΗΤΙΚΗΣ ΟΡΜΟΝΗΣ
Η συστηματική παραγωγή της αυξητικής ορμόνης ελέγχεται μερικά από τα γλυκοκορτικοειδή. Σε φυσιολογικούς άνδρες, η πρεδνιζόνη αναστέλλει την έκκριση αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση, σε απάντηση στην ορμόνη απελευθέρωσης της αυξητικής ορμόνης (Kaufmann S et al, 1988). Πάντως, οι συγκεντρώσεις της αυξητικής ορμόνης και της IGF-1 στον ορό είναι φυσιολογικές σε ασθενείς που παίρνουν γλυκοκορτικοειδή (Kaufmann S et al, 1988). Παρά τα φυσιολογικά επίπεδα, η δραστηριότητα της IGF-1 μειώνεται στον ορό ασθενών με περίσσεια γλυκοκορτικοειδών, πιθανώς λόγω ύπαρξης ενός αναστολέα της IGF-1 που έχει ανευρεθεί στον ορό παιδιών θεραπευόμενων με γλυκοκορτικοειδή (Unterman TG et al, 1985).
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ : Η αναστολή της σωματικής αύξησης από τα κορτικοειδή δεν παρεμποδίζεται από την εξωγενή χορήγηση αυξητικής ορμόνης (Baxter JD, 1978).Η δράση της αυξητικής ορμόνης πιστεύεται ότι μεταβιβάζεται, τουλάχιστον εν μέρει, μέσω των σωματομεδινών. Οι σωματομεδίνες θεωρούνται απαραίτητες για την φυσιολογική ανάπτυξη του σκελετού και την δραστηριότητα του κυτταρικού μεταβολισμού του αρθρικού χόνδρου. Η μεθυλπρεδνιζολόνη, χορηγούμενη ενδοφλέβια, ελαττώνει την δράση της σωματομεδίνης (Elders MJ et al, 1975). Το αποτέλεσμα των κορτικοειδών στην σωματική ανάπτυξη μπορεί να οφείλεται στην άμεση δράση τους στους περιφερικούς πολλαπλασιαζόμενους ιστούς (Loeb JN, 1976).
2.5.4 ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΑΠΟ ΤΟ ΕΝΤΕΡΟ
- Η βραχυχρόνια ή μακροχρόνια χορήγηση των κορτικοειδών οδηγεί σε μείωση της απορρόφησης του ασβεστίου από το έντερο και υπασβεστιαιμία. Η εντερική απορρόφηση του ασβεστίου είναι σημαντικά μικρότερη σε ασθενείς με σπονδυλικά κατάγματα θεραπευόμενους με κορτικοειδή, συγκριτικά με ασθενείς θεραπευόμενους με κορτικοειδή, αλλά χωρίς κατάγματα.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ :
α) Μεταβολές των επιπέδων των μεταβολιτών της βιταμίνης D στον ορό λόγω παρέμβασης των κορτικοειδών στην μεταβολική ενεργοποίηση της βιταμίνης D. Εναντίον του μηχανισμού αυτού είναι ότι :
- Οι ασθενείς που παίρνουν 20 mg πρεδνιζόνης ημερησίως έχουν φυσιολογικά επίπεδα 25 OHD (Hahn T, 1978)
- Τα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να μειώσουν την απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο χωρίς να επηρεάσουν τα επίπεδα των μεταβολιτών της βιταμίνης D (Caniggia A et al, 1984)
- Η 1,25(ΟΗ)2D αυξάνει την μεταφορά του ασβεστίου, αλλά δεν την αποκαθιστά στο φυσιολογικό (Colette C et al, 1987). Παρ' όλ' αυτά η καλσιδιόλη και η καλσιτριόλη, σε φαρμακολογικές δόσεις, αποτρέπουν την οστική απώλεια από τα κορτικοειδή.
β) Άμεση δράση των γλυκοκορτικοειδών στην μεταφορά του ασβεστίου στον εντερικό βλεννογόνο ή εξω-εντερική ανασταλτική δράση (Lukert BP et al, 1973). Οι ποντικοί που θεραπεύονται με πρεδνιζολόνη έχουν φυσιολογικά επίπεδα 1,25-(ΟΗ)2D3 στον εντερικό βλεννογόνο και υψηλότερα στον ορό, παρά τα χαμηλά επίπεδα ασβεστίου.
- Η μεταφορά του ασβεστίου δυσχεραίνεται από την αυξημένη πρόσληψη νατρίου και την μειωμένη ασβεστίου και βελτιώνεται με την μειωμένη πρόσληψη νατρίου (Adams JS et al, 1981) και την συμπληρωματική χορήγηση ασβεστίου.
γ) Αναστολή της σύνθεσης μιας μεταφερόμενης πρωτεΐνης.
2.5.5 ΑΥΞΗΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΚΑΙ ΦΩΣΦΟΡΟΥ
Η υπερασβεστιουρία είναι συχνή σε ασθενείς θεραπευόμενους με κορτικοειδή και πιθανώς παίζει σημαντικό ρόλο στη γένεση δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού (Brandli DW et al, 1991). Η νεφρική αποβολή του ασβεστίου νήστεος και τα επίπεδα της παραθορμόνης αυξάνονται σε φυσιολογικά άτομα που παίρνουν κορτικοειδή επί 5 ημέρες (Nielsen HK et al, 1988b), λόγω αυξημένης σκελετικής κινητοποίησης και μειωμένης νεφρικής σωληναριακής επαναρρόφησης (Reid IR and Ibbertson HK, 1987), παρά την αύξηση των επιπέδων της παραθορμόνης στον ορό. Η νεφρική απώλεια του ασβεστίου επιταχύνεται με την αυξημένη διαιτητική πρόσληψη νατρίου και μειώνεται με τον περιορισμό του νατρίου και από τα θειαζιδικά διουρητικά (Adams JS et al, 1981). Τα γλυκοκορτικοειδή ελαττώνουν την σωληναριακή επαναρρόφηση του φωσφόρου (Frieberg JM et al, 1982), λόγω μείωσης κατακράτησης του φωσφόρου της εξαρτώμενης από την διαβάθμιση της πυκνότητας του Να+ στα εγγύς ουροφόρα σωληνάρια (Frieberg JM et al, 1982) ή πιθανώς λόγω του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού (Lukert BP and Adams JS, 1976).
2.5.6 ΔΡΑΣΗ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΣΤΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ, ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ, ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΕΣ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΑΥΞΗΤΙΚΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟ ΟΣΤΟΥΝ ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ
Γλυκοκορτικοειδή και παραθορμόνη. Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την ευαισθησία των οστεοβλαστών στην παραθορμόνη και δυνητικοποιούν την αναστολή της δραστηριότητας της αλκαλικής φωσφατάσης της μεταβιβαζόμενης με την παραθορμόνη, την σύνθεση κολλαγόνου και την αποκαρβοξυλίωση των αλάτων του κιτρικού οξέος (Wong GL, 1979). Οι δράσεις αυτές συμμετέχουν στην απορρόφηση και τον σχηματισμό του οστού, δεδομένου ότι μπορεί να μεταβάλλουν τον έλεγχο των οστεοβλαστών στην έναρξη της οστικής απορρόφησης. Τα γλυκοκορτικοειδή επίσης αυξάνουν την ευαισθησία των νεφρικών σωληναρίων στις δράσεις της παραθορμόνης.
Γλυκοκορτικοειδή και 1,25(OH)2D. Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν πολύπλοκη δράση στους υποδοχείς της καλσιτριόλης, με αποκλίσεις εξαρτώμενες από τα είδη και την φάση ανάπτυξης των κυτταρικών λειτουργιών. Στους οστεοβλάστες ποντικών απορρυθμίζουν, ενώ σε αρουραίους, ρυθμίζουν τους υποδοχείς της 1,25(OH)2D (Chen TL et al, 1983). Η έκφραση της οστεοκαλσίνης από τους οστεοβλάστες διεγείρεται από την 1,25(ΟΗ)2D και αναστέλλεται από τα γλυκοκορτικοειδή.
Γλυκοκορτικοειδή και προσταγλανδίνες. Οι προσταγλανδίνες, ιδιαίτερα η PGE2, παράγονται από τα οστά και επηρεάζουν τον οστικό μεταβολισμό (Raisz LG et al, 1993). Αναστέλλουν παροδικά την λειτουργία των οστεοβλαστών σε φυσιολογικά οστά, αλλά, σε μακροχρόνια χρήση, διεγείρουν κυρίως την οστική απορρόφηση αυξάνοντας την διαίρεση και διαφοροποίηση των νέων οστεοκλαστών σε οργανικές καλλιέργειες. Η PGE2, σε συγκεντρώσεις 10-8 έως 10-7 Μ, διεγείρει την σύνθεση των κολλαγενικών και μη πρωτεϊνών (Chyun YS and Raisz LG, 1984). Σε οργανικές καλλιέργειες οστών, η παραγωγή της αναστέλλεται από τα γλυκοκορτικοειδή (Raisz LG and Simmons HA, 1985). Εάν προστεθεί σε οστά θεραπευθέντα με γλυκοκορτικοειδή, αποκαθιστά εν μέρει την μειωμένη σύνθεση κολλαγόνου και την αναπαραγωγή των κυττάρων την προκαλούμενη από τα γλυκοκορτικοειδή (Hsueh AJ and Erickson GF, 1978). Η αναστροφή αυτή είναι ένδειξη ότι η ανασταλτική δράση των γλυκοκορτικοειδών μεταβιβάζεται εν μέρει μέσω αναστολής της παραγωγής προσταγλανδινών, αν και δεν μπορεί να αναπαραχθεί μετά από αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών από ΜΣΑΦ, όπως η ινδομεθακίνη.
Γλυκοκορτικοειδή και κυτταροκίνες. Οι IL-1 και IL-6 προκαλούν οστική απορρόφηση και αναστέλλουν τον σχηματισμό οστού. Οι κυτταροκίνες δεν φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της οστεοπόρωσης της προκαλούμενης από γλυκοκορτικοειδή, δεδομένου ότι α) η παραγωγή των κυτταροκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα αναστέλλεται από τα γλυκοκορτικοειδή σε συγκεντρώσεις 10-8 έως 10-6 Μ, in vitro (Kelso A and Munck A, 1984), β) η δραστηριότητα της οστικής απορρόφησης από την IL-1 αναστέλλεται μερικά από την κορτιζόλη (Sato K et al, 1986) και γ) η κορτιζόλη αναστρέφει την ανασταλτική δράση της IL-1 στη σύνθεση κολλαγόνου στο κρανίο νεογέννητων ποντικών (Marusic A and Raisz LGl, 1991).
Γλυκοκοκορτικοειδή και αυξητικοί παράγοντες. Οι αυξητικοί παράγοντες έχουν δυνητικές αναβολικές δράσεις στα οστά. Η IGF-1 συντίθεται από οστεοκύτταρα και διεγείρει την αναπαραγωγή τους και την σύνθεση κολλαγόνου (Hock JM et al, 1988). Η παραθορμόνη και η αυξητική ορμόνη διεγείρουν την παραγωγή IGF-1 από τα οστεοκύτταρα (Ernst M and Froesch ER, 1988).
Η κορτιζόλη, σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις : α) αυξάνει την σύνδεση των υποδοχέων της IGF-1 με κύτταρα παρόμοια με οστεοβλάστες σε καλλιέργειες ιστών αρουραίων (Bennett A et al, 1984), β) αυξάνει την αναβολική δράση της IGF-1 στη σύνθεση του κολλαγόνου και στα επίπεδα του μεταβιβαστή του προκολλαγόνου του ριβοπυρηνικού οξέος, σε αρουραίους (Kream BE et al, 1990) και γ) σε φαρμακολογικά επίπεδα αναστέλλει την σύνθεση της IGF-1, σε αρουραίους.
Τα γλυκοκορτικοειδή ελαττώνουν την αύξηση της αναπαραγωγής των οστεοβλαστών και την σύνθεση της οστικής θεμέλιας πρωτεΐνης από την TGF-β (Centrella M et al, 1991).
Ειδικές δράσεις στον σχηματισμό του οστού. Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν σημαντικά τον αριθμό των στρωμάτων του οστεοειδούς, την μετάλλωση και το πάχος του τοιχώματος των οστικών δοκίδων (Chavassieux P et al, 1993). Η συνολική ποσότητα του οστού που αντικαθίσταται σε κάθε κύκλο ανακατασκευής μειώνεται κατά 30% (Dempster DW et al, 1983). Η μείωση του πάχους του τοιχώματος των οστικών δοκίδων οφείλεται πιθανώς σε βράχυνση της διάρκειας ζωής των ενεργών οστεοβλαστών στις βασικές πολυκυτταρικές μονάδες (Dempster DW et al, 1983).
Δράσεις στην οστεοβλαστική δραστηριότητα :
- Αυξάνουν την λειτουργία των διαφοροποιημένων οστεοβλαστών, σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις, ενώ σε υπερφυσιολογικές και μετά από παρατεταμένη έκθεση αναστέλλουν τις συνθετικές διαδικασίες. Η σύνθεση του κολλαγόνου αυξάνεται στην διάρκεια των 24 πρώτων ωρών έκθεσης στην κορτιζόλη, ενώ αναστέλλεται σημαντικά μετά από 48 και 96 ώρες (Canalis EM, 1983).
- Αναστέλλουν την σύνθεση οστικού κολλαγόνου από προϋπάρχοντες οστεοβλάστες και την μετατροπή των προδρόμων κυττάρων σε λειτουργικούς οστεοβλάστες. Η λειτουργία των οστεοβλαστών εξασθενεί ακόμα και με 5 mg πρεδνιζόνης ημερησίως. Η δράση αυτή στα οστικά κύτταρα φαίνεται ότι είναι άμεση, δεδομένου ότι η καλλιέργεια των οστεοκυττάρων με κορτιζόνη μειώνει σημαντικά την σύνθεση των πρωτεϊνών.
- Διεγείρουν την σύνθεση κολλαγόνου στο κεντρικό τμήμα του οστού, αλλ' όχι στο περιόστεο. Μετά από 48 ώρες, η κορτιζόλη μειώνει την σύνθεση του DNA και τις μιτώσεις (Canalis EM, 1983). Η όψιμη ανασταλτική δράση των κορτικοειδών στη σύνθεση του κολλαγόνου στο κεντρικό οστούν μπορεί να είναι αποτέλεσμα ελάττωσης του πολλαπλασιασμού των προδρόμων κυττάρων του περιόστεου (Chyun YS et al, 1984).
- Η κορτιζόλη πιθανώς αναστέλλει την διαφοροποίηση των οστεοβλαστών, δεδομένου ότι : α) η σύνθεση κολλαγόνου αναστέλλεται βραδέως από τα γλυκοκορτικοειδή, ακόμα και με την παρουσία αναστολέων της αναπαραγωγής των κυττάρων (Lukert B et al, 1991), β) αυξάνει την παραγωγή κολλαγενάσης σε κρανία ποντικών (Uphill PF and Daniel MR, 1981) και γ) μειώνει την παραγωγή βλεννοπολυσακχαριτών και γλυκοζαμινογλυκανών σε οστικές καλλιέργειες και ινοβλάστες δέρματος ποντικών (Verbruggen LA et al, 1981).
- Αναστέλλουν την σύνθεση της οστεοκαλσίνης, γι' αυτό και τα επίπεδά της στον ορό μειώνονται σε ασθενείς θεραπευόμενους με γλυκοκορτικοειδή per os (Ekenstam E et al, 1988) ή εισπνεόμενα στεροειδή (Puolijoki H et al, 1992).
- Τροποποιούν τις απαντήσεις των οστεοβλαστών στην παραθορμόνη, τις προσταγλανδίνες, τους παράγοντες ανάπτυξης και την 1,25-διϋδροξυβιταμίνη D.
Δράσεις στην οστική απορρόφηση :
- Αυξάνουν την οστική απορρόφηση (Dempster DW, 1989).
- Αναστέλλουν την απορρόφηση σε μη διεγερμένες οργανικές καλλιέργειες οστών και σε καλλιέργειες διεγερμένες από παράγοντες ενεργοποίησης των οστεοκλαστών, όπως η IL-1 και ο TNF. Αντίθετα, σε ποντικούς, αυξάνουν παροδικά την απελευθέρωση του ενσωματωθέντος 45Ca και της β-γλυκουρονιδάσης των λυσοσωμάτων (δείκτης οστικής απορρόφησης) (Gro-nowicz G et al, 1990).
- Η δράση των γλυκοκορτικοειδών στις οστεοκλάστες μπορεί να είναι διφασική. Για τα όψιμα στάδια της διαφοροποίησης και λειτουργίας των οστεοκλαστών απαιτούνται φυσιολογικές συγκεντρώσεις γλυκοκορτικοειδών, ενώ η παραγωγή νέων οστεοκλαστών αναστέλλεται από υψηλές δόσεις και παρατεταμένη έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή (Wong GL, 1979). Τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν ακόμα να αυξήσουν την προσκόλληση των μακροφάγων στα οστά, τροποποιώντας τις ολιγοσακχαρίδες της επιφάνειας των κυττάρων (Bar-Shavit Z et al, 1984).
Δράσεις στις γεννητικές ορμόνες :
- Ελαττώνουν τα κυκλοφορούντα επίπεδα της οιστραδιόλης, της οιστρόνης, της θειϊκής διϋδροεπιανδροστερόνης, της ανδροστενεδιόνης και της προγεστερόνης, σε άνδρες και γυναίκες (Mo-ntecucco C et al, 1992).
- Καταστέλλουν την παραγωγή οιστρόνης, θειϊκής διϋδροεπιανδροστερόνης και ανδροστενεδιόνης από τα επινεφρίδια, λόγω καταστολής της ACTH και της συνεπακόλουθης ατροφίας των επινεφριδίων.
- Ελαττώνουν την έκκριση της ωχρινοτρόπου ορμόνης, σε απάντηση στην εκλυτική ορμόνη της γοναδοτροπίνης, σε άνδρες και γυναίκες.
- Αναστέλλουν την παραγωγή οιστρογόνων από τις ωοθήκες και τεστοστερόνης, από τους όρχεις (Hsueh AJ and Erickson GF, 1978).
2.6 ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΚΑΙ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟ-ΥΠΟΦΥΣΙΟ-ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΟΣ ΑΞΟΝΑΣ
- Η κορτιζόλη αποτελεί το 90% του ορμονικού εκκρίματος του φλοιού των επινεφριδίων. Σε φυσιολογικά άτομα, η καθημερινά εκκρινόμενη ποσότητά της κυμαίνεται σε 5-25 mg. Τα μέσα επίπεδά της στο πλάσμα ανέρχονται σε 86 ng/ml στις γυναίκες και τα 116 ng/ml, στους άνδρες.
- Η παραγωγή της κορτιζόλης ρυθμίζεται από τον υποθαλαμο-υποφυσιο-επινεφριδιακό άξονα. Ο υποθάλαμος απεκκρίνει ένα πεπτίδιο, τον παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης, ο οποίος διεγείρει τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης για έκκριση αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH). Η ACTH, στη συνέχεια, διεγείρει τον φλοιό των επινεφριδίων για έκκριση κορτιζόλης και άλλων στερινοειδών.
- Η έκκριση παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης, ACTH και κορτιζόλης γίνεται κατά ώσεις ιδίως αργά το απόγευμα και τις πρώτες πρωινές ώρες, οδηγώντας τα επίπεδα της κορτιζόλης του πλάσματος σε κιρκαδικό ρυθμό. Η μεγαλύτερη ποσότητα της ενδογενούς κορτιζόλης εκκρίνεται κατά την διάρκεια των 4 πρώτων ωρών του ύπνου και τις πρώτες 5 ώρες μετά την αφύπνιση, ενώ φθάνει σε πολύ χαμηλά επίπεδα αργά το απόγευμα.
Η έκκριση της κορτιζόλης επηρεάζεται από την συναισθηματική κατάσταση του ατόμου και άλλους νευρικούς ή ορμονικούς παράγοντες, κυρίως όμως ελέγχεται με αμφίδρομη αναστολή της έκκρισης του παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης και ACTH από τα φυσικά και συνθετικά γλυκοκορτικοειδή. Η αμφίδρομη αυτή αναστολή είναι ταχεία και, κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, ρυθμίζει τα επίπεδα της κορτιζόλης σε φυσιολογικό ύψος.
2.6.1 ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟ-ΥΠΟΦΥΣΙΟ-ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΟΥ ΑΞΟΝΑ
Πότε καταστέλλεται ισχυρότερα ο άξονας ;
- Όταν τα κορτικοειδή χορηγούνται το απόγευμα, επειδή αναστέλλουν την πρώιμη πρωινή αύξηση της ACTH, γι' αυτό και είναι προτιμότερο να χορηγούνται τις πρωινές ώρες. Π.χ. Η δεξαμεθαζόνη, σε δόση 0.5 mg/24ωρο, καταστέλλει πλήρως την έκκριση της ACTH εάν χορηγηθεί τα μεσάνυχτα. Εάν όμως χορηγηθεί τις πρωινές ώρες δεν καταστέλλει τον άξονα.
- Από τα μακράς δράσης (δεξαμεθαζόνη), συγκριτικά με τα βραχείας δράσης (κορτιζόλη, πρεδνιζόνη και πρεδνιζολόνη) σκευάσματα (Meikle AW and Tyler FH, 1977).
Πότε καταστέλλεται χρονικά ο άξονας σε άτομα που παίρνουν κορτικοειδή ;
- Οι δόσεις των κορτικοειδών και το χρονικό διάστημα που απαιτείται για την έναρξη της καταστολής του άξονα ποικίλλουν από ασθενή σε ασθενή και από μελέτη σε μελέτη. Μερικοί ασθενείς αναπτύσσουν ατροφία του φλοιού των επινεφριδίων, ενώ άλλοι, διαταραχές της απάντησης στην ACTH και την μετυραπόνη, 5 και 3 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή (Axelrod L, 1976), αντίστοιχα.
- Η πρεδνιζόνη, χορηγούμενη σε υγιείς εθελοντές σε δόση 25 mg/12ωρο επί 5 ημέρες, μειώνει την ανταποκρισιμότητα της κορτιζόλης στην ACTH και στην ινσουλινο-προκαλούμενη υπογλυκαιμία 2 ημέρες μετά την διακοπή της. Μετά από 5 ημέρες, οι απαντήσεις επιστρέφουν σε φυσιολογικά επίπεδα (Streck WF and Lockwood DH, 1979). Στα παιδιά, σε ανάλογες δόσεις, προκαλεί επίσης διαταραχές της απάντησης στην ινσουλινο-προκαλούμενη υπογλυκαιμία και για παρόμοιο χρονικό διάστημα (Zora JA et al, 1986).
- Η πρεδνιζόνη, χορηγούμενη σε ασθενείς σε δόσεις 20-30 mg ημερησίως επί 5-13 ημέρες, μειώνει την απάντηση των 17-ΟΗ στο πλάσμα μετά την έγχυση ACTH. Πάντως, χορηγούμενη σε δόσεις ≤ 5 mg έως και 5 χρόνια, δεν καταστέλλει τον άξονα (Melby JC, 1974).
- Η κορτιζόλη, χορηγούμενη σε ασθενείς σε δόση 100 mg ημερησίως επί 3 ημέρες, μειώνει την ανταποκρισιμότητα της υπόφυσης στην ACTH μετά από την δοκιμασία μετυραπόνης. Το βραχύτερο χρονικό διάστημα και η μικρότερη δόση του κορτικοειδούς που απαιτούνται για την καταστολή του άξονα μερικές φορές είναι δύσκολο να προσδιορισθούν. Γι' αυτό και ο άξονας θεωρείται ότι έχει κατασταλεί σε κάθε ασθενή που έχει πάρει 20-30 mg πρεδνιζόνης πάνω από 5 ημέρες. Αν η δόση του κορτικοειδούς προσεγγίζει ή υπερβαίνει τα φυσιολογικά όρια, ο άξονας καταστέλλεται πιθανώς σε διάστημα ενός μηνός (Axelrod L, 1976).
- Εάν υπάρχει ένδειξη καταστολής του άξονα, ο ασθενής μπορεί να υποβληθεί σε δοκιμασία ACTH ή να αντιμετωπισθεί σαν να πάσχει από φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια.
2.6.2 ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ
Η διάρκεια της αντιφλεγμονώδους δράσης των γλυκοκορτικοειδών ισοδυναμεί σχεδόν με την διάρκεια της καταστολής του άξονα. Μετά από την εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση 40-80 mg ακετονικής τριαμσινολόνης, 50 mg διοξεικής τριαμσινολόνης, 9 mg νατριούχου φωσφορικής βηταμεθαζόνης και εναιωρήματος οξεικής βηταμεθαζόνης ή 40-80 mg μεθυλπρεδνιζολόνης, η δι-άρκεια της καταστολής του άξονα κυμαίνεται σε 14-28, 7, 7 και 4-8 ημέρες, αντίστοιχα. Σε ασθενείς θεραπευόμενους καθημερινά με εισπνοές μπεκλομεθαζόνης per os σε δόση 1.6-2 mg, ο άξονας καταστέλλεται εντός μιάς εβδομάδας. Πάντως, στους ενήλικες που κάνουν εισπνοές 400 mg διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης καθημερινά επί 6 μήνες ο άξονας δεν καταστέλλεται.
ΠΙΝΑΚΑΣ : ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ ΑΠΟ ΤΑ ΣΥΝΗΘΕΣΤΕΡΑ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ
Σκεύασμα |
Δόση (σε mg) |
Διάρκεια καταστολής άξονα (σε ημέρες) |
Υδροκορτιζόνη |
250 |
1.25-1.5 |
Κορτιζόνη |
250 |
1.25-1.5 |
Μεθυλπρεδνιζολόνη |
40 |
1.25-1.5 |
Πρεδνιζόνη |
50 |
1.25-1.5 |
Πρεδνιζολόνη |
50 |
1.25-1.5 |
Παραμεθαζόνη |
20 |
2 |
Τριαμσινολόνη |
40 |
2.25 |
Δεξαμεθαζόνη |
5 |
2.75 |
Βηταμεθαζόνη |
6 |
3.25 |
2.6.3 ΜΕΘΟΔΟΙ ΔΙΑΠΙΣΤΩΣΗΣ ΤΗΣ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗΣ ΤΟΥ ΑΞΟΝΑ
α) Απάντηση φλοιού επινεφριδίων σε δοκιμασία ACTH : Είναι η πρακτικότερη κλινική μέθοδος διαπίστωσης της καταστολής του άξονα σε ασθενείς θεραπευόμενους με κορτικοειδή. Η μέγιστη απάντηση των επιπέδων της κορτιζόλης του ορού στην ACTH αντιστοιχεί στις μέγιστες συγκεντρώσεις της κορτιζόλης του πλάσματος που παρατηρούνται κατά την διάρκεια γενικής αναισθησίας και χειρουργικών επεμβάσεων σε ασθενείς που έχουν πάρει γλυκοκορτικοειδή (Kehlet H and Binder C, 1973a). Εάν οι ασθενείς που παίρνουν κορτικοειδή έχουν φυσιολογική απάντηση στην ACTH προεγχειρητικά, είναι απίθανο να εμφανίσουν μεγάλη μείωση της έκκρισης κορτιζόλης στη διάρκεια της αναισθησίας και των χειρουργικών επεμβάσεων.
β) Μέτρηση κορτιζόλης ορού : Μόνη της έχει μικρή αξία στην εκτίμηση της λειτουργίας του άξονα. Φυσιολογικά επίπεδα δεν αποκλείουν, ενώ αυξημένα, δεν υποδηλώνουν πάντα καταστολή του άξονα.
Μέθοδος :
- Διακοπή χορήγησης εξωγενούς κορτικοειδούς επί 12-24 ώρες
- Μέτρηση κορτιζόλης πλάσματος (φυσιολογικές τιμές 7-12 μg/dl) στις 8 το πρωί
- Αμέσως μετά ενδοφλέβια ώση ή ενδομυϊκή ένεση 250 μg κοσυντροπίνης (συνθε-
Η ικανότητα απάντησης του άξονα σε stress, σύμφωνα με την δοκιμασία πυρετογόνου, μπορεί να αποκατασταθεί πολύ πριν από 12 μήνες. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση καθαρού πολυσακχαρίτη σε υγιή άτομα και σε ασθενείς θεραπευόμενους με κορτικοειδή επί 1 μήνα-8 χρόνια, η λειτουργία του άξονα αποκαταστάθηκε μετά από 5 μήνες σ' αυτούς που έπαιρναν ≥50 mg κορτιζόλης ημερησίως (δόση ισοδύναμη με 12.5 mg πρεδνιζόνης), ενώ οι ασθενείς που έπαιρναν 20 mg ή λιγότερο κορτιζόλης (δόση ισοδύναμη με 5 mg πρεδνιζόνης) είχαν φυσιολογικές δοκιμασίες σε stress πυρετογόνου 24 ώρες μετά την διακοπή του κορτικοειδούς (Melby JC, 1977).
3. ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ
- Μπορεί να προκαλέσουν μείωση του βάρους των επινεφριδίων, ηπατικές αλλοιώσεις, συμπύκνωση του πνεύμονα και γαστρεντερικές διαταραχές, σε ποντικούς και αρουραίους
- Μπορεί να προκαλέσουν σχισμή του χείλους και της υπερώας, στα ζώα και τον άνθρωπο
- Δεν φαίνεται να έχουν καρκινογόνο δράση στον άνθρωπο, αν και συνδέονται με κακοήθη νοσήματα σε ασθενείς ευρισκόμενους μακροχρόνια υπό γενική ανοσοκαταστολή.
- Δεν έχουν μεταλλαξιογόνο δράση.
4. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ
4.1 ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ
Τα περισσότερα γλυκοκορτικοειδή, μετά την χορήγησή τους per os, φαίνεται ότι απορροφώνται αμέσως σαν ελεύθερες αλκοόλες, κετόνες, κυπιονικά ή οξεικά άλατα από το ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου. Τα υδατοδιαλυτά νατριούχα φωσφορικά και σουκκινικά άλατα, μετά από την ενδομυϊκή χορήγησή τους, απορροφώνται ταχέως, ενώ οι λιποδιαλυτοί οξεικοί και ακετονικοί εστέρες, πολύ βραδύτερα. Οι υδατοδιαλυτοί εστέρες των γλυκοκορτικοειδών δρουν ταχύτερα, εάν χορηγηθούν ενδοφλέβια. Τα περισσότερα γλυκοκορτικοειδή απορροφώνται βραδέως εάν χορηγηθούν ενδομυϊκά, ενδοθυλακικά, ενδαρθρικά ή μέσα σε μαλακά μόρια.
Τα εισπνεόμενα per os γλυκοκορτικοειδή απορροφώνται από τον γαστρεντερικό και αναπνευστικό σωλήνα. Π.χ. η διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη και η νατριούχος φωσφορική δεξαμεθαζόνη, εισπνεόμενες per os, συγκεντρώνονται σε ποσοστό 10-25% στο αναπνευστικό σύστημα, ενώ το υπόλοιπο της δόσης στο στόμα και τον λαιμό και καταπίνεται. Δώδεκα καθημερινές εισπνοές νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης (1.200 mg φωσφορικής δεξαμεθαζόνης) οδηγούν σε συστηματική απορρόφηση 400-600 μg δεξαμεθαζόνης. Πάντως, οι συνήθεις θεραπευτικές δόσεις της εισπνεόμενης per os διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης δεν προκαλούν συστηματικές γλυκοκορτικοειδικές δράσεις, πιθανώς γιατί το φάρμακο μεταβολίζεται ταχέως.
Τα γλυκοκορτικοειδή, μετά την per os χορήγησή τους, φθάνουν σε μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό μετά από 30-120’, ανάλογα με το χρονικό διάστημα που απαιτείται για την κένωση του στομάχου, την διαλυτότητα του φαρμάκου και την ικανότητα του στεροειδούς να διαπερνά την γαστρεντερική μεμβράνη.
Οι συγκεντρώσεις των γλυκοκορτικοειδών στο πλάσμα δεν επηρεάζονται από τα περισσότερα ενδογενή γαστρεντερικά νοσήματα και η απορρόφησή τους δεν μεταβάλλεται από τις τροφές. Τα επικαλυμμένα δισκία παρατείνουν την απορρόφηση της πρεδνιζολόνης επί ώρες και φθάνουν σε πολύ υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις από τα κοινά δισκία.
Σε φυσιολογικά άτομα, τα επίπεδα της κορτιζόλης στο πλάσμα μετά από την per os χορήγηση κορτιζόνης, είναι πολύ χαμηλότερα παρά μετά από την χορήγηση ισοδύναμων δόσεων κορτιζόνης (Jenkins JS and Sampson PA, 1967). Αντίθετα, μετά από την χορήγηση ισοδύναμων δόσεων πρεδνιζόνης και πρεδνιζολόνης per os επιτυγχάνονται ισοδύναμα επίπεδα πρεδνιζολόνης στο πλάσμα (Pickup ME, 1979). Η ενδομυϊκή ένεση οξεικής κορτιζόνης ακολουθείται από μικρή, ενώ η ενδομυϊκή ένεση υδροκορτιζόνης, από μεγάλη αύξηση των επιπέδων της κορτιζόλης στο πλάσμα.
Οι σχετικές δυνητικότητες των γλυκοκορτικοειδών συνδέονται με την συγγένειά τους με τους κυτταροπλασματικούς υποδοχείς τους (Morris HG, 1980). Πάντως, η δυνητικότητα ενός γλυκοκορτικοειδούς σχετίζεται επίσης και με την διάρκεια της δράσης του (Meikle AW and Tyler FH, 1977).
Οι διακυμάνσεις του t(1/2) των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι συνέπεια μερικά των φαρμακοκινητικών τους χαρακτηριστικών, εξαρτώμενες από τις δόσεις του φαρμάκου. Π.χ. Η αύξηση της δόσης της ενδοφλέβια χορηγούμενης πρεδνιζολόνης ακολουθείται από αύξηση του όγκου κατανομής και της κάθαρσής της (Frey BM and Frey FJ, 1990). Η δοσοεξαρτώμενη κινητική συμπεριφορά της πρεδνιζολόνης μπορεί να οφείλεται στην μη γραμμική σύνδεσή της με τις πρωτείνες του πλάσματος. Με την αύξηση της δόσης, το ποσοστό του ελεύθερου στεροειδούς αυξάνεται (Frey BM and Frey FJ, 1990).
Η πρεδνιζόνη και η δεξαμεθαζόνη έχουν παρόμοιο t(1/2) στην κυκλοφορία, αλλά η δεξαμεθαζόνη είναι ισχυρότερη. Οι δράσεις των γλυκοκορτικοειδών δεν έχουν ισοδύναμη διάρκεια και η διάρκεια της δράσης τους μπορεί να σχετίζεται με την δόση του φαρμάκου (Ellul-Micallef R et al, 1974).
Η διάρκεια της καταστολής της ACTH από τα γλυκοκορτικοειδή είναι πιθανώς δοσοεξαρτώμενη. Τα μακράς δράσης ενδομυϊκά σκευάσματα των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να απελευθερώνονται βραδέως και να ασκούν την δράση τους για πολύ μεγαλύτερα διαστήματα, συχνά αρκετών εβδομάδων.
4.2 ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ
Η βιοδιαθεσιμότητα των κορτικοειδών επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες (ΠΙΝΑΚΑΣ 21).
4.2.1 ΦΑΡΜΑΚΑ
Φάρμακα ενεργοποιούντα τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα. Η φαινυτοίνη (Bartoszek M et al, 1987), τα βαρβιτουρικά (Bartoszek M et al, 1987), η καρβαμαζεπίνη (Bartoszek M et al, 1987), η ριφαμπικίνη (Bergrem H and Fefvem OK, 1983) και η ισονιαζίδη επιταχύνουν τον μεταβολισμό των γλυκοκορτικοειδών. Τα φάρμακα αυτά μπορούν να αυξήσουν τις απαιτήσεις σε κορτικοειδή σε ασθενείς με ανεπάρκεια των επινεφριδίων (Edwards OM et al, 1974) ή να απορρυθμίσουν νοσήματα καλά ελεγχόμενα με κορτικοειδή (Hendrickse W et al, 1979). Π.χ. Η φαινοβαρβιτάλη, σε ασθενείς με ΡΑ που παίρνουν πρεδνιζολόνη, σε θεραπευτικές δόσεις ελαττώνει τον t(1/2) της πρεδνιζολόνης κατά 25% και μπορεί να οδηγήσει σε κλινική έξαρση της νόσου (Brooks PM et al, 1976). Γι’ αυτό και, σε ασθενείς που παίρνουν φαινυτοίνη, μπορεί να χρειασθούν διπλάσιες δόσεις γλυκοκορτικοειδών για να κατασταλεί η παραγωγή της κορτιζόλης.Οι παράγοντες αυτοί πρέπει να αποφεύγονται, εάν είναι δυνατόν, σε ασθενείς που παίρνουν γλυκοκορτικοειδή. Εάν όμως χορηγούνται ταυτόχρονα με γλυκοκορτικοειδή, μπορεί να χρειασθεί αύξηση της δόσης του κορτικοειδούς. Η διαζεπάμη δεν επηρεάζει τον μεταβολισμό των γλυκοκορτικοειδών, γι’ αυτό και είναι προτιμότερη από τα βαρβιτουρικά (Stjernholm MR and Katz FH, 1975). Η κετοκοναζόλη αυξάνει την βιοδιαθεσιμότητα μεγάλων δόσεων πρεδνιζολόνης (0.8 mg/kg) αναστέλλοντας την δραστηριότητα των ηπατικών μικροσωμικών ενζύμων (Zurcher RM et al, 1989). Σε μικρότερες δόσεις πρεδνιζολόνης δεν έχει την δράση αυτή (Yamashita SK et al, 1991).
Αντιόξινα - Η2-αναστολείς. Η βιοδιαθεσιμότητα της πρεδνιζόνης μειώνεται από τα αντιόξινα (Uribe M et al, 1981), αλλά δεν μεταβάλλεται από την σουκραλφάτη (Gambertoglio JG et al, 1987), τους Η2 αναστολείς (Sirgo MA et al, 1985) ή την χολεστυραμίνη (Audetat V and Birher J, 1976). Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινων δεν επηρεάζει σημαντικά τα επίπεδα της πρεδνιζολόνης στον ορό (Tanner AR et al, 1979).
Σαλικυλικά. Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την νεφρική κάθαρση των σαλικυλικών και ελαττώνουν τα επίπεδά τους στον ορό (Klinenberg JR and Miller F, 1965). Ακόμα και τα ενδαρθρικά χορηγούμενα κορτικοειδή μπορεί να προκαλέσουν παροδική μείωση των επιπέδων των σαλικυλικών στον ορό. Αντίστροφα, μείωση ή διακοπή των γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς που παίρνουν σταθερές δόσεις σαλικυλικών μπορεί να προκαλέσει απότομη αύξηση των επιπέδων των σαλικυλικών στον ορό, πιθανώς σε τοξικά επίπεδα (Bardare M et al, 1978). Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αντανακλά την ενεργοποίηση του μεταβολισμού των σαλικυλικών από τα γλυκοκορτικοειδή (Graham GG et al, 1977).
4.2.2 ΒΙΤΑΜΙΝΕΣ
- Τα γλυκοκορτικοειδή επηρεάζουν την δράση των βιταμινών Α, C και D. Σε μεγάλες δόσεις μπορεί να προκαλέσουν καρωτιναιμία. Ασθενείς που παίρνουν συμπληρωματικά βιταμίνη Α μπορεί να χρειασθούν αυξημένες δόσεις γλυκοκορτικοειδών για να τεθούν υπό έλεγχο οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις.
- Μερικοί ασθενείς που παίρνουν κορτικοειδή έχουν μειωμένη υδροξυλίωση και δραστηριότητα της βιταμίνης D. Η μακροχρόνια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών μερικές φορές συνοδεύεται από σκορβούτο, που όμως ανταποκρίνεται στην συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης C.
4.2.3 ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Ηπατικά νοσήματα : Σε ασθενείς με ηπατικά νοσήματα, τα επίπεδα της κορτιζόλης στο πλάσμα είναι φυσιολογικά. Σε κιρρωτικούς ασθενείς, η κάθαρση της κορτιζόλης μειώνεται, αν και ο υποθαλαμο-υποφυσιο-επινεφριδιακός ομοιοστατικός μηχανισμός δεν επηρεάζεται, γι’ αυτό και η ελάττωση του μεταβολισμού συνοδεύεται από μειωμένη σύνθεση κορτιζόλης (Peterson RE, 1960).
ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΕΝΕΡΓΟ ΗΠΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟ :
- Ελάττωση της μετατροπής της πρεδνιζόνης σε πρεδνιζολόνη (Davis M et al, 1978). Επειδή η μεταβολή αυτή είναι ποσοτικά μικρή και αντισταθμίζεται από την μειωμένη κάθαρση της πρεδνιζολόνης και τις μεγάλες διακυμάνσεις των επιπέδων της στο πλάσμα μετά από την χορήγηση των φαρμάκων αυτών, δεν έχει προσδιορισθεί κατά πόσον είναι προτιμότερη η χορήγηση της πρεδνιζολόνης, παρά της πρεδνιζόνης, σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή κίρρωση (Frey BM and Frey FJ, 1990). Πάντως, οποιοσδήποτε από τους παράγοντες αυτούς χρησιμοποιηθεί, πρέπει να χορηγείται σε μικρότερη δόση απ’ ό, τι σε περιπτώσεις υποπρωτεϊναιμίας.
- Μείωση της κάθαρσης της πρεδνιζολόνης από το πλάσμα (Renner E et al, 1986).
- Διακυμάνσεις στη διαθεσιμότητα της πρεδνιζολόνης στο πλάσμα μετά από την χορήγηση πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης per os (Davis M et al, 1978). Η μετατροπή της κορτιζόνης σε κορτιζόλη είναι φυσιολογική.
- Μείωση της σύνδεσης της πρεδνιζολόνης με τις πρωτείνες, σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα (Schalm SW et al, 1977). Το ελεύθερο τμήμα σχετίζεται ανάστροφα με τις συγκεντρώσεις της λευκωματίνης στον ορό.
- Αύξηση της συχνότητας των επιπλοκών των κορτικοειδών, σε ασθενείς με υποπρωτεϊναιμία (Lewis GP et al, 1971).
Νεφρικά νοσήματα : Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ο t(1/2) της πρεδνιζολόνης και η νεφρική κάθαρση της δεξαμεθαζόνης αυξάνονται. Γενικά όμως, τροποποίηση της δόσης των κορτικοειδών σε νεφρικά νοσήματα δεν είναι απαραίτητη. Σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο και υποπρωτεϊναιμία, το τμήμα της πρεδνιζολόνης το συνδεδεμένο με τις πρωτείνες μειώνεται, ενώ το ελεύθερο σχετίζεται ανάστροφα με τις συγκεντρώσεις της λευκωματίνης στον ορό, αν και οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης πρεδνιζολόνης διατηρούνται σε φυσιολογικά επίπεδα (Gatti G et al, 1984). Επειδή οι ελεύθερες συγκεντρώσεις καθορίζουν την φαρμακολογική δράση των φαρμάκων, η τροποποιημένη κινητική της πρεδνιζολόνης σε ασθενείς με υποπρωτεϊναιμία δεν ερμηνεύει την αυξημένη συχνότητα των επιπλοκών των σχετιζόμενων με την πρεδνιζολόνη.
Υπερθυρεοειδισμός : Σε ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της πρεδνιζολόνης μετά από την χορήγηση μιας δόσης πρεδνιζόνης per os μειώνεται, πιθανώς λόγω μειωμένης απορρόφησης της πρεδνιζόνης και αυξημένης ηπατικής κάθαρσης της πρεδνιζολόνης (Frey FJ et al, 1988).
4.2.4 ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ
- Κατά την διάρκειά της, ο βαθμός της κάθαρσης της κορτιζόλης μειώνεται, πιθανώς λόγω αύξησης των επιπέδων της τρανσκορτίνης.
4.3 ΚΑΤΑΝΟΜΗ
Στα πειραματόζωα, τα περισσότερα γλυκοκορτικοειδή απομακρύνονται ταχέως από το αίμα και συγκεντρώνονται στους μυς, το ήπαρ, το δέρμα, το έντερο και τους νεφρούς. Ακόμα, τα γλυκοκορτικοειδή διέρχονται τον πλακούντα και απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα.
- Η κορτιζόλη, σε ποσοστό 80% και, σε μικρότερο βαθμό, τα συνθετικά της παράγωγα, συνδέονται ισχυρά στο πλάσμα κυρίως με μίαν α-σφαιρίνη, την τρανσκορτίνη. Το μη συνδεδεμένο με την τρανσκορτίνη γλυκοκορτικοειδές, κατά το μεγαλύτερο μέρος του, συνδέεται με την λευκωματίνη, ενώ το υπόλοιπο παραμένει ελεύθερο και σε ισορροπία με την συνδεδεμένη κορτιζόλη (Baxter JD and Forsham PH, 1972). Το συνδεδεμένο με την τρανσκορτίνη κορτικοειδές είναι ανενεργό, ενώ μόνο το ελεύθερο τμήμα του είναι ενεργό.
- Σε φυσιολογικά άτομα, η ικανότητα σύνδεσης της τρανσκορτίνης με την κορτιζόλη και την πρεδνιζολόνη έχει κιρκαδικές διακυμάνσεις, ενώ σε ασθενείς που παίρνουν μακροχρόνια πρεδνιζόνη δεν αυξομειώνεται στην διάρκεια της ημέρας και είναι μειωμένη σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα (Angeli A et al, 1978). Γι’ αυτό και, η μακροχρόνια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών τροποποιεί όχι μόνο την ενδογενή έκκριση των στεροειδών, αλλά και την μεταφορά μερικών γλυκοκορτικοειδών στην κυκλοφορία. Έτσι ερμηνεύεται η ταχύτερη αποβολή της πρεδνιζολόνης σε άτομα θεραπευόμενα, συγκριτικά με μη θεραπευόμενα, με γλυκοκορτικοειδή (Schalm SW et al, 1977).
- Η δεσμευμένη με την λευκωματίνη κορτιζόλη διαλύεται ταχύτερα και διαχέεται στα κύτταρα των ιστών του εξωκυττάριου χώρου. Τα συνθετικά ανάλογα δεν ανταγωνίζονται στα σημεία σύνδεσής τους με την τρανσκορτίνη και συνδέονται μ’ αυτήν σε μικρότερο βαθμό από την κορτιζόλη, γι’ αυτό και διαχέονται στους ιστούς περισσότερο απ΄αυτήν (Melby JC, 1974). Τα περισσότερα συνθετικά στερινοειδή, εκτός της πρεδνιζολόνης, έχουν μικρή συγγένεια με την τρανσκορτίνη και δεσμεύονται κυρίως με την λευκωματίνη.
Η πρεδνιζολόνη (σε αντίθεση με άλλα συνθετικά γλυκοκορτικοειδή, όπως η βηταμεθαζόνη, η δεξαμεθαζόνη και η τριαμσινολόνη), έχει μεγάλη συγγένεια για την τρανσκορτίνη και ανταγωνίζεται την κορτιζόλη στην πρωτεϊνική της σύνδεση. Επειδή μόνο το ελεύθερο φάρμακο είναι φαρμακολογικά ενεργό, οι ασθενείς με χαμηλές συγκεντρώσεις λευκωματίνης στον ορό μπορεί να είναι περισσότερο επιρρεπείς στις δράσεις των γλυκοκορτικοειδών, παρά οι ασθενείς με φυσιολογικές συγκεντρώσεις λευκωματίνης στον ορό.
4.4 ΑΠΟΒΟΛΗ
Τα γλυκοκορτικοειδή που διαθέτουν μίαν ομάδα κετόνης στο C-11 (π.χ. κορτιζόνη, πρεδνιζόνη και μεπρεδνιζόνη) αποκτούν φαρμακολογική δραστηριότητα μετά από αναγωγή (κυρίως στο ήπαρ) στο αντίστοιχο 1-υδροξυ-ανάλογό τους (υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη και μεπρεδνιζόνη).
Η πρεδνιζόνη μετατρέπεται ταχέως σε πρεδνιζολόνη, αλλά μεγάλο μέρος της κορτιζόνης αδρανοποιείται πριν μετατραπεί σε υδροκορτιζόνη. Η μεταβολική κάθαρση της υδροκορτιζόνης μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό και να αυξηθεί σε πάσχοντες από υπερθυρεοειδισμό.
Τα φαρμακολογικά ενεργά γλυκοκορτικοειδή μεταβολίζονται στους περισσότερους ιστούς, αλλά κυρίως στο ήπαρ, σε βιολογικά ανενεργά συστατικά. Οι ανενεργοί μεταβολίτες απεκκρίνονται από τους νεφρούς, κυρίως σαν γλυκουρονίδια και θειικά άλατα, αλλά και σαν ελεύθερα παράγωγα. Μικρά ποσά μη μεταβολισμένου φαρμάκου απεκκρίνονται επίσης από τα ούρα. Αμελητέα ποσά των περισσότερων από τα γλυκοκορτικοειδή απεκκρίνονται στη χολή. Τα γλυκοκορτικοειδή δεν συμμετέχουν στον εντεροηπατικό κύκλο.
4.5 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ
Τα γλυκοκορτικοειδή υφίστανται υδροξυλίωση του 4,5 διπλού δεσμού και των κετονικών ομάδων στο ήπαρ και στη συνέχεια συνδέονται με γλυκουρονικές ή θειικές ομάδες. Η ενζυματική αυτή διαδικασία αδρανοποιεί τα κορτικοειδή και τα κάνει υδατοδιαλυτά.
Το 95% των συνδεδεμένων μεταβολιτών αποβάλλεται από τους νεφρούς και το υπόλοιπο 5%, από το έντερο. Ο βαθμός της μεταβολικής αποδόμησης και της κάθαρσης των κορτικοειδών από την κυκλοφορία καθορίζει κυρίως την δραστικότητά τους. Ο κυριότερος δείκτης του βαθμού της κάθαρσης των γλυκοκορτικοειδών είναι ο t(1/2). Σε φυσιολογικά όμως άτομα, η κατανομή και η κάθαρση των γλυκοκορτικοειδών διαφέρουν σημαντικά, γι’ αυτό και ο t(1/2) συχνά δεν αντανακλά τον πραγματικό χρόνο κάθαρσης.
Η πρεδνιζολόνη και η δεξαμεθαζόνη καθαίρονται λιγότερο από την κορτιζόλη, γι’ αυτό και μάλλον έχουν μεγαλύτερη δραστικότητα. Οποιαδήποτε μετατροπή του στεροειδικού μορίου γύρω από τον δακτύλιο Α ελαττώνει τον βαθμό του μεταβολισμού των κορτικοειδών από το ήπαρ και καθυστερεί την κάθαρσή τους. Η ημίσεια ζωή των συνθετικών κορτικοειδών εξατομικεύεται, γι’ αυτό και ασθενείς με παρατεταμένη κάθαρση πρεδνιζολόνης ή δεξαμεθαζόνης μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών.
Μολονότι τα κορτικοειδή φυσιολογικά εξαφανίζονται γρήγορα από το αίμα, η βιολογική τους δράση στους ιστούς διαρκεί πολύ περισσότερο.